β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

胆固醇代谢异常与阿尔采末病

散发性阿尔采末病(Alzheimers disease,AD)病因学十分复杂,迄今尚无定论。近年来,一种崭新的AD病因学理论正在建立,越来越多的研究表明,胆固醇代谢异常可能是AD的重要危险因素。本文综述AD的胆固醇理论的流行病学、实验室研究等的证据,并通过胆固醇与AD特殊相关病理学因素：β淀粉样蛋白、载脂蛋白E、tau蛋白间的关系,进一步探讨其诱发AD的作用机制。     

同型半胱氨酸与阿尔采末病

阿尔采末病 (AD)是多因素共同作用的危害公众健康的复杂疾病 ,是神经科学工作者关注的焦点。近年来 ,有报道显示 ,血浆中同型半胱氨酸 (Hcy)的浓度与AD有密切联系。本文就血浆中Hcy的浓度与AD发生、发展的联系、可能的作用机制 ,以及两者联系的应用前景作一简述     

β-淀粉样蛋白的代谢与调控:阿尔采末病的潜在治疗靶点

β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔采末病患者脑中老年斑的主要成分,由淀粉样前体蛋白经β-分泌酶途径代谢产生.已有大量研究证明Aβ具有神经毒性,老化形成聚合体可以增强其毒性.正常生理条件下Aβ的产生和清除处于动态平衡,基因突变和外界环境的影响能破坏Aβ的动态平衡,使Aβ聚集和沉积,通过诱发氧化应激、细胞凋亡、炎症级联反应、改变兴奋性氨基酸受体等途径,引发或加速阿尔采末病的产生和发展.本文对Aβ的产生和清除、毒性及其与阿尔采末病之间的关系作一综述.     

淀粉样前体蛋白和LRP6在大肠杆菌中的表达及其体外相互作用

 淀粉样前体蛋白 (APP)是阿尔茨海默氏病 (AD)发病过程中有重要作用的蛋白 .利用酵母双杂交的方法发现低密度脂蛋白受体相关蛋白 6(LRP6)羧基端可和 APP羧基端片段相互作用 .分别构建了 APP和 LRP6的原核表达载体 ,并利用大肠杆菌获得 GST- APP1 0 6、MBP- LRP6融合蛋白 .体外相互作用研究证实了 APP羧基端和 LRP6羧基端之间的结合 .这使与 AD相关的两个重要蛋白 apo E和 APP联系起来 ,并提示 LRP6可能在 APP代谢和 Aβ产生中起重要作用 .     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

阿尔茨海默氏病中β-淀粉样蛋白的神经毒性及其治疗策略

老年斑是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的重要病理学特征之一.β-淀粉样蛋白(amyloid-β peptide,Aβ)是老年斑的核心成分,它能够造成神经细胞死亡,在AD的发生、发展过程中起到关键性作用,但其毒性的产生及作用机理仍不清楚.本文就Aβ在AD的神经毒性研究进展进行综述,并在此基础上对Aβ相关的AD治疗策略进行探讨.     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

与阿尔兹海默症相关的G 蛋白偶联受体研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)在大脑信号传递中至关重要,而在阿尔兹海默症(AD)中,G蛋白偶联受体通过调控α-、β-及γ-分泌酶分泌、淀粉样前体蛋白(APP)生成及β-淀粉样蛋白(Aβ)降解,直接影响β-淀粉样蛋白在神经系统信号级联反应;另外,阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白的生成可以扰乱G蛋白偶联受体功能.因此,阐明G蛋白偶联受体与阿尔兹海默症发病之间的关联有助于开发以G蛋白偶联受体为靶点的阿尔兹海默症治疗药物.     

影响2型糖尿病患者血浆Aβ水平的多因素分析

摘要 目的：探讨影响2型糖尿病（T2DM）患者的血浆β-淀粉样蛋白（Aβ）水平的相关因素。方法：选取西安市第九医院内分泌科、老年病科住院的T2DM患者415例。另选取年龄、性别、受教育程度、大血管疾病史（心脏病史）相匹配,无糖尿病,并符合排除标准的患者176例为对照组（NC组）。使用ELISA检测血浆Aβ₄₀、Aβ₄₂水平,采用Pearson相关分析评估血糖与血浆Aβ₄₀和Aβ42水平的相关性,多元线性回归分析法评估Aβ₄₀和Aβ₄₂水平影响因素。结果：与NC组比较,T2DM组的患者空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）水平显著升高（P<0.05）,高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平显著降低（P＜0.05）;血浆Aβ₄₀水平明显升高（P=0.002）,但血浆Aβ₄₂水平明显降低（P<0.001）。与认知功能正常的T2DM患者相比,伴有认知功能异常的T2DM患者血浆Aβ₄₂水平显著降低（P=0.025）。T2DM患者FBG与血浆Aβ₄₂水平呈负相关（r =-0.099,P=0.016）;多元线性回归分析显示： HDL和TG水平是影响血浆Aβ₄₀含量的因素（P=0.002,P=0.027）,也影响血浆Aβ₄₂含量（P=0.004）。结论：T2DM患者血浆Aβ₄₀水平明显升高,而血浆Aβ₄₂水平明显降低,伴有认知功能异常的T2DM患者血浆Aβ₄₂水平明显降低。HDL和TG水平是影响血浆Aβ水平的因素。     

RT—PCR法检测大鼠脑组织及C6细胞中β—APP的表达

β-淀粉样蛋白(β-AP)是阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)病人老年斑的主要成分,它是β-淀粉样前体蛋白(β-APP)剪切后的产物。β-APP基因在体内存在β-APP_(695),β-APP_(751)β-APP_(770)。等几种主要的转录物,它们的区别在于Kunize丝氨酸蛋白酶抑制区(KDI)编码序列的存在和缺失。通过RT-PCR技术,用针对KPI编码区两侧序列的一种特异性引物可由总RNA样品中扩增出反映以上三种转录物的cDNA片段。实验表明,胎鼠脑组织中未检测到β-APPmRNA;6月龄大鼠海马组织,大脑皮层中只检测到β-APP_(695);在神经胶质瘤细胞系C6中存在β-APP_(695),β-APP_(751),β-APP_(770),其中β-APP_(770)占优势。     

阿尔兹海默病中DNA甲基化对β-淀粉样蛋白的影响

DNA甲基化是最常见也是目前研究得最成熟的表观遗传机制,近年来其在阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神经系统退行性疾病中的作用逐渐受到研究者的关注。β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid,Aβ)变性聚集与AD的主要病理特征——老年斑(Senile plaques,SP)的形成密切相关。同时,它还能诱导细胞凋亡、激发炎症级联反应、产生氧化应激、导致线粒体功能障碍等,从而加剧AD的病理过程。研究表明,DNA甲基化在Aβ生成、清除及毒性相关基因的调控中发挥着重要作用。由于DNA甲基化的可逆性,深入探究DNA甲基化在AD发生、发展中的作用,可能为AD的治疗带来曙光。文章综述了AD中DNA甲基化对Aβ的影响,进一步阐释了AD发病的表观遗传学机制,为AD的表观遗传学治疗提供了理论基础。     

抗糖尿病药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是以认知缺陷为主要特征的慢性疾病,目前尚无有效根治药物。由于患者数量显著增长,探究治疗AD的药物成为国内外的研究热点。近年流行病学研究表明,2型糖尿病是AD的危险因素,两者具有共同的病理生理机制,如胰岛素抵抗、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应和氧化应激等。因此,从现有的抗糖尿病药物中筛选AD的治疗药物是目前研究的一种趋势。越来越多的研究已证实降糖药物（如胰岛素、二甲双胍等）具有改善AD病变的有益作用。从AD与2型糖尿病的相关性、抗糖尿病药物治疗AD两个方面综述了抗糖尿病药物治疗AD的研究进展,以期为AD的治疗拓宽思路。     

阿尔茨海默病中Toll样受体与小胶质细胞的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的一种神经退行性疾病。目前AD的发病机制还不是很清楚,但大多数学者认为淀粉样蛋白沉积激活神经胶质细胞所导致的炎症反应是其核心病理机制,其中小胶质细胞是主要的炎症细胞。近期研究表明Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)在小胶质细胞的激活过程中发挥着一定的作用。本文主要就近年来AD发病过程中TLR与小胶质细胞之间关系方面的研究进行综述。     

2型糖尿病治疗新靶点SGLT2抑制剂的研究进展

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是一类在小肠粘膜（SGLT1）和肾近曲小管（SGLT2和SGLT1）中发现的葡萄糖转运基因家族。它们用于肾脏血糖的重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运系统,其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2,是一种创造性的治疗策略,即通过增加尿糖的排出来治疗2型糖尿病患者。本文介绍了SGLT2抑制剂在2型糖尿病治疗研究方面的最新进展,重点综述了SGLT2抑制剂的作用机理、部分在研SGLT2抑制剂的生物活性数据以及临床试验结果。     

2 型糖尿病治疗药物研究进展

2 型糖尿病（T2DM）是一种代谢障碍性疾病。传统抗糖尿病药物具有不同程度的副作用,如低血糖、胃肠道反应、体重增加、 心血管风险等,因此开发作用于新靶点和新作用机制的T2DM 治疗新药成为当前研究的热点。目前基于新靶点设计的糖尿病治疗新药有 些已上市,且获得良好的降糖效果,但大部分药物仍处于临床或临床前研究阶段,其疗效和安全性有待进一步临床验证。综述传统抗糖 尿病药物、T2DM 药物新靶点及基于新靶点设计的抗糖尿病新药的研究进展。     

低密度脂蛋白受体相关蛋白基因C766T多态性与阿尔茨海默氏病发病风险的Meta-分析

运用Meta分析的方法综合评价低密度脂蛋白受体相关蛋白基因(lowdensitylipoproteinreceptor-relatedprotein1gene,LPR-1)第三外显子C766T多态性与阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD)发病风险的关系。通过检索Medline、Cochrane图书馆和中国生物医学文献数据库(CBM),纳入内容涉及LPR-1基因C766T多态性的基因型频率和(或)等位基因频率的独立病例对照研究。各文献满足研究方法相似,有综合的统计指标。研究年限为1997~2004年,语种不限。应用RevMan4.2软件进行统计分析。在AD组3764例和对照组3647例研究对象中,分别对基因型和等位基因频率做合并统计。各研究之间有显著的异质性,P<0.01,故采用随机效应模型分析合并结果。总体效应检验未发现CC基因型频率在病例对照之间统计学上的差异(Z=1.74,P=0.08,OR=1.17,95%CI:0.98~1.39),C等位基因频率在病例对照之间也未发现差异(Z=1.31,P=0.19,OR=1.11,95%CI:0.95~1.31)。Meta分析结果提示,LPR-1基因C766T多态性不是AD的主要风险因子,但尚不能完全排除其可能在AD发病中具有微弱的作用。     

系统性红斑狼疮外周血单个核细胞cFLIP—L mRNA和cFLIP—S mRNA表达的研究

目的探讨系统性红斑狼疮（system lupus erythematosus,SLE）患者外周血单个核细胞（peripheral blood monouuclear cells,PBMC）中细胞型Fas相关死亡域样白介素-1β转换酶抑制蛋白（cFLIP）表达的意义。方法应用半定量RT—PCR方法检测38例SLE患者和21名正常人PBMC中cFLIP—L mRNA和cFLIP—S mRNA的表达水平,并与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分进行相关性分析。结果①SLE患者PBMC中cFLIP—L mRNA和cFLIP—S mRNA表达水平均明显高于正常对照组（P〈0．01）;SLE患者活动组cFLIP—L mRNA表达水平显著高于非活动组（P〈0．05）,cFLIP—S mRNA表达水平在SLE患者活动组与非活动组之间没有显著性差异（P〉0．05）。②SLE患者cFLIP—L mRNA表达水平与SLEDAI评分呈正相关（r=0．423,P〈0．01）;而eFLIP—S mRNA表达水平与SLEDAI评分无明显相关性（r=0．270,P〉0．05）。结论cFLIP—L mRNA和cFLIP—S mRNA可能在SLE发病机制中起重要作用。     

NLRP3炎症小体在阿尔兹海默症中的作用及潜在治疗靶点

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是常见的神经退行性疾病,严重影响患者的生存质量。目前尚无有效的针对性治疗措施。AD发病机制复杂,是环境、遗传和年龄影响因素共同作用的结果。大脑中β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积、微管相关蛋白tau过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元丢失是AD典型病理特征,大量研究证明,Aβ、tau蛋白聚集诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体活化是AD炎性机制的核心环节,且以其和上下游分子为靶点的抑制剂和化合物治疗在细胞和动物模型中均发挥神经保护作用,改善空间记忆功能障碍,但临床疗效和安全性仍待研究。因此,抑制NLRP3炎症小体的活化可能是AD的潜在治疗靶点。本文以NLRP3炎症小体的活化机制和影响因素及与AD关系进行综述,并总结以NLRP3炎症小体为靶点的AD治疗药物,以期为AD等NLRP3炎症小体相关疾病提供新的治疗方向...