LGR4通过调控上皮-间充质转化促进宫颈癌转移

LGR4(leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 4)在多种肿瘤发生中具有重要作用,但在宫颈癌(cervical cancer)中的作用及机制尚不清楚.该研究使用免疫组织化学技术检测宫颈癌组织中LGR4的表达情况,发现LGR4在癌组织中的蛋白水...     

转录因子KLF5调控宫颈癌细胞上皮-间充质转化的分子机制

上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。为了探究Krüppel样因子5 (Krüppel-like factor 5, KLF5)调控宫颈癌细胞发生EMT过程的分子机制,首先在宫颈癌HeLa细胞瞬时转染Flag-KLF5质粒进行KLF5过表达,并通过MTT法、细胞划痕和Transwell实验证实, KLF5可以显著地抑制HeLa细胞的侵袭和迁移能力。然后采用Western-blot和实时定量PCR技术检测HeLa细胞中EMT相关基因的表达水平,结果显示E-cadherin表达升高, N-cadherin和MMP9表达降低;而且, E-cadherin基因的上游调控因子如SNAI1、SLUG、ZEB1/2和TWIST1等的m RNA表达下降。进一步开展对比研究,在Si Ha细胞中用si RNA沉默KLF5基因,再次验证了KLF5对EMT相关基因表达水平的影响。随后构建不同长度的SNAI1启动子截短体,用荧光素酶报告基因实验检测KLF5对SNAI1启动子活性的影响,结果显示KLF5可以抑制SNAI1启动子区域的活性,并且在HeLa细胞中过表达SNAI1基因后,可显著地促进细胞的EMT过程。以上结果表明, KLF5可通过调控SNAI1基因的表达来调节宫颈癌细胞的EMT过程,进而抑制宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力。     

YAP/TAZ对发育和肿瘤的调控及其功能的研究进展

Hippo通路是一种在进化中形成的保守的蛋白激酶级联通路,它与发育中器官的大小和肿瘤的形成有关。Hippo通路的中枢是从肿瘤抑制子Hippo到原癌蛋白YAP/TAZ的激酶级联反应。YAP/TAZ是Hippo通路下游的主要的效应分子,它们广泛表达于多种组织器官中。在哺乳动物细胞中,Hippo通路激酶级联反应通过对YAP/TAZ磷酸化作用,促使其从细胞核转入细胞质中,从而抑制了YAP/TAZ的功能作用。TEAD家族转录子被鉴定为YAP/TAZ发挥生物学功能的重要调节因子。YAP/TAZ的失调引起的相关的基因的表达改变,将会影响细胞的增殖,分化,以及凋亡,从而会影响器官的大小以及肿瘤的形成。本文综述Hippo通路的最新进展,重点关注的是该通路中的YAP/TAZ调控的缺失对发育缺陷和肿瘤的影响。这将为我们研究再生医学,组织工程技术,肿瘤的干预防治提供新的思路与策略。     

上皮间充质转化促进肿瘤细胞干性获得的研究进展

上皮间充质转化是上皮细胞丢失细胞极性和细胞黏附,而获得间充质细胞迁移和侵袭特性的生物学过程.肿瘤干细胞是存在于肿瘤中具有自我更新和异质性分化能力的一小群细胞,在肿瘤的发生发展过程中起重要的作用.上皮间充质转化(EMT)与肿瘤的转移密切相关,而近几年的研究表明,EMT也可以促进肿瘤细胞获得干细胞的特性,因此使肿瘤治疗更困难,本文对EMT促肿瘤干细胞形成机制及其对临床治疗意义的研究进展作一综述.     

上皮细胞-间充质细胞转换(EMT)在癌症转移、胚胎发育及哺乳动物雌性生殖过程中的作用机制

上皮细胞向间充质细胞转换(epithelial-mesenchymal transition, EMT),是具有极性的上皮细胞转换为具有运动能力的间充质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程,它存在于动物多个生理和病理过程中,并涉及复杂的信号通路调节过程,行使多种生理功能．在早期胚胎发育过程中,EMT和MET(间充质细胞向上皮细胞转换)的相互转换,对于器官的形成及发育起至关重要的作用．另外,EMT还可促进肿瘤的转移．在卵巢、子宫以及胎盘等雌性生殖系统中也都涉及到EMT过程的发生．卵巢中发生的EMT有利于排卵后的修复,子宫中早期蜕膜化过程中发生的MET可使胚胎更好地锚定在子宫中,而胎盘形成过程中发生的EMT则有利于母体和胎儿之间进行营养和气体的交换．这些生殖过程中发生的EMT一旦失败,则可能导致相关的生殖疾病．     

沉默FOXQ1可逆转SW480细胞的上皮-间质转化

FOXQ1是FOX家族的的重要成员之一,其参与了多种人类肿瘤的上皮间质转化(epithelial- mesenchymal transition,EMT).本研究设计合成了FOXQ1基因的shRNA（short hairpin RNA）,用此转染SW480细胞,通过显微镜观察细胞形态,Transwell小室、细胞黏附试验检测转移能力及黏附能力,以探索FOXQ1与结直肠癌细胞EMT的关系.结果显示,沉默FOXQ1后,SW480细胞顶底极性及细胞间紧密连接增加,侵袭、迁移的细胞数目减少,同种黏附能力增加,异种黏附能力降低.进一步的机制研究表明,沉默FOXQ1基因可以导致SW480细胞的上皮标志因子E-cadherin表达显著增高,而间质细胞标志因子N-cadherin、Vimentin及MMP2表达均降低.以上结果表明,沉默FOXQ1基因可以逆转SW480细胞EMT,其机制可能与E-cadherin的上调和N cadherin、Vimentin、MMP2的下调有关,这为进一步研究FOXQ1在结直肠癌发生发展中的作用提供实验基础.     

EMT参与肿瘤侵袭转移的研究进展

在癌症类型中,上皮癌占绝大多数。从良性腺瘤过渡到恶性癌和转移期间,上皮肿瘤细胞获得去分化、迁移和入侵行为,同时上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition EMT）伴随着显著的细胞形态学变化、细胞与细胞间及细胞与基质之间的粘附性丢失及重塑、并获得迁徙和侵袭能力。正如完全分化的上皮细胞转换成低分化、迁移和侵入性间质细胞,其涉及到一个高度的细胞可塑性、大量不同的基因和表观遗传学改变,因此EMT本身是一个多阶段的过程。该综述的目的是系统地总结EMT分子机制及EMT与肿瘤关系的最新进展。     

miRNA调控恶性黑色素瘤细胞上皮-间充质转化的分子网络及机制

黑色素瘤是一种极易发生转移的恶性皮肤肿瘤,具有高度的致死性。上皮-间充质细胞转化(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)在胚胎发育过程中起到非常重要的作用,同时在肿瘤的发生和恶化过程中也扮演着重要的角色。miRNA具有广谱的调节能力,对于肿瘤发生和EMT形成都能产生不同程度的影响。本文整合黑色素瘤细胞系转录组和miRNA组测序数据,在转录组数据中筛选得到参与肿瘤EMT过程的基因,通过Mirsystem软件预测并从miRNA组数据中筛选出与之负相关的11个miRNA,包括miR-130a-3p、miR-130b-3p、miR-125a-5p、miR-30a-3p、miR-195-5p、miR-345-5p、miR-509-3-5p、miR-374a-5p、miR-509-5p、miR-148a-3p和miR-330-3p。经过生物信息学分析miRNA靶基因富集的分子网络和信号途径,发现了两个与细胞发育和细胞间相互作用密切相关的网络,以及多个参与调控EMT过程的信号通路。对11个miRNA进行分子生物学验证,发现miR-195-5p、miR-130a-3p、miR-509-5p和miR-509-3-5p共4个可以调节重要肿瘤基因的miRNA。本研究运用mRNA和miRNA两种转录组的测序数据筛选EMT相关miRNA的方法,为肿瘤多组学数据整合分析提供了新的研究思路,并以期能为肿瘤精准基因组学的发展发挥重要的推进作用。     

癌蛋白YAP1的研究进展

Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1,YAP1)是Hippo信号通路(Hippo pathway)中的一个分子.早期研究人员发现,在Hippo信号通路正常的情况下,YAP1处于非激活状态;当Hippo信号通路中的某些分子出现突变时,YAP1处于超激活状态.此时,超激活状态下的YAP1可以促进细胞增殖、转移、生存(survival)以及维持干细胞活性.由于YAP1的超激活可以促进肿瘤的发生与发展,因此,YAP1被定义为一个癌蛋白.近期,研究者发现,YAP1的突变体与小细胞肺癌病人的存活率有一定关系,YAP1与链蛋白(catenin)、Kras相互作用,调节肿瘤细胞的转移侵袭能力,此外,部分micro RNA也与YAP1有相互作用.基于YAP1的功能,可以制定一些抗癌策略,寻找一些抗癌靶点.本文对当前YAP1的研究进行综述,为肿瘤治疗的基础及临床研究提供一些依据.     

上皮间质转化在肿瘤侵袭转移中的研究进展

上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transitions,EMT）是上皮细胞向间质细胞转化的现象,不仅参与胚胎发育和正常生理,还参与许多病理过程。同样EMT也参与肿瘤的发生与发展,尤其在促进肿瘤侵袭转移中发挥着重要作用。研究表明,肿瘤细胞借助EMT方式增强肿瘤细胞迁移和运动能力,促进肿瘤的侵袭与转移。在肿瘤侵袭转移历程中,关于EMT发生的分子调控机制研究已取得了良好的进展,但其详细机制仍然不是十分清楚。本文主要介绍生长因子、转录因子、miRNAs、甲基化及其他调控因子在肿瘤EMT中的调控功能,进一步综述EMT在肿瘤侵袭转移中的作用。     

去泛素化酶在肿瘤上皮间质转化中的作用

肿瘤的侵袭和转移是加剧肿瘤恶化的主要原因,也是导致患者预后不良的根本原因。近年来大量研究发现,大部分肿瘤的转移都依赖于上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的发生,此外EMT也与肿瘤干性和肿瘤耐药等诸多肿瘤恶性行为密切相关,因此有效的抑制EMT的发生将可能极大的有利于肿瘤的治疗。去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)的主要功能之一就是通过移除底物蛋白质上泛素链,避免其通过泛素蛋白酶体途径降解,来维持细胞内蛋白质水平的动态平衡。去泛素化酶作为调节蛋白质泛素化修饰的一类重要酶类,其异常表达或酶活性的改变通常都会导致疾病的发生。众多研究发现,部分去泛素化酶在肿瘤侵袭和转移过程中表达失衡,在肿瘤转移的过程中扮演着重要的角色。EMT是指由上皮型细胞转变为间质型细胞的动态细胞生物学过程,在该过程中涉及到例如Snial1、Slug、ZEB1等EMT相关转录因子和细胞表面的例如E-钙黏着蛋白、N-钙黏着蛋白等分子标志物表达水平的变化。这些蛋白质通常具有不稳定性,易被降解等特征。EMT过程的发生,涉及到许多蛋白质稳定性的调节,而去泛素化酶作为一类维持蛋白质稳定的重要酶类,在调节这些蛋白质的稳定性方面发挥着重要的作用。EMT的发生也与TGF-β通路、Wnt通路等细胞内众多信号通路的异常活化密不可分,去泛素化酶通过介导这些信号通路的活化,从而间接的调节EMT发生发展。去泛素化酶通过调节EMT相关分子或EMT相关信号通路等多种方式直接或间接影响EMT进展,因此,通过靶向于去泛素化酶抑制肿瘤的侵袭和转移,将为肿瘤治疗提供新的治疗手段和方案,从而有效的推动肿瘤的治疗。本文主要就去泛素化酶在调节EMT相关分子以及信号通路等方面,阐述去泛素化酶在EMT过程中所发挥的重要作用及其作为肿瘤治疗靶点的可能性。     

YTH domain family 2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition/proliferation dichotomy in pancreatic cancer cells

Recent studies show that YTH domain family 2 (YTHDF2) preferentially binds to m⁶A-containing mRNA regulates localization and stability of the bound mRNA. However, the role of YTHDF2 in pancreatic cancers remains to be elucidated. Here, we find that YTHDF2 expression is up-regulated in pancreatic cancer tissues compared with normal tissues at both mRNA and protein levels, and is higher in clinical patients with later stages of pancreatic cancer, indicating that YTHDF2 possesses potential clinical significance for diagnosis and prognosis of pancreatic cancers. Furthermore, we find that YTHDF2 orchestrates two cellular processes: promotes proliferation and inhibits migration and invasion in pancreatic cancer cells, a phenomenon called “migration-proliferation dichotomy”, as well as epithelial-mesenchymal transition (EMT) in pancreatic cancer cells. Furthermore, YTHDF2 knockdown significantly increases the total YAP expression, but inhibits TGF-β/Smad signaling, indicating that YTHDF2 regulates EMT probably via YAP signaling. In summary, all these findings suggest that YTHDF2 may be a new predictive biomarker of development of pancreatic cancer, but a serious consideration is needed to treat YTHDF2 as a target for pancreatic cancer.