趋化因子SD-1及其受体CXCR4在卵巢癌中的研究进展

基质细胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor-1,SDF-1)是CXC趋化因子家族的重要成员,系统命名为CXCL12,能与它的唯一受体CXC趋化因子受体-4(CXC chemokine receptor-4,CXCR4)形成CXCL12-CXCR4生物学轴,CXCL12-CXCR4生物学轴在肿瘤生长、侵袭、转移过程中发生重要作用。到目前为止,已发现CXCL12-CXCR4在卵巢癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤组织中表达。然而,国内目前还没有关于CXCL12-CXCR4与卵巢癌关系的相关综述,本文将从趋化因子CXCL12及其受体CXCR4,CXCL12/CXCR4轴与卵巢癌细胞系实验研究,CXCL12-CXCR4轴与卵巢癌的临床研究,CXCL12/CXCR4与卵巢癌预后,CXCL12/CXCR4与卵巢癌治疗展望等五个方面对CXCL12-CXCR4生物轴与卵巢癌的关系,及其在卵巢癌治疗中的应用展开综述。     

CXCL12-CXCR4生物学轴与干细胞

干细胞的生长、诱导、分化、迁移、归巢等过程中常伴随着趋化因子CXCL12及其受体CXCR4的变化,因而推测CXCL12-CXCR4生物学轴和干细胞之间存在着某种联系.干细胞是否分泌趋化因子？CXCL12-CXCR4生物学轴在干细胞生长、迁移、分化等过程中究竟有何影响？这些日益引起人们极大的兴趣.阐明CXCL12-CXCR4生物学轴和干细胞之间的关系,可能有助于寻找干细胞移植、组织重建和肿瘤治疗的新途径.     

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在胶质瘤中的研究进展

CXCL12是趋化因子家族成员之一,是能够特异性结合其受体CXCR4发挥趋化性作用的细胞因子。最初,CXCL12及CXCR4被发现于炎症细胞,参与机体炎症、免疫等病理反应。接下来的几年中发现,它在机体发育、成熟过程中也有重要作用。如今,大量研究表明它与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关。据报道,在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等二十余种肿瘤组织中发现CXCL12及CXCR4的表达,其中也包括中枢系统肿瘤-胶质瘤。CXCL12/CXCR4参与胶质瘤生长过程的多个步骤,包括肿瘤增殖、侵袭、转移等。有实验指出,转移灶的CXCR4表达水平较原发灶高,CXCR4有可能成为抑制胶质瘤生长、转移的重要靶目标。     

趋化因子CXCL12 及其受体CXCR4 在胶质瘤中的研究进展

CXCL12是趋化因子家族成员之一,是能够特异性结合其受体CXCR4发挥趋化性作用的细胞因子。最初,CXCL12及CXCR4被发现于炎症细胞,参与机体炎症、免疫等病理反应。接下来的几年中发现,它在机体发育、成熟过程中也有重要作用。如今,大量研究表明它与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关。据报道,在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等二十余种肿瘤组织中发现CXCL12及CXCR4的表达,其中也包括中枢系统肿瘤-胶质瘤。CXCL12/CXCR4参与胶质瘤生长过程的多个步骤,包括肿瘤增殖、侵袭、转移等。有实验指出,转移灶的CXCR4表达水平较原发灶高,CXCR4有可能成为抑制胶质瘤生长、转移的重要靶目标。     

CXCR4/CXCL12 在肿瘤中的研究进展

研究表明趋化因子及其受体在胚胎发育、干细胞迁移以及各种免疫反应中发挥重要作用,是许多生理及病理过程中细胞运动的重要因素。趋化因子受体CXCR4是一个由352个氨基酸构成的、7次跨膜的G蛋白偶联受体。趋化因子CXCL12为其特异性受体。研究发现,CXCR4/CXCL12在多种肿瘤中都有表达,在肿瘤的生长、血管生成、转移等方面发挥着重要作用。与正常组织相比,肿瘤组织及转移灶CXCR4高表达。因此,对CXCR4/CXCL12轴在肿瘤病生理中的作用机制进行进一步研究,很可能为肿瘤的治疗及对肿瘤转移的预防提供一个新的思路。我们现在就对其在肿瘤病生理中的作用做一综述。     

SDF-1/CXCR4 轴在间充质干细胞归巢机制中的研究进展

间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)是一种具有多向分化潜能的成体干细胞,其具有分泌营养物质和调节炎症反应的能力,虽然间充质干细胞在组织修复、重塑和免疫调节方面已得到临床运用,但MSCs趋化和归巢的机制仍不清楚。基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)和其趋化因子受体4(C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4)在介导MSCs的分化、迁移和归巢中起着至关重要的作用,若能深入探讨、明确其在归巢中的作用,期望给间充质干细胞在临床的应用开辟新的应用前景。     

SDF-1/CXCR4在肿瘤信号转导中作用的分子机制

CXC趋化因子受体4(CXCR4)是最主要的趋化因子受体之一,在多种类型细胞中均有表达,包括淋巴细胞、造血干细胞、内皮细胞和肿瘤细胞。CXCR4与其配体——基质细胞衍生因子1(SDF-1)(也称CXCL12)结合,能介导多种与细胞趋化、细胞存活或增殖相关信号传导通路。CXCR4与SDF-1轴涉及肿瘤的恶性演进、血管生成、转移和存活。因此,阻断CXCR4与SDF-1轴及下游信号通路成为相关治疗的分子靶标。     

CXCL12/CXCR4轴对NPC调节的研究进展

基质细胞衍生因子1α(SDF-1α/CXCL12)属于趋化因子CXC家族,与其受体CXCR4组成的CXCL12/CXCR4轴,在大脑生理和病理状态下都发挥着重要作用。CXCL12能与神经祖细胞(NPC)表面上的受体CXCR4结合,从而激活CXCR4下游不同的信号通路,参与调节NPC静息、激活、增殖、迁移和分化等活动。在中枢神经系统(CNS)疾病发生后,大脑中CXCL12会激活内源的NPC,促进NPC增殖并迁移至病灶区域,最终分化为神经元并整合入神经系统,促进神经功能恢复。深入理解CNS疾病时期CXCL12/CXCR4轴对NPC调控作用,对内源性和外源性的NPC应用于CNS疾病具有重要意义。现主要对CXCL12/CXCR4轴调控NPC活动的作用机制及相关信号通路进行综述。     

CXCR4/CXCL12轴与肿瘤发生发展中的作用研究进展

趋化因子受体是一类G蛋白偶联的7次跨膜受体,其与配体结合能参与调控多种生理和病理学过程,CXCR4/CXCL12轴在多种肿瘤中都高表达。本文对该轴生物学功能以及在肿瘤中的表达、增殖、侵袭转移及治疗等方面作一综述,提示此轴可成为抗肿瘤药物治疗的新靶点。     

肠道病毒71型感染小鼠心肌损害与CXCL12/CXCR4通路激活的关系

重症手足口病患儿中心肌损害常见,肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)是引起手足口病的主要病原体之一,EV71感染小鼠可以出现心肌炎的病理改变,但EV71引起心肌损害的机制尚不明确。为了阐明EV71引起心肌损害的机制,本实验观察了EV71感染小鼠心肌损害与CXC趋化因子配体12(CXC chemokine ligand 12,CXCL12)/CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)通路激活的关系。BALB/c乳鼠随机分为对照组、EV71组、EV71+AMD3100组、AMD3100组,对照组、AMD3100组给予生理盐水腹腔注射,EV71组、EV71+AMD3100组给予EV71病毒液腹腔注射;而后EV71+AMD3100组、AMD3100组给予CXCR4抑制剂AMD3100腹腔注射、连续7d。比较四组间血清中CXCL12、磷酸肌酸激酶同工酶(CreatineKinase-MB,CK-MB)、乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH)含量、心肌病理改变及细胞凋亡率、心肌中CXCR4、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)表达及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)含量的差异。与对照组比较,EV71组血清中CXCL12、CK-MB、LDH的含量明显增加,心肌出现了典型的心肌炎病理改变且细胞凋亡率、CXCR4及caspase-3表达水平、TNF-α及IL-6含量明显增加;与EV71组比较,EV71+AMD3100组血清中CXCL12、CK-MB、LDH的含量明显降低,心肌的病理改变改善且细胞凋亡率、CXCR4及caspase-3表达水平、TNF-α及IL-6含量明显降低。以上结果表明EV71感染小鼠心肌中CXCL12/CXCR4通路过度激活,该通路的激活介导了心肌细胞凋亡及炎症反应。本研究创新点为阐明了CXCL12/CXCR4通路在EV71病毒感染引起心肌损害中的作用,CXCL12/CXCR4通路激活能够激活EV71感染小鼠心肌的炎症反应及细胞凋亡,这为今后研究手足口病发病过程中心肌损害的机制提供了依据。     

CXCR4慢病毒载体的构建及其在人脐带血间充质干细胞的表达

目的：构建趋化因子CXC亚族CXCR4的慢病毒表达载体并观察其转染人脐带间充质干细胞后的表达。方法：用逆转录PCR方法获取CXCR4基因编码区片段,将构建的慢病毒载体质粒pLVTHM-EGFP-CXCR4与包装质粒psPAX2和包膜质粒pMD2．G共转染293T细胞,包装生产慢病毒。用相同滴度的慢病毒转导等量间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell,MSCs）,后采用Real time PCR检测CXCR4 mRNA、Western Blot方法检测蛋白质的表达。结果：PCR、酶切和测序结果表明成功的构建了CXCR4基因重组慢病毒载体。同时用该慢病毒载体转染MSCs后可有效地增加MSCs中CXCR4的表达。结论：成功构建了CXCR4的慢病毒表达载体并能在MSCs中表达,为进一步研究其在干细胞移植中的应用奠定基础。’     

基质衍生因子(SDF-1)对骨髓间充质干细胞定向迁移的影响

目的:研究基质细胞衍生因子-1(SDF-1)/CXCR4轴在骨髓间充质干细胞迁徙到受损胰腺中的作用。方法:密度梯度离心、贴壁培养骨髓间充质干细胞,建立STZ诱导糖尿病模型并制备正常和受损胰腺组织提取液,利用Transwell小室体外迁移体系观察不同浓度SDF-1和不同组织提取液对骨髓间充质干细胞的趋化作用,及SDF-1/CXCR4特异抑制剂AMD3100对骨髓间充质干细胞迁移的影响。结果:成功培养了骨髓间充质干细胞并建立了糖尿病大鼠模型。SDF-l对骨髓间充质干细胞有剂量依赖性的趋化作用,造模1周的胰腺组织提取液对骨髓间充质干细胞有明显的趋化作用,而这种作用可部分被SDF-1受体CXCR4的抑制剂AMD3100抑制。结论:受损胰腺组织提取液对骨髓间充质干细胞有明显的趋化作用,SDF-1/CXCR4轴可能在组织提取液趋化骨髓间充质干细胞迁移中起主要的作用。     

CXCL12/CXCR4/CXCR7轴在子宫内膜异位症中的研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis, EMT)是常见的妇科疾病,发病率高,且有年轻化的趋势。因其治疗困难且复发率高,严重影响了女性的生活质量和生育能力。研究发现趋化因子CXCL12与其受体CXCR4和CXCR7在恶性肿瘤中起重要作用。虽然EMT为良性疾病,但有恶性肿瘤的生物学特征,近来发现CXCL12/CXCR4/CXCR7轴可以影响子宫内膜异位症的定植、侵袭和转移。本文就当前国内外研究CXCL12/CXCR4/CXCR7轴在EMT发生发展过程中的作用进行了综述,旨在为EMT的治疗找到新靶点。     

SDF-1/CXCR4轴在缺氧缺血性脑损伤中的研究进展

干细胞在许多组织器官显示巨大的细胞分化潜能,其治疗缺血缺氧性疾病成为当前研究的热点。已知局部缺血可诱导干细胞的动员,并能感受组织损伤而定向迁移到损伤区并进行分化。具有趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4,CXCR4）的干细胞迁移到高表达间质细胞来源的因子-1（stromal cell-derived factor-1,SDF-1）的组织区域,这种细胞的迁移运动能被CXCR4拈抗剂所阻断或通过CXCR4的过表达增强迁移的运动。SDF-1-CXCR4轴是体内各种类型的干细胞迁移及细胞在骨髓的滞留和归巢中的重要调节物质。本文就缺氧缺血性脑损伤的骨髓间质干细胞（bone marrow stromal cell,BMSC）治疗,SDF- 1-CXCR4轴在MSCs动员和损伤、修复中的作用作一综述。     

脐带间充质干细胞的生物学特性及旁分泌作用的研究进展

脐带是由胚胎外中胚层和/或胚胎中胚层发育而来的组织,脐带间充质干细胞是具有自我更新、多向分化以及高度增殖潜能的多功能干细胞。研究证明,脐带间充质干细胞具有以下功能：参与炎症反应,抑制炎症因子分泌并促进免疫调节;参与受损伤组织的治疗与修复使其再生并改善特定疾病症状;抑制肿瘤增殖和迁移以及促进其凋亡等。然而目前尚未明确以上功能是间充质干细胞本身发挥作用,还是其分泌的相关因子对机体修复产生作用。主要对脐带间充质干细胞的定义、来源、生物学特性、分泌功能等方面的研究进展进行了综述,旨在更好地利用间充质干细胞修复组织,以期为脐带间充质干细胞的后续研究提供参考依据。     

靶向CXCL12/CXCR4轴在肿瘤治疗中的作用

远处转移是恶性肿瘤预后不良的主要原因之一。CXCL12/CXCR4信号通路与多种肿瘤的发展及转移、血管生成、免疫逃逸密切相关,阻断该信号通路可抑制肿瘤的进展和转移。靶向CXCR4的拮抗剂表现出良好的治疗前景,部分已应用于临床中。靶向CXCL12的核酸适配体开发以及可靶向调控CXCL12/CXCR4表达的mi RNA和si RNA的研究也有一些新的进展,这些为肿瘤靶向治疗提供了新思路。     

CXCL12-CXCR4在人类恶性肿瘤中的生物学功能

转移和细胞浸润是实体癌和淋巴癌治疗的难点,也是疾病复发和死亡的主要原因。癌细胞的迁移是肿瘤转移和侵袭的前提。CXCL12-CXCR4通路在实体瘤和白血病的发病中发挥重要作用。CXCL12与其受体CXCR4之间的相互作用可以激活多种信号通路,调节不同的生理和病理生理过程。因此,阻断CXCL12-CXCR4的结合和/或下游通路在治疗各种疾病和癌症方面具有临床益处。目前,已发现一些CXCL12和CXCR4拮抗剂,并通过研究证实其在抗肿瘤活性方面取得了令人鼓舞的结果;但这些药物由于其严重的毒副作用未能大规模应用于临床患者。迫切需要研发新型CXCL12-CXCR4轴拮抗剂以治疗肿瘤。本文综述了CXCR4通路在实体肿瘤和白血病中的最新研究进展,并讨论了CXCR4通路在实体肿瘤和白血病中的治疗价值和未来的研究方向。     

CXCL12及受体CXCR4在胆管癌中的表达及其临床意义

目的:探讨趋化因子CXCLl2及其受体CXCR4在胆管癌中的表达及与临床病理特征、预后的关系.方法:采用免疫组化SP法检测10例正常胆管、61例胆管癌(19例肝门部胆管癌、42例胆总管中下段癌)组织中CXCL12和CXCR4蛋白的表达.结果:正常胆管中无CXCL12和CXCR4蛋白的表达,胆管癌的CXCL12和CXCR4蛋白的表达分别为88%和53%,有转移的胆管癌中CXCR4蛋白的表达为94%,显著高于无转移组.相关性分析显示CXCR4蛋白的表达与肿瘤是否转移有关,与肿瘤复发时间及存活时间有关.结论:CXCR4可以作为判断胆管癌恶性程度高低及预后的指标之一.     

水苏碱调节CXCL12/CXCR4轴对子宫内膜癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

该研究主要探讨水苏碱(STA)对子宫内膜癌(EC)细胞增殖、侵袭和迁移的影响以及对CXCL12/CXCR4轴的调节机制。将EC细胞分为对照组(Control组)、CXCL12/CXCR4抑制剂组(AMD 3100组)、STA-L组(STA-L)、STA-H组(STA-H)、STA-H+CXCL12组。采用CCK-8检测细胞增殖情况;克隆形成实验检测细胞克隆能力;流式细胞术检测细胞凋亡情况; Transwell实验检测细胞的迁移和侵袭能力; Western blot检测细胞中上皮钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、CXCL12、CXCR4蛋白的表达情况;建立小鼠EC移植瘤模型并观察各组小鼠的肿瘤生长情况。结果发现与Control组相比, AMD 3100组和STA处理组细胞增殖活性、克隆数量、迁移和侵袭数以及Vimentin、CXCL12、CXCR4蛋白表达水平降低,细胞凋亡率和E-cadherin蛋白表达水平升高(P<0.05);与STA-H组相比, STA-H+CXCL12组细胞的增殖活性、克隆数量、迁移和侵袭数以及Vimentin、CXCL12、C...     

CXCL8及其受体CXCR1、CXCR2在慢性乙肝中的表达及意义

为探讨CXC趋化因子8(CXCL8)及其受体CXC趋化因子受体1(CXCR1)、CXC趋化因子受体2(CXCR2)在慢性乙型肝炎中的表达及意义,本研究选取了我院治疗的慢性乙型肝炎患者64例(观察组),同时选取健康志愿者60例作为对照组,两组均采用SABC免疫细胞化学染色法检测CXCL8、CXCR1和CXCR2在各组外周血中性粒细胞(PMNs)内的表达量,采用RT-PCR检测PMNs中CXCL8、CXCR1和CXCR2mRNA表达。实验发现,观察组外周血PMNs中CXCL8、CXCR1表达明显强于对照组(p0.05);观察组和对照组外周血PMNs中CXCR2表达强度差异比较无统计学意义(p0.05);观察组外周血PMNs中CXCL8mRNA、CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA相对表达量分别为(1.16±0.15)、(0.87±0.24)和(1.01±0.22),明显高于对照组(p0.05);观察组中HBV-DNA阳性者外周血PMNs中CXCL8 mRNA和CXCR1 mRNA相对表达量分别为(1.27±0.10)和(1.02±0.13),明显高于HBV-DNA阴性者(p0.05);HBV-DNA阳性者和HBV-DNA阴性者CXCR2 mRNA相对表达量比较差异无统计学意义(p0.05);CXCL8 mRNA和CXCR1 mRNA相对表达量与ALT呈正相关(r=0.673和0.681,p0.05),CXCR2 mRNA相对表达量与ALT无相关性(p0.05)。慢性乙肝患者PMNs内CXCL8、CXCR1、CXCR2的mRNA水平升高,其中CXCL8、CXCR1的mRNA与血清ALT呈正相关,同时与HBV DNA载量有一定的相关性。