以miRNA为靶点的药物研究

2008年5月28日．核酸药物的历史翻开了新的一页。丹麦制药公司SantarisPharma宣布．将实施世界首例以微小RNA（miRNA）靶点药物临床试验。     

MicroRNA——关节炎治疗的新靶点

关节炎是一种较为常见的累及运动系统的慢性疾病,可分为骨性关节炎和风湿性关节炎等．我国北方地区冬季寒冷,该病发病率较高．小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）是一类长度约为21～23对核苷酸的双链小分子RNA,参与基因沉默,已经应用于关节炎治疗的研究中. MicroRNA(miRNA）是一类内源性小分子RNA．其常规作用方式是通过与靶基因的3′UTR结合抑制靶基因的表达．目前,已有研究表明miRNA与关节炎发病联系密切．通过局部注射等多种途径,向体内递送各种经过修饰的miRNA能够发挥改善关节炎症状等作用．这些研究提示miRNA将成为关节炎治疗的新靶点．     

miRNA 的生物合成过程

MicroRNA (miRNA) 是一类真核生物内源性的小分子单链 RNA ,通常为 18 ～ 25 nt 长,能够通过与靶 mRNA 特异性的碱基配对引起靶 mRNA 的降解或者抑制其翻译,从而对基因进行转录后的表达调控 . 近几年来,在动物细胞和植物组织中,上百种 miRNA 被陆续发现 . 这些小分子调控 RNA 是从 60 ～ 200 nt 的具有发夹状结构的前体中被切割出来而成熟的,在动物细胞中, miRNA 基因的转录初产物 (pri-miRMA) 很快被一种核糖核酸酶Ⅲ Drosha 加工成为 miRNA 前体 (pre-miRNA) ,然后由细胞核转运至细胞质中,经另一种核糖核酸酶Ⅲ Dicer 识别剪切为成熟 miRNA. 对这一过程进行了简要的综述,并且对植物 miRNA 的成熟过程也进行了探讨 . 对 miRNA 的生物合成过程的深入了解,将有助于研究这一类起重要调控作用的 RNA 是如何行使功能的,从而进一步研究其在生长发育及各种疾病中所起的重要作用 .     

病毒miRNA的研究进展

MicmRNA（miRNA）是指一组由多细胞生物产生的小片段非编码RNA,是真核生物基因调控重要的组成成分。近些年来有研究者在病毒中也同样发现编码产生的miRNA,其可通过RNA干扰途径参与调节感染过程以及促进癌症的发生。因此阻止病毒小RNA生成有望成为治疗病毒相关疾病的新方法。     

基于数据库中肺纤维化miRNA及肺癌mRNA芯片资料分析筛查肺癌的潜在治疗靶点

肺癌严重危害人类健康,患者预后较差。肺纤维化是肺癌的危险因素之一,与肺癌的发病机制存在一定关系。肺纤维化中失调的微小RNA(microRNA, miRNA)在肺癌发生发展过程中发挥着重要作用。本研究使用基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)中肺纤维化miRNA及肺癌mRNA的芯片数据,利用GEO2R筛选肺纤维化差异miRNA与肺癌差异基因、miRWalk预测miRNA靶基因、STRING分析互作关系、WebGestalt进行GO与KEGG分析、GEPIA分析基因对患者生存的影响,最终获得SNRPE、PIK3R1、ARHGEF6等潜在的肺癌治疗靶点。通过对这些潜在靶点的认识进一步了解肺癌的发生发展机制,为肺癌的临床治疗贡献新的思路。     

捕获miRNA

MicroRNA的发现打开了药物研究的新天地.现在,研究者用各种工具对调控RNA分子进行深入研究.     

miRNA的研究进展

近来,人类发现了一些不同种类的小RNA分子,其中miRNA是人类新发现的一类小RNA,它在进化上具有保守性,在数量、序列、结构、表达和功能上具有多样性.目前,大约已发现了100多种miRNA,它们存在于不同的生物中,从四膜虫、线虫、植物、动物到人都已发现了不同的miRNA.miRNA的主要功能是调节内源基因表达,它在基因活动调控网络中扮演了重要的角色.miRNA与siRNA关系密切,它们既具有相似性,又具有差异性.小RNA分子研究将是今后分子生物学的研究热点之一.     

癌症的miRNA基因治疗

MiRNAs是一种内源非编码小RNA,具有进化上的保守性,在各物种中广泛分布.MiRNAs的作用是反向调节其靶基因的mRNA,研究发现在所有的人类癌症细胞中,miRNA的表达都有异常,即miRNA在肿瘤的形成、生长和扩散过程中发挥重要的作用.本文重点介绍了几种癌症的miRNA治疗方法,为将来的miRNA基因治疗奠定了基础.此外,还简要介绍了相关的基因传递系统及目前面临的挑战.     

科学家发现导致恶性心律失常新靶点

由于致病机理不清,预防和治疗心律失常以及由此导致的心源性猝死,一直被国际医学界视为世界性难题。哈尔滨医科大学教授杨宝峰领衔的科研小组经过多年研究,首次发现了导致恶性心律失常的新靶点——miRNA,并从分子生物学角度成功揭示了其致病机理。研究结果证实,miRNA的失衡是引起致死性心律失常发生的重要元凶。     

miRNA与涡虫再生

miRNA是一类具有调节功能的非编码小分子RNA,参与调节多种细胞功能。涡虫具有强大的再生能力,逐渐成为干细胞功能和再生研究的良好的动物模型。本文对miRNA在动物再生中的功能,尤其是miRNA与涡虫再生的关系进行综述。     

miRNA与肿瘤细胞耐药的关系

化学药物治疗（简称化疗）是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一,但化学治疗同时受到原发性耐药和获得性耐药的制约.细胞学上的耐药机制包括药物外排泵,如P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白的过表达、药物靶点的突变、细胞修复系统的增强及细胞凋亡的减弱等.这些途径中的关键基因在遗传学水平及表观遗传水平的变异可以导致肿瘤细胞耐药现象的发生.其中,miRNA是这些关键基因的调节方式之一.miRNA参与生命过程中一系列的重要过程,包括动物的生长发育、组织分化和疾病的发生发展等,也参与调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性.本文简要综述了miRNA与肿瘤细胞耐药性的相关进展.     

miRNA与卵巢癌耐药的研究进展

卵巢癌是最常见的恶性肿瘤之一,而耐药仍是卵巢癌常规化疗存在的一个主要问题。化疗耐药可能有多种机制引起,包括药物排除增加,药物的吸收降低,药物失活和药物靶点的改变。最近的研究表明,除了基因遗传和表观遗传外,耐药机制也可能是受微小RNA（miRNAs）调控。miRNAs是一类内源性非编码的小RNA,参与了许多肿瘤发生过程。这篇综述主要对miRNA在抗癌药物的耐药所扮演的角色做了一个概述,并结合卵巢癌的临床综合研究,说明研究miRNA可以帮助预测卵巢癌对不同的抗癌药物耐药情况,并指导对卵巢癌患者选择合理的针对性的治疗。     

miRNA中的G-四链体结构

G-四链体(G-quadruplex,G4)是由富含鸟嘌呤碱基的DNA或RNA序列组成的非典型核酸二级结构.在过去几十年中,人们着重研究了基因启动子区、UTR、端粒等常见基因功能区中的富G序列,探讨其结构与功能之间的关系.近些年,随着对非编码RNA在人类基因表达调控和疾病关系中的深入研究,非编码基因,尤其是miRNA中...     

miRNA的异构体——isomiR

最近,深度测序技术揭示:同一个miRNA前体可能由于Drosha或Dicer的剪切位点改变,外切核酸酶介导的miRNA末端缩短,miRNA编辑或miRNA 3'末端无需模板的核苷酸添加等4种原因,而形成多种长度或序列不同的miRNAs异构体—isomiR.因为这些isomiR与已注解的miRNA可以调节同一个靶标,也可以靶向不同的靶标,所以它们不仅扩大了miRNA调节的范围,而且还有可能代表了每种miRNA基于isomiR的一种微型调节网络.研究发现,isomiR的表达具有细胞、组织、发育和疾病状况等特异性,并且很多人类疾病的致病机制也与它们有关,推测isomiR将来不仅有可能成为疾病诊断或治疗的生物学标记或靶标,而且相关的研究还对于RNA干扰技术也具有重要的指导意义.本文主要综述了isomiR的研究进展,并对isomiR应用前景做了展望.     

坐骨神经缺损后大鼠近端神经新miRNA的鉴定与功能分析

周围神经系统在损伤后能够再生,再生过程中许多基因和蛋白的表达发生改变-miRNA是一类进化上高度保守、能够在转录后调控基因表达的非编码RNA．本研究聚焦在大鼠坐骨神经缺损后,近端神经新miRNA的鉴定和功能注解．通过深度测序、计算机分析和Q．PCR验证,98个新miRNA在坐骨神经缺损后的0,1,4,7和14天被发现和鉴定．进一步预测了这些miRNA的靶基因,分析了靶基因参与的生物学过程,结果显示靶基因参与的生物学过程与坐骨神经缺损后神经损伤和再生的过程基本一致．本实验为miRNA在坐骨神经缺损后的调控作用的研究提供了基础,有助于周围神经损伤和再生分子机制的进一步研究．     

外泌体miRNA生物标志物在肝癌中的研究进展*

外泌体广泛存在于多种体液中,携带有大量活性物质,如mRNA、miRNA、蛋白和脂质等。其中的miRNA是一类短非编码RNA,在转录后水平调节基因的表达,广泛参与个体生长发育等各生命活动。外泌体miRNA有多种生物学功能,在肿瘤的发生发展、侵袭转移、机体耐药及免疫调控等多方面发挥着重要作用。目前的研究表明,无论是作为肿瘤早筛早诊和预后评估标志物还是用于肿瘤治疗,外泌体miRNA都有很好的应用前景。本文就近年来外泌体miRNA在肝癌中的研究进展和临床应用进行综述。     

真菌miRNA的发现

microRNAs (miRNAs)在植物和动物中大量存在,但是否在真菌中存在一直是个未解之谜.本研究组在担子菌新型隐球酵母Cryptococcus neoformans中发现了miRNA.两个miRNA,miR1和miR2,长度分别是22nt和18nt,前体是70nt,和动物miRNA相近.通过报告基因,证实miRl/2具有沉默功能.真菌miRNA的发现为研究其进化、功能等提供有用知识.     

冠心病相关循环miRNA

冠心病诊断中最主要的挑战就是从常规的血液样本中鉴定出可靠的临床生物标志物.循环miRNA是一种可以稳定存在于体液中的小分子RNA,具有较高的组织、疾病特异性及敏感性,具有作为新的冠心病非侵入性生物标志物的潜力.通过综述血液样本（全血、血浆、血清、外周血单核细胞（PBMC）、内皮祖细胞（EPC）及血小板）中冠心病相关循环miRNA,及探讨循环miRNA研究中存在的一些问题,为未来筛选出真正具有临床应用价值的循环miRNA生物标志物奠定基础.