IL-2修饰药物分子研发进展北大核心CSCD

白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)是免疫系统的关键调控因子,其在免疫刺激和免疫抑制过程中均发挥重要作用。作为第一个上市的肿瘤免疫疗法药物,IL-2因疗效不足及严重不良反应导致其临床应用受到很大限制。通过对IL-2进行修饰,可延长药物半衰期,提高细胞特异性,使之更加特异地作用于效应T细胞或调节性T细胞,用于肿瘤或自身免疫病的治疗,是目前免疫治疗领域的研发热点之一。其中聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰IL-2分子与PD-1单抗联用,在黑色素瘤治疗上显现出很好的潜力;同时,还有更多用于肿瘤和自身免疫病治疗的IL-2修饰分子也已进入临床研究阶段。相信将有IL-2修饰分子获得监管部门批准,成为人类对抗免疫相关疾病的有力武器。     

白细胞介素2免疫毒素研究进展

应用基因工程技术已研制出多种免疫毒素,IL-2免疫毒素是研究最为成功的例子之一,包括IL-2与绿脓杆菌外毒素的融合蛋白,IL-2与白喉毒素的融合蛋白等.这类毒素以IL-2为导向分子,IL-2受体阳性细胞为靶细胞,治疗移植排斥反应、自身免疫性疾病、T细胞淋巴瘤等疾病,在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中已取得了较好的疗效.但是这类免疫毒素对人体均有较强的抗原性,使治疗时间和效果均受限制,为此研制了人源化的IL-2免疫毒素,能在体内外杀伤IL-2受体阳性细胞.     

聚焦阿尔茨海默病

阿尔茨海默病目前仍无法治愈,其在世界范围内的患病人数约3 500 万。到2050 年,仅美国对此病的相关支出就会达到1.1 万亿美元。至今为止,甚至没有任何能够减缓该疾病进程的药物上市,而现有的通过审批的药物仅能对症治疗,更不用说具有长期疗效了。尽管在该治疗领域急需取得突破,但研发资金短缺导致这一治疗领域被边缘化。几个之前很有希望并已进入后期开发阶段的药物接连失败,使人们对这一领域的预期愈加悲观。但是最近取得的一些进展又使人们对这一具有潜在价值的领域重燃希望。美国政府决定投入1.3 亿美元用于该领域药物的研发,并且另外投入2 600 万美元用于解决一些附加问题,例如对护理人员的资助。用于筛查和治疗患者的新的诊断用药已经上市,一些针对早期阿尔茨海默病的研究也已全面展开。     

IL-6: TNF-α之后的类风湿关节炎治疗关键靶点

IL-6是一种重要的细胞因子,在类风湿关节炎发病过程中发挥重要作用。本文对已上市的IL-6受体单克隆抗体tocilizumab对类风湿关节炎的临床疗效和安全性进行了总结,并和TNF-α阻断药物进行了对比,证明tocilizumab在药物疗效和副作用方面与TNF-α阻断药物相比各有优劣。另外也对在研的IL-6通路阻断单抗的临床试验结果进行了总结。结合本中心近年的研究和总结,IL-6是继TNF-α之后的另一个重要的类风湿关节炎治疗关键靶点,该类药物的上市为以后类风湿关节炎的个性化治疗提供了更多的选择。     

2 型糖尿病治疗药物研究进展

2 型糖尿病（T2DM）是一种代谢障碍性疾病。传统抗糖尿病药物具有不同程度的副作用,如低血糖、胃肠道反应、体重增加、 心血管风险等,因此开发作用于新靶点和新作用机制的T2DM 治疗新药成为当前研究的热点。目前基于新靶点设计的糖尿病治疗新药有 些已上市,且获得良好的降糖效果,但大部分药物仍处于临床或临床前研究阶段,其疗效和安全性有待进一步临床验证。综述传统抗糖 尿病药物、T2DM 药物新靶点及基于新靶点设计的抗糖尿病新药的研究进展。     

酶类药物现状、问题及展望

随着生物制药的迅速发展,许多酶类药物应运而生,在治疗代谢疾病、心血管疾病、癌症等诸多疾病上发挥着越来越重要的作用。但是酶类药物也存在一些不足,如潜在的免疫原性、较短的体内半衰期,以及较差的组织靶向性,影响了酶类药物的疗效和应用。为克服这些缺点,人们已开发出多种技术,如通过糖基化、聚乙二醇修饰等分子工程技术提升酶蛋白药效,另一方面酶基因疗法也已成功用于多种酶缺陷疾病的治疗。基于酶类药物的迅速发展和广泛的应用前景,本文对酶类药物的现状进行较详细的阐述,并对酶类药物的优势、所存在的问题及未来发展趋势进行分析和评述。     

卵巢肿瘤对化疗产生抗药性的一个可能原因

临床上,铂类化疗药物如顺铂（Cisplatin）和卡铂（Carboplatin）用于因肿瘤抑制因子BRCA2突变引起的卵巢癌患者的治疗。在治疗早期,这种方案的疗效是令人满意的。但大多数卵巢肿瘤患者逐渐都会对这种药物产生抗药性,从而负面影响最终的治疗效果。引起这种抗药性产生的确切原因一直并不清楚。     

常用口服降糖药的药物基因组学研究进展

近年来,中国 2 型糖尿病(T2DM)发病率呈快速增长趋势。T2DM 是一种慢性代谢性疾病,涉及全身各个系统,甚至可能引起严 重的并发症。大多数 T2DM 患者需长期口服降糖药物。口服降糖药的药物基因组学研究可指导个体化治疗,改善疗效,降低用药成本,减 少不良反应和并发症风险,已成为当前研究的热点。综述常用口服降糖药药效学和药代动力学参数的相关基因多态性研究进展,为更加合理、 有效地进行糖尿病临床个体化治疗提供参考。     

基因技术在治疗2型糖尿病中的应用*

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一类由于胰岛β细胞损伤和机体对胰岛素耐受引发的慢性代谢性疾病,其快速增长的患病率和并发症所带来的高病死率已成为人类面临的医学难题。目前,T2DM主要是以降糖药物及胰岛素增敏剂等药物进行治疗,但是这类药物会产生严重的副作用,而且不能长期良好控制血糖和防止各种慢性并发症。因此,基因治疗是未来医疗发展的主要方向。基因治疗不仅可以靶向调控血糖水平进而提高降糖的效果,而且能够减少糖代谢异常引起的并发症,保护组织器官免受损伤。在认识传统药物治疗糖尿病的基础上,综述了基因技术在治疗T2DM中的应用,讨论了基因技术治疗T2DM的意义及存在的问题。基因技术的应用不仅有利于T2DM的预防和个体化治疗,同时也为糖尿病并发症提供了新的治疗途径。     

基因技术在治疗2型糖尿病中的应用*

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是一类由于胰岛β细胞损伤和机体对胰岛素耐受引发的慢性代谢性疾病,其快速增长的患病率和并发症所带来的高病死率已成为人类面临的医学难题。目前,T2DM主要是以降糖药物及胰岛素增敏剂等药物进行治疗,但是这类药物会产生严重的副作用,而且不能长期良好控制血糖和防止各种慢性并发症。因此,基因治疗是未来医疗发展的主要方向。基因治疗不仅可以靶向调控血糖水平进而提高降糖的效果,而且能够减少糖代谢异常引起的并发症,保护组织器官免受损伤。在认识传统药物治疗糖尿病的基础上,综述了基因技术在治疗T2DM中的应用,讨论了基因技术治疗T2DM的意义及存在的问题。基因技术的应用不仅有利于T2DM的预防和个体化治疗,同时也为糖尿病并发症提供了新的治疗途径。     

白细胞介素2受体在人各种肿瘤细胞表面的表达

鉴于白细胞介素2受体(IL-2R)在某些恶性骨髓瘤、白血病及异常的T、B细胞和单核细胞表面异常高表达,近年来对IL-2与IL-2R结合肽P1-30的研究不断深入。简要综述了近年来国内外报道的IL-2R及其各组分在多种肿瘤细胞表面的分布情况,为以IL-2R或其不同组分为靶标的靶向治疗药物研究提供理论依据。     

核酸药物的研究与应用

核酸药物是具有特定碱基序列的药物,包括寡聚核苷酸药物、核酸适配体药物和核酸疫苗。目前核酸药物已被广泛用于基础研究,疾病的临床诊断和治疗,如肿瘤、感染性疾病、血液病及神经退行性疾病等。主要介绍核酸药物在疾病诊断和治疗中的研究进展。     

IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白在肿瘤治疗中的应用

近年来IL-13受体IL-13Rα2的研究已经成为一个新兴热点,IL-13Rα2在许多肿瘤细胞细胞表面存在特异性高表达,而在正常组织中不表达或表达量很低,通过IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白靶向治疗肿瘤也已成为肿瘤诊断和免疫治疗研究中的重要方面。随着对IL-13Rα-结构和功能及其与肿瘤关系研究的不断深入,将为肿瘤的靶向治疗提供新的思路,为肿瘤的临床治疗提供新的理论依据。对IL-13Rα2在不同肿瘤中的表达及IL-13和不同毒素融合得到的毒素融合蛋白在细胞和动物体内等不同水平上对肿瘤治疗的作用做出了相应概括,并对通过IL-13Rα2介导的毒素融合蛋白治疗肿瘤机理的研究以及融合蛋白方法改进及其它相关治疗方法等方面作出综述。     

五味子煎剂对2 型糖尿病患者血清IL-2 及IL-6 水平的影响

目的：探讨五味子煎剂对2 型糖尿病患者的临床疗效及血清IL-2、IL-6 水平的影响。方法：选取我科门诊及住院的2 型糖尿 病病患者88 例,随机分为两组,其中对照组44 例,予盐酸二甲双胍胶囊常规治疗,1 个月为一个疗程,治疗三个疗程;实验组44 例,在常规治疗的基础上加用五味子15 g,日一剂水煎服,1 个月为一个疗程,治疗三个疗程。治疗结束后,对比临床疗效及治疗前 后患者IL-2、IL-6 水平、糖化血红蛋白（HbA1c）及血脂（TC、TG及LDL）。结果：治疗后两组患者IL-2 明显升高,IL-6 水平明显降 低,差异具有统计学意义（P＜0.05）,且实验组IL-2、IL-6 水平较对照组明显好转,差异有统计学意义（P＜ 0.05）;治疗后两组患者 HbA1c 均有所降低,且实验组HbA1c 较对照组明显下降,差异有统计学意义（P＜ 0.05）;治疗后两组患者血脂均有所改善,且实验 组血脂较对照组明显好转,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：中药五味子能明显提高T2DM 患者血清IL-2 水平、降低IL-6 水 平,降低患者糖化血红蛋白及血脂水平,提高2 型糖尿病临床疗效,对临床具有指导意义。     

生物信息技术加速开发旧药新用途

传统的技术路线研发新药,不仅周期很长而且耗资巨大,开发已获批准药物新的治疗用途,又称为药物重定位,比传统的新药研发具有明显的优势．基于芯片的基因表达谱分析,已常规地广泛用于各种人类疾病的临床研究,提供了在全基因组水平描述疾病状态的特征信号．同时,基因芯片也广泛地用于对比药物处理前后细胞基因表达模式的变化,这也提供了反映药物效应的高质量信号．最近出版的Science Translational Medicine杂志同时发表了一个研究组的两篇论文,为我们展示了如何利用生物信息学手段重新解析和比较全基因组基因表达谱数据,以高效地预测药物的新用途．这两篇论文使用了公共数据库中的100种疾病基因表达谱数据,以及164种药物处理前后细胞基因表达谱数据,通过比较和配对疾病与药物基因表达谱,得到了一些可以逆转疾病异常表达基因的药物,其中证实了一些已知的药物-疾病组合,也预测了一些新的药物-疾病组合．最后通过实验验证了抗溃疡药可用于治疗肺癌,而抗癫痫药可治疗炎症性肠道疾病,进一步证实了他们所采用研究策略的正确性．于是,肺癌和炎性肠道疾病这两种临床上难治的疾病有了新的候选治疗药物,我们也有了一种挖掘已有数据快速发现药物新用途的思路和方法．     

两种新型白细胞介素-2的热稳定优越性

研制成两种新型白细胞介素-2(新型IL-2),其一为125Ser-IL-2,另一为125Ala-IL-2(即原型IL-2中125位Cys分别被Ser或Ala取代)。两种新型IL-2均已被高度纯化,并已完成了中试,获准临床应用。发现新型IL-2的热稳定优越性。在65℃加热,新型IL-2的稳定性高于原型,失活比原型慢,被保留的活性也较原型多。在0.1％SDS中能使失活的IL-2逐渐恢复一定的活性,也是新型IL-2恢复活性高。同时,比较了其它条件下这三种重组rIL-2的稳定性及SDS对其复性的影响,发现三者之间差异很大。上述结果均证明:125Ala-IL-2的热稳定性最好,125Ser-IL-2次之,原型较新型差。     

长效化Exendin-4的研究进展

Exendin-4是一种新型GLP-1类似物,已被用于2型糖尿病的治疗。由于其优良的药学特性成为糖尿病治疗的亮点,而进一步开发设计长效Exendin-4药物成为近年2型糖尿病药物研究的热点。本文就长效Exendin-4药物的国内外研究进展、作用机制以及药效学性质做一综述。     

艾司西酞普兰联合解郁安神颗粒治疗抑郁症的效果及对患者血清IL-2、IL-6、TNF-α、Hcy水平的影响

目的:分析艾司西酞普兰联合解郁安神颗粒对抑郁症患者的疗效及对血清血清白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、和肿瘤坏死因-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的影响。方法:选择2015年6月至2016年6月我科收治的精神症合并抑郁患者72例为研究对象,平均分为两组。观察组36例采用解郁安神颗粒联合艾司西酞普兰药物治疗,而对照组36例仅采用艾司西酞普兰药物治疗。治疗7周后,分析和比较两组患者的临床疗效、治疗前后HAMD-17评分、血清IL-2、IL-6、TNF-α、Hcy水平的变化及不良反应的发生情况。结果:治疗7周后,观察组患者的痊愈率为55.56%,显效率为97.22%;而对照组的痊愈率为33.33%,显效率为69.44%,观察组痊愈率和显效率均显著高于对照组(P0.05);观察组患者的HAMD-17评分显著低于对照组(P0.05)。两组患者治疗前的血清IL-2、IL-6、TNF-α、Hcy水平比较差异均无明显统计学意义(P0.05),观察组患者治疗7周后的血清TNF-α(23.23±4.34ng/L)、IL-6 (1.43±0.68 ng/L)、IL-2 (35.34±6.33 ng/L)与Hcy (18.23±0.91 ng/L)水平均明显低于对照组(P0.05)。在7周疗后,观察组患者不良反应的发生率为8.34%,而对照组不良反应的发生率为38.88%,显著高于观察组(P=0.0156)。结论:艾司西酞普兰联合解郁安神颗粒治疗抑郁症患者可以明显提高临床疗效和安全性,可能与其降低血清IL-2、IL-6、TNF-α、Hcy水平有关。     

两种新型白细胞介素-2的热稳定优越性

研制成两种新型白细胞介素-2(新型Il,-2),其一为125Ser-IL-2,另一为125Ala—Ⅱ2(即原型IL-2中125位cys分别被Ser或Ala取代)。两种新型IL-2均已被高度纯化,并已完成了中试,获准临床应用。发现新型IL-2的热稳定优越性。在65℃加热,新型IL-2的稳定性高于原型,失活比原型慢,被保留的活性也较原型多。在0．1％SDS中能使失活的IL-2逐渐恢复一定的活性,也是新型IL-2恢复活性高。同时,比较了其它条件下这三种重组rIL-2的稳定性及SDS对其复性的影响,发现三者之间差异很大。上述结果均证明：125A1a—IL-2的热稳定性最好,125sER-IL-2次之,原型较新型差。     

不同研发阶段的骨关节炎治疗药物开发进展

骨关节炎是常见的退行性关节疾病,在老年人群中发病率较高。尽管已有一些药物可用于缓解骨关节炎导致的疼痛,但现已上市的药物在骨关节炎治疗上的效果有限,且存在一定程度的不良反应,使骨关节炎在临床治疗上无法达到十分满意的效果。对此,国内外对用于骨关节炎的化学药、生物药、中药的治疗研发进行了诸多探索,这些研发为改善骨关节治疗的效果带来了新希望。本文对骨关节炎治疗用药的研发进展进行综述,尤其是对已进入临床研究阶段的骨关节炎治疗用化学药、生物药研究进展进行了比较分析,以期为相关研发人员提供启示。