神经营养因子前体蛋白功能的研究进展

神经营养因子是一组在结构与功能上具有相关性的多肽性因子,它们通过前体蛋白的切割成为具有特定功能的成熟蛋白,为不同的神经细胞亚群提供营养支持,在中枢神经系统和周围神经系统的发育分化及病理生理中起着重要的作用.以前认为神经营养因子的前体不具有生理功能,最近的研究则表明,神经营养因子前体蛋白具有不同于神经营养因子的功能.研究发现,神经营养因子前体,至少神经生长因子和脑源性神经营养因子的前体大量存在于细胞外,它们通过与p75NTR和sortilin受体组成三聚体诱导神经细胞的凋亡.这一机制可能与神经发育时调节神经细胞的比例,神经损伤后神经细胞的死亡以及某些人类疾病的发生有密切联系.此外,神经营养因子前体还可能具有其他未知的新功能,对神经营养因子前体功能的深入研究将使人们对神经系统的发生、发育及神经系统疾病的发病机制有更加深入的了解,并有助于神经系统疾病新药物、新疗法的开发与研究.     

人胚发育过程中大脑皮质超微结构的变化

神经系统的发育和再生是神经科学中令人关注的研究领域,胚胎发育的任何障碍均可能发生畸形及疾病。因此,了解其发育过程对预防先天畸形非常重要。本研究通过对人胚发育过程中大脑皮质神经细胞及突触超微结构变化的研究,探讨神经发育,了解先天性神经系统疾病提供理论依据。本研究拟采用收集的3、4、5、6、7月不同胎龄的大脑组织标本,     

可变剪接在神经发育过程中对生物学功能的影响

可变剪接(alternative splicing)发生在前体m RNA向成熟m RNA的转换过程中,是转录后表达调控和产生蛋白质多样性的重要机制。可变剪接在真核生物中普遍存在,神经系统发育作为一个极其复杂且严密的过程,可变剪接对它的影响更明显。近年来,一些参与神经发育的可变剪接事件已经得到一定程度的验证,可以得知它的发生影响了突触生长、突触传递和神经干细胞的形成等生物学功能。同时,当可变剪接的模式发生改变时往往也会造成神经系统的功能异常。因此,本文就可变剪接的机制进行了简短的介绍,探索其在神经发育及神经疾病中的作用,并简单总结了相关数据库。     

长非编码RNA-Tug1在大脑皮层发育过程中的初步研究

哺乳动物大脑皮层发育过程中,神经前体细胞精密有序地产生不同类型的子代细胞,如神经元和胶质细胞.特异转录因子精确激活或抑制性状决定基因在该过程中发挥决定性作用.最近的研究发现,长非编码RNA(lncRNA)在器官发育和疾病发生过程中发挥重要的基因调控功能,但lncRNA在大脑皮层发育过程中发挥的作用尚不清楚.本研究发现,在小鼠大脑皮层发育过程中,lncRNA-Tug1的表达量随着神经元的产生而显著上调.组织原位杂交显示,在皮层发育的几个关键时期,Tug1广泛分布于背侧前脑神经前体细胞及其子代细胞中.应用小鼠子宫内电穿孔技术敲低Tug1,发现Tug1对神经前体细胞的增殖或分化没有显著性影响.本研究构建了特异针对Tug1转录起始位点上游的TALEN表达载体,在培养的小鼠细胞里发现它们具有显著的切割效率.下一步将在Tug1转录起始位点5′端敲入多聚腺苷酸尾(Poly A)信号片段,以构建Tug1失活小鼠模型,研究Tug1在皮层发育过程中的作用,并探索高效建立lncRNA失活小鼠模型的途径.     

O-GlcNAc糖基化修饰在神经发育和神经系统疾病中的作用

O-连接乙酰葡糖胺(O-GlcNAc)糖基化转移酶Ogt催化的O-GlcNAc糖基化修饰是一种重要的翻译后修饰形式. O-GlcNAc糖基化修饰通过调控蛋白质的功能而参与了多种生物学过程,并与多种疾病密切相关. O-GlcNAc修饰广泛存在于神经系统中,并在发育和衰老过程中表现出动态变化.既往研究表明, O-GlcNAc修饰对胚胎和成体神经发生,神经元的成熟、存活、突触发育和小鼠的认知能力等都发挥重要的调控作用.在多种神经发育和退行性疾病中,许多关键蛋白的O-GlcNAc修饰水平表现出显著改变.本文综述了O-GlcNAc糖基化修饰在神经发育和神经系统疾病中作用和分子机制的研究进展.     

Wnt信号转导通路与神经发育研究进展

Wnt蛋白是一类分泌型糖蛋白家族,Wnt信号蛋白与细胞表面的多种受体相互作用,参与诸多生命过程。对神经系统发育的研究表明,Wnt信号通路在神经发生,神经祖细胞增值、分化,神经干细胞的自我更新,轴突导向等过程中起重要调控作用。多项研究已经证实,Wnt通路失调与诸多神经系统疾病有密切关系。Wnt信号通路的突变或异常,将会引起神经系统发育缺陷。然而,对Wnt非经典信号通路的研究,尤其是新受体Ryk的调控作用的认识迄今仍不全面。根据国内外相关研究,阐述了经典Wnt信号通路Wnt/β-catenin途径的同时也对Wnt/Ryk非经典信号途径这一研究新领域做了讨论。在非经典信号通路中,Ryk-ICD的剪接对于前体细胞的神经分化起重要作用。本文分析了Wnt/β-catenin和Wnt/Ryk信号通路在神经发育中的作用,有助于深入理解神经发育过程中Wnt信号通路的作用机制。然而,Ryk-ICD引导因子、分子机制等问题仍待进一步研究,而这将有利于理解神经干细胞分化机理。     

脑发育疾病及发病机制

大脑发育是一个极其复杂又被精确调控的过程,主要包括神经前体细胞增殖和分化、神经元迁移和形态发生(包括轴、树突发育)、突触形成与修剪、轴突髓鞘化、神经网络的形成与重塑等过程,最终形成功能完善的神经系统。其中的任何过程出现问题都有可能导致大脑发育异常,造成大脑功能障碍,即脑发育疾病。儿童脑发育疾病在医疗总负担中占比最高,因此被广泛关注。脑发育疾病通常被划分为两类:一类以大脑形态结构异常为指标,即大脑皮层发育畸形(malformation of cortical development, MCD);另一类以大脑功能障碍为指标,即神经精神疾病(neuropsychopathy)。大脑皮层发育畸形中的小颅畸形(microcephaly)和神经精神疾病中的孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)这两种疾病具有许多共同之处,例如小颅畸形致病基因的突变高频地出现在ASD病人中。本文针对这两类具有代表性的脑发育疾病,从症状、病因、机制和相关基因等方面展开介绍,以期为疾病的基础研究和治疗提供理论指导。     

第VI类中间丝蛋白—Nestin

Nestin最早发现于神经上皮干细胞,在肌肉和牙齿组织中也有表达。Nestin在中枢神经系统（central nervous system,CNS）中特异表达于神经前体细胞,其mRNA的减少与神经发育中干细胞的减少相平行,而且在神经系统病变和损伤的组织中有Nestin表达,表明Nestin可以作为研究神经系统发育的一个手段,对神经系统疾病的诊断也有一定的参考价值。     

第Ⅵ类中间丝蛋白--Nestin

Nestin最早发现于神经上皮干细胞,在肌肉和牙齿组织中也有表达.Nestin在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中特异表达于神经前体细胞,其mRNA的减少与神经发育中干细胞的减少相平行,而且在神经系统病变和损伤的组织中有Nestin表达,表明Nestin可以作为研究神经系统发育的一个手段,对神经系统疾病的诊断也有一定的参考价值.     

RNA m6A甲基化与神经发育

中枢神经系统控制高级神经活动,例如知觉、运动、语言和认知等。作为人体神经系统最重要的部分,其正常的发育及功能活动在人体发育过程中至关重要。更好地了解调节神经系统发育的基本分子途径以及对大脑的基本生物学理解,可以帮助诊断和治疗各种神经疾病。RNA分子m⁶A修饰状态的动态变化及其功能主要由m⁶A甲基转移酶、m⁶A去甲基化酶和m⁶A阅读蛋白等蛋白质复合物共同调控。本文对此进行了详细介绍,并详细概述m⁶A修饰对神经发育的影响,重点介绍表观转录组学在基因调控中的作用。此外,还强调m⁶A修饰在神经发育过程中的生物学意义,包括神经发生、神经分化、轴突导向、突触形成及突触可塑性等。根据不同的实验原理和实验技术,本文详细介绍了最近发展的几种检测m⁶A位点的技术,每种方法都有各自的优点,据此将能够更广泛和更深入地研究这一修饰,并选择合适的方法去研究课题。RNA m⁶A甲基化是神经科学领域的一个新前沿。近年来,随着m⁶A检测技术的发展,m⁶A甲基化在神经系统发育过程中及神经疾病发生中的作用研究逐渐成为热点,具有很大潜力,为神经发育和神经疾病的研究提供了新视角。     

死亡受体在神经系统疾病中的作用及在神经系统中的下游信号传送机制

细胞凋亡在神经系统发育、神经系统疾病和外伤中扮演着重要角色。死亡受体不仅能触发细胞凋亡,还能促进细胞的生存和生长。最近研究显示,部分死亡受体在神经发育或退化等方面发挥着重要作用。死亡受体在帕金森病中具有神经保护的作用,在肌萎缩性脊髓侧索硬化和脑缺血性疾病中诱发凋亡前体的产生。这种不同的功能反映出在神经元和神经胶质细胞中死亡受体在转录和翻译信号通路下游的不同机制。本文就死亡受体在神经系统发育和疾病中的作用及其细胞内信号通路作一综述。     

Bmal1对小鼠胚胎期皮层神经元放射状迁移和轴突投射的影响

大脑皮层的发育是脑结构形成与功能建立的重要基础,在此过程中,皮层神经元放射状迁移及胼胝体区的轴突投射是必不可少的关键环节,该环节受基因转录的调控,但相关的分子机制目前仍不明确。转录因子BMAL1 (brain and muscle Arnt-like protein1)是体内重要的生物钟节律因子之一,最新研究发现其还参与调节海马神经祖细胞增殖,提示其与神经发育存在潜在的相关性。为明确Bmal1基因在大脑皮层发育中的具体作用,本研究首先通过RT-PCR和Real-timePCR检测Bmal1基因在神经系统中的表达情况。结果表明,Bmal1基因在神经系统中表达丰富,并且在发育期的大脑内呈现特定的表达规律:在胚胎后期和出生后早期脑内表达水平相对较高,以出生后第3 d为高峰。进一步通过联合使用小鼠子宫内胚胎电转和RNAi干扰方法敲减脑内神经元中Bmal1的表达水平,结果发现胚胎期皮层神经元的放射状迁移发生了延迟,延迟程度与RNAi的敲减效率呈正相关,存在一定的基因剂量-效应关系。进一步观察发现,在胚胎期脑内神经元中降低Bmal1表达水平以后,胼胝体轴突向对侧大脑半球的投射也出现了明显的缺陷。上述研究结果表明,BMAL1是大脑皮层神经元的放射状迁移以及轴突投射发育过程中的一个重要的调控分子,为从转录因子角度深入理解大脑皮层发育的分子调节机制和寻找调控靶点提供了新的线索。     

PPARγ在神经系统发育及相关疾病中的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)作为配体依赖型核内转录因子,是经典的脂代谢调控因子,参与机体脂肪生成、葡萄糖代谢、血管生成和炎症发生等多种生物过程。除了在脂肪酸代谢活跃部位高水平表达, PPARγ在神经系统也大量存在,近年来越来越多的研究开始关注PPARγ在神经系统中扮演的角色。本文综述了PPARγ在神经系统发育及相关疾病发生发展中的重要作用:PPARγ通过调控机体炎症反应因子参与神经系统炎症过程;在中枢神经系统或周围神经系统发生外因损伤时, PPARγ通过抑炎或促进再生表现出神经保护功能;在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中,调控PPARγ的表达可以起到延缓病程或临床治疗的效果;在视网膜病变中, PPARγ可以通过保护视网膜神经节细胞起到缓解作用。这些总结工作可以为PPARγ在神经系统发育和相关疾病进程中的调控机制研究及配体类药物开发提供参考资料。     

雌激素与神经系统发育

在神经系统发育的早期阶段,某些脑区的神经元表达催化细胞内雌激素合成的关键酶——芳香酶。同时,在相同区域有雌激素受体的表达。因此可以推测：神经元合成的雌激素可能通过雌激素受体影响神经系统的发育。结合近期的研究进展,本文从以下四个方面初步回答此问题：（1）雌激素对大脑皮层神经元的存活、迁移、聚集的促进作用;（2）雌激素对海马神经元突触形成以及海马不成熟神经细胞增殖的影响;（3）雌激素对背根神经节内感觉神经元存活的调节;（4）雌激素对神经前体细胞增殖、分化的影响。     

大脑皮层发育畸形及分子遗传机理研究进展

大脑皮层(cerebral cortex)发育是一个非常复杂的过程,主要包括神经干细胞的自我更新、分化、迁移和成熟等步骤。目前,已知多种因素可影响大脑皮层的正常发育并导致畸形的发生,并且随着产妇平均孕龄的不断增高和食品及环境因素的改变,大脑发育畸形的发病率正不断增加。充分了解大脑正常发育的分子机理和各种皮层畸形的发病机制对于人类相关疾病的早期诊断和治疗及优生优育都极为重要。该文首先简单总结了可能参与调控大脑皮层发育过程的多条信号通路,然后阐述了八种常见的人类皮层发育畸形的基本临床特征和分子遗传机理方面的研究进展,以期为今后相关领域的研究提供一些有用的参考信息。     

非洲爪蟾在神经系统疾病研究中的应用

在生物医学研究领域,使用合适的动物模型研究大脑运行机制和疾病机理至关重要。作为经典的脊椎动物模型,非洲爪蟾在研究神经环路构建和功能以及神经疾病的分子机制中具有一定优势。因为非洲爪蟾的胚胎发育过程与人类器官形成过程相似,同时,神经系统疾病往往与神经系统功能异常和发育缺陷有关,所以一些人类疾病在基因和形态上的功能机制可以通过非洲爪蟾的胚胎发育模型进行在体研究,且神经前体细胞的增殖分化以及视觉刺激依赖的神经环路稳态和功能研究已经相对成熟。目前,该模型已经在癫痫和自闭症及表观遗传调控等相关疾病的研究上得到了应用。该文将分别介绍非洲爪蟾蝌蚪模型在环境毒物诱发疾病、神经发育障碍以及表观遗传疾病机制研究领域的最新进展。     

NRSF与神经系统发育调控

神经系统发育全程中,基因表达模式处于不断变化。这一动态过程是受到机体的精密调控的,NRSF是参与调控的重要分子之一。NRSF是一种含有锌指结构的转录因子,它与神经限制性沉默元件（NRSE／RE-11结合后能募集一些协同作用蛋白,通过组蛋白去乙酰化等机制抑制NRSE下游基因的转录。很多神经特异性基因和一些神经发育调节相关分子的基因序列中载有NRSE,NRSF正是通过动态调控这些基因的表达来调节神经系统发育。由于NRSF靶基因表达模式的变化是神经系统发育进程的重要分子基础,近年来对NRSF与神经系统发育调控的研究备受关注,通过阻断NRSF的异常作用来治疗神经退行性疾病己成为新的研究热点。     

神经富亮氨酸重复家族成员LRRN3的研究进展

神经富亮氨酸重复家族成员LRRN3(leucine-rich repeat neuronal protein 3)是一种在进化上高度保守,功能多样,由多个连续的LRR结构域、纤维连接蛋白3型结构域(FNⅢ)及IgC2样结构构成的跨膜蛋白,通过介导细胞间粘附作用对神经系统发育起调节作用.已有证据表明,LRRN3除了在神经系统的发生、分化、损伤修复等过程中起作用,还与孤独症等精神障碍的发生密切相关,是神经系统发育过程中重要的蛋白,但目前人们对其生理功能、作用机制及临床意义知之甚少.LRRN3的结构、功能及其与人类疾病间的关系将被重点阐述.     

糖基转移酶在神经系统中的作用

神经系统的发育及其正常功能的维持受到精确的控制,其调控异常导致的神经系统疾病成为危害健康的重要因素。研究神经系统的发育及其疾病发生的分子机制是生命科学的热点。糖基转移酶是一组催化糖链合成及糖链与蛋白质或者脂质形成复合物的酶类。糖基转移酶可以调节神经细胞表面多种蛋白质及脂质的糖基化,参与神经系统的发生及多种疾病发病过程的调控。对糖基转移酶在神经系统发育和疾病中的作用做一综述。