综述:中性内肽酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β-淀粉样蛋白(β amyloid,Aβ)在海马区的沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)发病的典型表现,清除或降低Aβ含量是治疗AD的目标之一．较之Aβ生成的增多,体内降解Aβ能力的下降在AD发病过程中显得更为重要．尽管Aβ在体内可以通过运输到血液和脑脊液途径来清除,但大部分Aβ被中性内肽酶(neprilysin,NEP)为代表的一类蛋白酶降解为小分子后从体内清除．老年人、轻度认知障碍期(MCI)和AD患者的NEP活性显著下降,且NEP活性下降与脑内Aβ升高及AD患者认知功能损伤相关．NEP有可能成为AD治疗的潜在药物靶点,针对轻度认知障碍前期(pre-MCI)和MCI,提高NEP的活性,促进Aβ的降解,有可能延缓AD的发生和发展．     

β-淀粉样蛋白的体内清除机制

阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是其发病的中心分子.体内Aβ产生和清除的平衡在阿尔茨海默病的病理过程中扮演了重要的角色.人体清除Aβ的机制包括多种途径:通过血脑屏障、血脑脊液屏障等转运出脑;在脑脊液及血液等外周系统降解;在脑内通过水解等方式清除.细胞外Aβ既可在胞外通过水解酶的降解作用被降解,也可被吞噬入细胞后通过自噬作用、泛素-蛋白酶体途径被最终水解.能够增强体内固有的Aβ清除机制的药物和方法将对AD的治疗起到积极作用.     

淀粉样前体蛋白和LRP6在大肠杆菌中的表达及其体外相互作用

 淀粉样前体蛋白 (APP)是阿尔茨海默氏病 (AD)发病过程中有重要作用的蛋白 .利用酵母双杂交的方法发现低密度脂蛋白受体相关蛋白 6(LRP6)羧基端可和 APP羧基端片段相互作用 .分别构建了 APP和 LRP6的原核表达载体 ,并利用大肠杆菌获得 GST- APP1 0 6、MBP- LRP6融合蛋白 .体外相互作用研究证实了 APP羧基端和 LRP6羧基端之间的结合 .这使与 AD相关的两个重要蛋白 apo E和 APP联系起来 ,并提示 LRP6可能在 APP代谢和 Aβ产生中起重要作用 .     

治疗阿尔茨海默病的新策略:脑啡肽酶

脑啡肽酶(neprilysin,NEP)在体内分布广泛、功能众多.近年来研究发现,NEP具有降解β淀粉样蛋白(amyloid βpeptides,Ap)的作用,而Aβ被认为是引起阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的重要因素.体内外试验表明,NEP可发同时降解Aβ40和Aβ42,这种水解作用可以被NEP特异性的抑制剂Phosphoramidon和Thiorphan抑制.NEP家族的其它成员和类似物也表现出了类似的降解Aβ的作用,这都为治疗AD提供了新的策略.本文将就NEP及其类似物降解Aβ以及NEP与其他降解Aβ途径的关系作一综述.     

Aβ的外周清除与阿尔茨海默病

脑β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病的核心问题。Aβ的沉积与其生成和清除失衡有关,尤其是清除障碍是导致Aβ沉积的主要原因。Aβ经RAGE,LRP1及P-gp介导跨血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)转运至外周和经血管旁淋巴引流途径到达局部淋巴结是脑Aβ转运至外周进而发挥外周清除效应的两条途径,亦是Aβ清除的主要途径。RAGE,LRP1及P-gp表达异常、血管旁淋巴引流途径受阻及外周清除组织功能障碍均会影响Aβ外周清除,促进AD病程的进展。因此干预BBB上转运体的功能及血管旁淋巴引流通路,实现外周组织的清除效应,有利于Aβ外周清除。随着外周Aβ清除,脑Aβ则会源源不断转运至外周,发挥外周降解效应,即外周Sink效应。基于外周Sink效应,将AD治疗重点由促进Aβ脑内清除转为外周清除将是一条有效且相对安全的途径。     

转甲状腺素蛋白抑制β淀粉样蛋白聚集的分子机制研究

目的 转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）具有神经保护作用,这种保护作用表现在TTR能抑制β淀粉样蛋白（amyloid beta protein,Aβ）的病理性聚集。本工作将从分子层面上探究TTR与Aβ的作用机制,揭示TTR对AD的神经保护作用。方法 蛋白质-蛋白质对接用于探究不同结构形式的TTR与Aβ的作用模式,并运用分子动力学模拟方法来探究二者相互作用的动态过程。结果 TTR四聚体及单体均能与Aβ单体作用,TTR四聚体的甲状腺素结合通道是Aβ单体的主要结合部位。此外,TTR四聚体的EF螺旋、EF loop同样能够结合Aβ单体。当TTR四聚体解离后,TTR单体的内部片层疏水部位暴露,该部位对Aβ单体具有较强的亲和力。TTR与Aβ聚集体作用,由于TTR单体与Aβ聚集体均为富含β折叠的结构,使得二者能够共聚集形成聚合度更高的聚集体,从而降低Aβ聚集体的细胞毒性。结论 TTR四聚体和单体通过“扣押”Aβ单体来抑制Aβ的聚集,TTR单体与Aβ聚集体形成高聚合度复合物来降低Aβ聚集体的细胞毒性。本工作为基于TTR...     

综述:星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白代谢与阿尔茨海默病早期的关系

星形胶质细胞是中枢神经系统中含量最丰富的细胞,研究表明,星形胶质细胞与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病程有关,尤其是对AD主要致病蛋白β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的产生、内化和降解过程起着重要的调节作用．本文讨论星形胶质细胞中Aβ的产生,星形胶质细胞对Aβ的内化、降解和清除的机制,并阐释星形胶质细胞在Aβ代谢中的作用与AD早期发病机制的关系．     

基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

雌激素对β-淀粉样蛋白生成及降解的影响CSCD

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,其临床表现主要为进行性认知能力减退、学习和记忆能力障碍等。目前广泛认同AD发病的核心机制是β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积。流行病学研究表明,女性AD患者数量上升,可能与女性绝经后雌激素水平降低有关。本文综述了雌激素对Aβ生成和降解的影响,以期为AD治疗提供新的靶点。     

阿尔茨海默病预防及治疗性疫苗的研究进展

999年,用人体内源性的β-淀粉样蛋白（Aβ）主动免疫,引发自身免疫来预防和治疗阿尔茨海默病淀粉样蛋白沉积症的新策略,在动物实验中获得了巨大成功,从而开辟了AD研究的全新领域,也对传统的免疫学自身耐受理论提出了挑战。虽然主动免疫在体内清除Aβ沉积的机制尚不清楚,这个方法仍然在2001年迅速走入了临床试验。主动免疫在绝大多数病人体内有效地诱发出具有高度选择特异性的抗Aβ的抗体,并且可以观察到类似于动物实验所显示的清除脑部Aβ沉积的巨大作用,使人们看到了征服AD的希望。但伴之出现的部分中枢神经系统炎症病例却使此项临床试验被终止。AD主动免疫治疗的动物实验、人体实验及相关机理研究近年进展极快,是一个深具发展潜力的新领域。     

Aβ中枢及外周清除机制

β淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)沉积是阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)的病理特征之一。Aβ在体内的清除途径包括:蛋白酶的降解作用、细胞的清除作用、血脑屏障的转运作用、脑脊液和组织间液淋巴引流作用和外周细胞及组织的清除作用。结合最新进展,本文综述了Aβ在中枢和外周的清除机制。     

美洛昔康对Aβ诱导Alzheimer’s disease大鼠脑内炎症损伤的影响

目的：研究美洛昔康对β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的阿尔茨海默病（AD）模型大鼠脑内炎症损伤的保护作用,并探讨其抑制炎症作用的机制。方法：Aβ1-40海马注射建立AD大鼠模型。免疫组化法观察大鼠海马核因子κBp65（NF-κBp65）和星形胶质细胞（AS）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达变化;Western-blot法测定大鼠皮层组织GFAP的表达;ELISA法检测大鼠皮层组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平变化;RT-PCR法检测大鼠海马组织白细胞介素-1β（IL-1β）mRNA的表达情况。结果：美洛昔康能抑制AD大鼠海马NF-κBp65和GFAP的表达;降低大鼠皮层TNF-α的含量;抑制AD大鼠海马IL-1βmRNA的表达。结论：美洛昔康通过减少AD模型大鼠海马、皮层组织GFAP表达,抑制AS的增生,降低NF-κBp65的活性,减少炎症因子TNF-α和IL-1β的水平,减轻脑内炎症反应。     

β-淀粉样蛋白-血红素复合物和蛋白质酪氨酸硝化及其与阿尔茨海默症的关系

β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)病人大脑中淀粉样斑块的主要组成部分。β-淀粉样蛋白级联假说指出,Aβ在脑实质的沉积是最终导致阿尔茨海默症的一个关键步骤。目前的大量研究表明,相对于高度聚集的Aβ,可溶性的Aβ低聚物可能与认知功能障碍的关联性更强。血红素(heme)的代谢在AD患者大脑中发生了改变。近来发现heme可与Aβ结合,形成一个复合物Aβ-heme,该复合物拥有显著高于heme的过氧化物酶活性,具有比heme更强的催化蛋白质酪氨酸硝化的能力。这个结果提示,Aβ-heme可能是联系Aβ与AD中大量蛋白质发生硝化的关键分子。同时,Aβ与heme的结合改变了heme催化蛋白质硝化的位点选择性。这些研究对于阐明Aβ和heme在体内可能的生理作用具有重要意义。     

阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以老年人高发、伴有严重认知障碍的神经退行性疾病。淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）是在AD患者脑中发现的主要病理分子，其在AD发生发展中扮演着重要的角色，据此提出的淀粉样蛋白级联假说受到学界广泛认可。但目前针对以Aβ为靶点的治疗手段屡次失利，表明淀粉样蛋白级联假说已不足以全面描述AD的症状及发病机制，需要重新审视Aβ在疾病中的作用。本文综述淀粉样蛋白级联假说的提出及其发展、Aβ在AD中的作用和靶向Aβ的治疗效果，以期全面认识Aβ，为AD治疗提供新的思路。     

胰岛素降解酶在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以进行性认知功能减退为特征的神经退行性疾病。发病的确切机制尚未完全清楚。目前认为胰岛素抵抗与胰岛素信号系统受损是加速AD发病的危险因素,胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme,IDE）在糖代谢异常促使AD发病的过程中发挥重要的作用。除调节β淀粉样蛋白降解和清除之外,还可能通过调节tau蛋白磷酸化水平,协同载脂蛋白Ee4（ApoEe4）及影响胰岛素信号传导等参与AD的发病机制。本文就IDE生物学特性及在AD发病机制中的作用作一综述。     

抑制蛋白磷酸酶对嗜铬细胞瘤细胞一氧化氮合酶活性的影响

蛋白磷酸酶降低参与阿尔茨海默病（AD）神经元退化,本旨在探讨一氧化氮（NO）在tau蛋白过度磷酸化引起AD脑神经元退化中的可能作用。采用β-还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-黄递酶（β-NADPH-d)组织化学技术研究不同剂量蛋白磷酸酶抑制剂岗田酸（OA）对嗜铬细胞瘤细胞株（PC12）一氧化氮合成酶（NOS）活性的影响。结果显示1nmol/LOA与PC12共培养48小时,NOS活性轻度增强;当增加OA浓度至10nmol/L时,培养24和48小时均可见NOS活性明显增强,结果表明根据1nmol/LOA抑制蛋白磷酸酶（PP）-2A,而10nmol/LOA除完全抑制PP-2A外,还部分抑制PP-1,提示PP-2A和PP-1的抑制均可增强NOS活性使NO产生增加,关于蛋白磷酸酶活性降低和NO产生增多与AD的关系和作用有待继续研究。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）研究进展

老年性痴呆症（Alzheimer’s disease,AD）一个重要的病理学特征,是在神经细胞外形成由β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑（amyloidplaques）。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloidprocursorprotein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生AB和APP胞内结构域（APP intrace Uulardomain,AICD）。现在已经知道AB在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展,对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

要文聚焦:载脂蛋白E促进β-淀粉样蛋白的清除

β淀粉样蛋白(Aβ)在海马的沉积是阿尔茨海默病(AD)发病的特征性病理改变,Aβ清除减少是造成其沉积的主要原因。载脂蛋白E4(ApoE4)基因能增加散发性AD的发病危险性,但其发挥作用的详细机制不详。最近在《科学》杂志发表的一篇论文发现,类视黄醇X受体激动剂bexarotene能够迅速激活ApoE,进而促进Aβ的降解,并改善痴呆小鼠的行为缺陷。该研究结果明确了ApoE对Aβ降解的促进作用,并为AD的治疗提出了新的设想。     

热休克蛋白在阿尔茨海默病中的研究

热休克蛋白（heat shock protein,HSP）是一种重要的分子伴侣,它们参与辅助蛋白质合成、折叠、转运以及定位等过程,并且在协调蛋白质水解、阻止蛋白质错误折叠和聚积方面发挥重要作用。阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）是最常见的神经退行性疾病,以神经细胞内过度磷酸化的tau蛋白异常聚积形成神经原纤维缠结以及细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）异常折叠形成淀粉样斑为主要病理特征。研究表明HSP不但对tau蛋白的聚积／降解发挥重要作用,并且可抑制Aβ相关的毒性作用。这些研究结果提示了分子伴侣有可能成为AD治疗的新靶点,现对该方面的研究进展进行综述。     

凝溶胶蛋白治疗阿尔茨海默症的研究进展

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的病理学特征之一是患者脑内存在以β-淀粉样肽(Aβ)为主要成分的老年斑。大量的实验证据表明,以Aβ为靶目标,清除老年斑有助于提高患者的认知能力,是防治AD的一个重要研究方向。凝溶胶蛋白在细胞骨架结构重排和细胞运动等过程中都发挥重要作用。目前多个小组的研究成果显示,凝溶胶蛋白与AD的发生、发展密切相关。凝溶胶蛋白能够抑制Aβ积聚形成纤维,也能够引发已形成的Aβ纤维发生解聚。更重要的是,凝溶胶蛋白能够清除转基因AD模型小鼠脑内的老年斑和降低Aβ的水平。未来凝溶胶蛋白有可能被应用于AD的预防和治疗。