白介素-33与炎症

自介紊-33(interleukin.33,IL-33)是最近发现的一种前炎症细胞因子,它结合IL-1受体家族成员ST2,活化NF-w.B和MAPK信号通路,促进Th2细胞因子的产生,参与多种炎症与免疫反应过程.本文就IL-33的分子结构、编码蛋白、产生及调节,受体信号与生物学活性等作综述.     

IL-33／ST2信号通路在疾病中作用的研究进展

IL-33是在2005年发现的一个多功能细胞因子,属于IL-1家族新成员。IL-33通过受体ST2活化NF-KB和MAPK信号通路,促进Th2细胞因子的产生,在多种疾病的发生发展过程中起着重要的作用。     

白介素-33在疾病中的作用

白介素-33(IL-33)是近年来新发现的IL-1家族的新成员,通过结合其受体ST2诱导Th2型细胞因子的产生。IL-33既可以调节Th2型免疫反应、刺激肥大细胞产生前炎性因子,又可以作为核因子调控基因转录。IL-33在血管性疾病、变态反应性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病中均发挥重要作用。对IL-33功能及机制的研究将有助于进一步了解这些疾病的致病机制,为疾病治疗提供新的策略。     

P2X7受体与炎性细胞因子

P2X7受体是嘌呤受体中功能独特的一个亚型,为ATP控制的离子通道,在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞中高表达,被ATP激活后导致K＋外流和Ca^2＋内流、非选择性膜孔形成,启动一系列信号途径如炎症小体NALP3的活化,丝裂原蛋白激酶途径激活NF-κB增强炎性细胞因子转录,ROS和氮介质的产生,介导IL-1β、IL-6、IL-18、TNF-α、MIP-2、CCL2、HMGB1等多种炎性细胞因子的释放,参与炎症的发生发展,与真菌感染及阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、哮喘等炎症性疾病密切相关.     

上皮源性细胞因子IL-33、IL-25和TSLP在哮喘发病机制中的作用

哮喘(asthma)是一种以气道高反应性、慢性气道炎症、气道重塑和可逆性的气流受阻为特征的常见慢性呼吸系统疾病。近年来,研究发现气道上皮细胞在霉菌、尘螨、花粉、病毒感染、空气污染物等各种损伤因素的作用下,可释放细胞因子白细胞介素-33(interleukin-33,IL-33)、白细胞介素-25(interleukin-25,IL-25)和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP),这些细胞因子不仅可作用于2型辅助性T细胞(type 2 helper T cells,Th2 cells),同时也可作用于固有淋巴样2型细胞(group 2 innate lymphoid cells,ILC2s),通过释放Th2型细胞因子,参与哮喘的发生与发展。尽管这3种细胞因子在哮喘的发生与发展中均起到重要作用,但其在哮喘病理、生理学效应及作用方式上并非完全相同。现就这3种上皮源性细胞因子IL-33、IL-25和TSLP在哮喘发病机制中的作用作一概述。     

NALP3炎性体与非感染性炎症疾病

在机体非感染性炎症疾病过程中,caspase-1的活化引起IL-1β、IL-18、IL-33等促炎细胞因子的分泌是一个重要的过程.而一个被称为NALP3炎性体的多蛋白复合物在caspase-1的活化过程中起到了重要的调节作用.各种外源或内源的刺激可通过不同的信号通路激活NALP3炎性体来活化caspase-1.本文就NALP3炎性体的结构和分布、活化和信号通路及对2型糖尿病、痛风、阿尔兹海默病和肾脏疾病等非感染性炎症疾病的近期研究作一综述.     

IL-27增强TNF-α介导上调的炎症因子的表达

目的:动脉粥样硬化是慢性炎症疾病,免疫细胞及炎症因子在其发病过程中起重要调节作用。本研究在于探讨IL-27对血管内皮细胞的直接作用。方法:采用ELISA方法,研究IL-27和TNF-α对人冠状动脉内皮细胞产生炎症相关细胞因子和趋化因子的作用。结果:IL-27显著增强TNF-α介导上调的炎症相关细胞因子IL-6和趋化因子CCL5的表达。IL-6和CCL5的表达受特异性信号分子抑制剂显著抑制。结论:人冠状动脉内皮细胞诱导释放IL-6和CCL5可能受JNK,p38MAPK和NF-κB通路差异调控。这些结果为阐明IL-27与TNF-α在动脉粥样硬化血管炎症发生中的作用提供重要生物化学基础。     

IL-36信号通路与肺部炎症

白细胞介素(interleukin,IL)-36属于IL-1家族新成员,包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36受体拮抗剂(IL-36 receptor antagonist,IL-36Ra)。IL-36受体(IL-36 receptor,IL-36R)是由IL-1受体相关蛋白2(IL-1Rrp2)和共受体IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAc P)组成的异二聚体。IL-36α、IL-36β、IL-36γ能够通过结合IL-36R激活丝裂原激活蛋白激酶和核因子-κB信号通路,促进炎症细胞因子表达,而IL-36Ra可竞争性结合IL-36R从而阻断其信号转导,抑制炎症细胞因子表达。IL-36细胞因子与肺部炎症性疾病密切相关,这提示IL-36可作为肺部炎症性疾病治疗的新靶点。     

重组IL-33在致死型约氏疟原虫感染中对细胞因子表达的影响及意义

探讨IL-33作为外源性细胞因子对致死型约氏疟原虫感染的细胞因子表达的影响及意义。以致死型约氏疟原虫(Plasmodium yoelii 17XL,P.y 17XL)感染BALB/c小鼠为研究对象,感染D0-D5腹腔注射重组IL-33,动态观察原虫血症。感染后3 d和5 d,无菌制备脾细胞悬液,P.y 17XL原虫裂解物体外刺激脾细胞培养72 h。采用多因子检测方法对脾细胞培养上清多种细胞因子进行定量分析。与对照组相比,IL-33给药组原虫血症上升缓慢,原虫血症峰值延迟出现。与对照组相比,IL-33给药组脾细胞培养上清IFN-γ、IL-6、TNF-α和IL-18表达明显下调,而IL-5表达水平明显增加。趋化因子MIP-1β、MIP-1α、RANTES和GRO-α表达明显降低。重组IL-33在P.y 17XL感染过程中通过下调趋化因子表达,减少炎症细胞浸润进而降低前炎症细胞因子表达。通过上调IL-5表达,增强嗜酸性粒细胞活性进而发挥控制P.y 17XL原虫增殖的作用。     

NLRP3炎症体与炎症性疾病

炎症体是胱天蛋白酶的活化平台,并促进一些前炎症细胞因子如IL-1β、IL-18和IL-33的成熟,启动机体的先天性免疫防御功能。炎症体的激活和失调与人类先天及后天的炎症性疾病都密切相关。通过对NLRP1、NL-RP3、IPAF和AIM2炎症体调节机制的研究,可为家族性周期性自身炎症反应、痛风、II型糖尿病等的治疗提供新的靶点。主要就NLRP3炎症体的组成、分布和调节机制及与NLRP3炎症体相关的炎症性疾病进行了简要介绍。     

病毒感染激活和抑制炎症小体的研究进展

促炎细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)主要由巨噬细胞和树突细胞产生,是宿主针对各种侵入病原体产生先天免疫应答的重要介质。这些促炎细胞因子从病毒感染的细胞中分泌,被称为炎症小体的多蛋白复合物严格调控。根据炎症小体识别蛋白的种类,炎症小体主要分为两类,即核苷酸结合寡聚结构域样受体(NOD-like receptors,NLRs)和黑色素瘤缺乏因子2样受体(Absent in melanoma 2,AIM2)炎症小体。与其他宿主防御机制不同,炎症小体活化后,会诱导促炎细胞因子IL-1β、IL-18的成熟及分泌。适量的促炎细胞因子有利于控制病理性感染,但如果过量,则会对机体造成一定免疫损伤。本文主要对近几年有关病毒感染对炎症小体的激活和抑制机制进行了综述,总结分析了炎症小体在参与天然免疫反应及病毒感染致病过程中具有的重要作用。     

炎症Caspase与相关疾病

Caspase家族是一类与细胞凋亡和炎症反应重要相关的蛋白酶,其中与炎症相关的主要有Caspase-1、-4、-5、-11、-12,总称为炎症Caspase,主要与促炎症细胞因子IL-1的产生有关。IL-1处于免疫反应的上游,能刺激多种炎症细胞因子和多种效应分子的产生,引起神经细胞凋亡和毒性、关节疼痛和损伤、肝细胞凋亡、急性胰腺炎等与炎症相关疾病。因此,抑制炎症Caspase对治疗炎症相关疾病有重要意义。     

内毒素耐受分子调控机理

多种免疫细胞(如单核细胞等)经低剂量内毒素预处理后可产生对高剂量内毒素的耐受,这种免疫反应称之为内毒素耐受。内毒素耐受是一种由细胞因子信号通路下游负反馈激活的,具有防止炎症持续性伤害的免疫稳态维持机制,主要调控因子包括IL-10细胞因子信号通路、细胞因子信号通路抑制因子和IL-1受体相关激酶。另外,在内毒素耐受免疫反应中存在表观遗传修饰的稳定作用。现就内毒素耐受的主要调控机制及维持机制进行阐述。     

IL-33通过活化巨噬细胞NF-κB信号通路参与低氧性肺动脉高压的发生发展

目的探讨IL-33/ST2应答轴是否通过激活巨噬细胞NF-κB通路促进低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的发生、发展。方法采用野生型(WT)、IL-33转基因(Il33 Tg)小鼠和St2基因敲除(St2-/-)小鼠制备HPH小鼠模型,采集小鼠支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和肺组织标本;进行小鼠BALF总细胞和分类计数;用免疫荧光和免疫组化法检测IL-33、ST2在小鼠肺组织的表达水平和MAC-2+巨噬细胞聚集;用ELISA检测肺组织匀浆中的细胞因子含量;用免疫印迹(Western blot)检测转录因子NF-κB在模型鼠肺组织及体外IL-33刺激的小鼠巨噬细胞系RAW264.7的表达水平。结果 IL-33、ST2在HPH模型小鼠肺组织中表达上调并伴有MAC-2+巨噬细胞增加;Il33 Tg模型鼠肺部以巨噬细胞为主的炎性细胞浸润;低氧可诱导WT小鼠肺组织表达促炎因子IL-1β和巨噬细胞趋化蛋白(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1),而St2基因缺失则下调上述细胞因子表达;低氧亦可诱导上调NF-κB在WT小鼠肺组织表达,而St2基因缺失则可抑制低氧诱导NF-κB的表达。体外实验显示IL-33能上调巨噬细胞NF-κB的表达。结论低氧可促进IL-33/ST2表达增强,进而诱导巨噬细胞内NF-κB通路的激活,导致促炎细胞因子MCP-1、IL-1β的产生,加重炎症反应并间接引起肺动脉血管重塑参与HPH的发生、发展。     

白细胞介素33在肿瘤免疫中的作用及信号通路研究进展

白细胞介素33(interleukin-33,IL-33)主要表达于人角质细胞、内皮细胞和纤维母细胞中。IL-33在Th(helper T cell)2细胞的成熟中发挥重要作用,促进Th2细胞分泌Th2相关细胞因子,趋化Th2细胞,并在组织损伤中作为警报素放大免疫反应。IL-33也可以激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞。随着肿瘤免疫疗法研究逐渐深入,IL-33的抗肿瘤作用也逐渐被人们认识,包括在黑色素瘤和乳腺癌等癌症中的作用。为更好总结IL-33在肿瘤免疫中的研究进展,本文从IL-33在肿瘤免疫中的信号通路和IL-33对不同肿瘤免疫治疗效应两方面进行了归纳和总结。     

白介素-1家族新成员——白介素-33研究新进展

IL-33是在2005年发现的IL-1家族新成员,具有双重调节作用,一方面作为核因子定位于细胞核内,起转录调控作用;作为细胞因子参与调节Th2型机体免疫和炎症反应。在自身免疫病、感染、糖尿病、皮肤病、心血管疾病等方面起着重要的作用。本综述总结讨论在现阶段对IL-33的研究及其在有关疾病中发挥的作用机理。     

Th2与ILC2细胞在哮喘模型中的数量及产生细胞因子的比较研究

目的比较过敏原依赖和非依赖性哮喘模型中2型辅助性T细胞(Th2 cell)和固有淋巴样2型细胞(type 2innate lymphoid cell,ILC2)的功能。方法滴鼻法制备过敏原卵清蛋白(ovalbumin,OVA)和上皮源性细胞因子(IL-25、IL-33)诱导的亚急性和慢性哮喘小鼠模型。收集小鼠肺泡灌洗液(bronchoalvelar lavage fluid,BALF)进行细胞计数;取左肺进行石蜡包埋、切片和HE染色;右肺行流式细胞术,以分析在不同时间点各组小鼠Th2细胞和ILC2细胞数目和占肺组织总细胞比例,并对Th2型细胞因子的来源进行分析。结果与生理盐水组相比,各实验组BALF中总细胞数明显增加; HE染色可见OVA、IL-25和IL-33均可诱导哮喘典型病理学改变;各实验组肺组织中Th2细胞与ILC2细胞均明显上升,数量上以Th2细胞为主,两者均可产生Th2型细胞因子IL-5和IL-13,且以Th2细胞为主。而在致哮喘样改变、促进Th2细胞和ILC2细胞在小鼠肺部聚集等方面,以IL-33的效应最强。结论在过敏原OVA和非过敏原IL-25、IL-33诱导的哮喘模型中,Th2型细胞因子主要来源均为Th2细胞,提示Th2细胞在哮喘的发生、发展中起到主要作用。IL-33可能是过敏性和非过敏性哮喘患者个体化治疗的潜在靶点。     

白介素-1家族新成员——白介素-33研究新进展

IL-33是在2005年发现的IL-1家族新成员,具有双重调节作用,一方面作为核因子定位于细胞核内,起转录调控作用;作为细胞因子参与调节Th2型机体免疫和炎症反应。在自身免疫病、感染、糖尿病、皮肤病、心血管疾病等方面起着重要的作用。本综述总结讨论在现阶段对IL-33的研究及其在有关疾病中发挥的作用机理。     

天然辅助细胞在初次和再次RSV感染所诱发气道炎症反应中的作用

天然辅助细胞(natural helper cell,NHC)是近期发现的二型固有淋巴细胞的一种,因其在病毒感染后分泌大量Th2型细胞因子,故在病毒感染所诱发的气道炎症反应中发挥重要作用。呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)是最常见的呼吸道病毒,也是一个反复感染的过程。NHC在RSV感染过程发挥的作用尤其是在再次感染中具体作用尚不清楚,故本研究建立初次及再次感染模型,通过计数肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞数量,HE染色观察肺病理炎症反应,Real-time RT-PCR法检测肺组织及NHC内Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-5、IL-13mRNA的表达,膜表面染色检测肺组织内CD45+Lin-ST2+标记的NHC数量,细胞膜内染色检测分泌Th1/Th2型细胞因子IFN-γ、IL-5、IL-13的NHC数量,探讨NHC在初次及再次RSV感染所诱发导致气道炎症反应中的作用。结果显示与再次RSV感染相比,初次RSV感染引起的肺炎症反应明显加重,且肺组织内Th2型细胞因子IL-5、IL-13mRNA表达水平亦明显增多,提示与再次RSV感染相比,初次RSV感染可能通过诱导机体产生更多的Th2型细胞因子,进而导致较重的气道炎症。流式细胞分析术发现初次RSV感染鼠肺组织内NHC总数及IL-5+NHC,IL-13+NHC数量明显多于再次RSV感染组,提示与再次RSV感染相比,初次RSV感染诱导更多的Th2型NHC进入肺组织,参与气道炎症。研究证实NHC通过分泌Th2型细胞因子,尤其是IL-5和IL-13,介导RSV感染所诱发的气道炎症反应。     

关于IL-10抗炎机制的研究

IL-10属于细胞因子中的干扰素家族,研究发现内源性和外源性的IL-10均能在转录水平上强烈抑制IL-1、IL-6、IL-8肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、GM-CSF、G-CSF的合成.近十年来,研究认为IL-10主要是通过抑制IKK的激活或NF-κB的DNA结合能力,从而抑制NF-κB启动相关前炎症因子基因的转录.但同时,国外也报道过IL-10抑制炎症细胞因子如TNF-α的合成可能与NF-κB无关,而与如AP-1,细胞因子信号抑制子-3(SOCS-3)等其他蛋白相关.另一方面,最近随着对NOD家族成员NOD2及其同源异构体的深入研究,有证据表明IL-10对NF-κB的作用可能不仅仅局限在IKK(IκB的激酶)及其下游的水平上,而在上游也会造成影响.