miRNAs调控褐色脂肪细胞功能和白色脂肪细胞米色化的研究进展

褐色脂肪细胞通过其线粒体内膜解偶联蛋白(uncoupling protein 1,UCP1)的解偶联作用,将能量以热量的形式释放出来,在维持机体的能量代谢平衡中发挥了关键作用。存在于皮下脂肪组织中的某些白色脂肪细胞也能够诱导UCP1的高表达,这种现象被称为"米色化"。miRNAs是一种小的非编码RNA,可通过直接降解mRNA或抑制其翻译来调控靶基因的表达,参与了多种生物学过程。miRNAs通过对褐色脂肪细胞分化和产热相关基因的表达调控,在褐色脂肪细胞的分化和功能维持上起了重要作用。同时,研究也发现了某些miRNAs在白色脂肪细胞的米色化中起到了重要作用。对miRNAs在褐色脂肪细胞的分化调控、功能维持以及在白色脂肪细胞米色化中的作用和机制的最新研究进展进行综述。     

“PM20D1”与“N酰基氨基酸”途径——新发现的呼吸链解偶联产热机制

正最近,一种新的呼吸链解偶联产热机制,被哈佛大学科学家公诸于世。经典呼吸链理论认为:解偶联蛋白-1(uncoupling protein 1,UCP1)是机体主要产热因子,其特异性表达在棕色脂肪细胞、米色脂肪细胞的线粒体内膜,并可将线粒体外膜H+势能转化为热能;由于该过程无ATP产生,而只产生热量,因此,亦称为解偶联呼吸(uncoupled respiration)。哈佛大学Dana-Farber癌症中心Spiegelman博士领导的研究组,首次发现     

棕色脂肪的产热及其调控机制

棕色脂肪组织是小型哺乳动物重要的兼性产热器官,位于棕色脂肪细胞线粒体内膜的解偶联蛋白是此种产热机制的关键物质.产热刺激激活解偶联蛋白构成的质子通道,在线粒体内膜形成质子短路,从而解除ATP合成偶联对氧化呼吸速率的控制,使产热高速进行.去甲肾上腺素、甲状腺激素、胰岛素、pH值以及食物、环境温度等因素综合调控着棕色脂肪组织的结构与功能状态.     

组胺刺激棕色和米色脂肪产热

3-肾上腺素受体激动剂能够刺激棕色脂肪适应性产热,并能促进白色脂肪米色化。然而到目前为止,有哪些代谢产物参与介导β3-肾上腺素受体激动剂促进脂肪产热作用尚不清楚。本研究通过给予8周龄C57/BL6J雄性小鼠腹腔注射β3-肾上腺素受体激动剂CL316,243,分离提取小鼠脂肪组织进行RNA-Seq检测,结果显示组胺合成限速酶组氨酸脱羧酶(histidine decarboxylase, HDC)在脂肪中被CL316,243强烈诱导,因此推测HDC的代谢产物组胺可能参与了脂肪组织的产热过程。通过给予正常饮食与高脂饮食C57BL/6J小鼠静脉注射组胺,以明确组胺促进脂肪产热的生理作用和机制。结果显示,组胺可刺激正常饮食小鼠棕色脂肪和皮下白色脂肪中产热基因的表达,包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅活化因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α, PGC-1α)和解耦联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)。HE染色表明,组胺处理降低了脂肪细胞中脂滴的大小。此外,组胺还可以促进高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪产热,改善糖耐量和脂肪肝表型。最后,我们通过脂肪原代前体细胞实验验证了组胺促进产热是细胞的自主特性。本研究结果表明,组胺可能参与介导了β3-肾上腺素受体激动剂促进脂肪的产热。     

基础代谢产热的分子机制

本文综述了基础代谢的功能,发生,产热的途径以及各产热途径对基础代谢率（basal metabolic rate,BMR)的贡献,基础条件下整个机体的能量消耗用来维持两种功能：服务功能和细胞维持功能,基础代谢的产生是由体内的解偶联反应引起的,产热过程涉及到细胞内的非线粒体呼吸,质子漏和ATP周转反应,产生的热量分别占BMR的10％,20－30％和60％－70％。ATP周转反应包括Na^ -K^ 泵,Ca^2 泵,肌肉收缩,蛋白质周转,糖异生和尿素合成等,各产热反应对细胞呼吸的贡献只有组织特异性,却没有种属特异性,因而它们对BMR的贡献不仅与自身活性有关,还与体内各器官的相对重量有关。     

肥胖状态下脂肪组织线粒体功能紊乱与运动调控

线粒体在包括脂肪组织在内的新陈代谢器官中扮演重要角色。脂肪组织包括白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)和棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT),这两种组织功能相反。白色脂肪组织储存多余的能量,棕色脂肪组织则通过线粒体进行非颤栗性产热来消耗能量。在受到寒冷时、β-肾上腺素能受体激动剂或运动刺激时,白色脂肪组织棕色化形成形态与功能类似棕色脂肪细胞的米色脂肪细胞。在脂肪细胞中,线粒体调节脂肪细胞分化、脂质稳态、支链氨基酸代谢、产热作用以及白色脂肪组织棕色化,因此高活性的线粒体对于脂肪细胞的功能至关重要。研究表明,脂肪组织线粒体功能障碍与肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病高度相关。肥胖时线粒体功能紊乱,表现为线粒体生物合成和活性降低、活性氧产生过量以及自噬增加,从而对脂肪组织功能产生不利影响。因此,调节脂肪组织线粒体功能的干预措施将有助于治疗肥胖。研究发现,运动是预防和改善肥胖的重要方法,通过增加线粒体生物合成和活性,改善脂肪组织氧化应激并抑制自噬,从而促进机体代谢。本文深入探讨了脂肪组织线粒体的功能、线粒体紊乱的表现形式以及运动的调控效应,将加深对运动减肥的理解与认识,同时为肥胖症的治疗提供新的方向和思路。     

烟碱型乙酰胆碱受体介导脂肪组织褐变

哺乳动物有三种脂肪细胞:白色脂肪细胞(white adipocyte)、褐色脂肪细胞(brown adipocyte)、米色脂肪细胞(beige adipocyte)。白色脂肪细胞主要储存甘油三酯、并分泌脂肪因子(adipokines);褐色脂肪细胞,可利用葡萄糖和脂肪酸经“非寒战产热”(non-shivering thermogenesis)为机体提供热量;褐色脂肪细胞是人类婴儿期的重要热量来源,但却在成年期退化。     

米色脂肪,一种新型的产热脂肪

肥胖是因机体能量代谢失衡导致的体脂过多堆积,已成为一种流行病,威胁人们的健康。研究发现,在冷刺激或β肾上腺素受体激动剂刺激下,小鼠皮下白色脂肪组织中散在出现棕色样脂肪细胞,命名为米色脂肪(beige adipocytes)。米色脂肪具有产热功能,促进能量消耗。米色脂肪调控通路的研究,为预防治疗肥胖等代谢性疾病提供了新的方向。本文就米色脂肪功能、产热机制及其激活途径等研究进展作一综述。     

肥胖相关基因FTO、FNDC5、PRDM16的研究进展

脂肪量及肥胖相关基因(FTO)被认定为肥胖关联最强最确切的基因,其单核苷酸多态性变异是导致肥胖的主要原因,通常来讲,其通过与其他肥胖相关基因、细胞因子发生相互作用,从而影响体内脂质的代谢,达到调控体脂量的目的。但是,FTO的很多作用机制尚未得到确切证实。本文综述了FTO通过调控IRX3、IRX5的表达,致使白色脂肪细胞内UCP1增多,变成米色脂肪细胞,从而影响能量代谢反应的相关生理机制。FNDC5是新近发现的肌肉相关因子,受到细胞因子PGC-1的诱导激活后,可表达Irisin蛋白,从而促使棕色脂肪细胞的UCP-1表达增加,同时促进细胞转化,提高解偶联呼吸作用的产热耗能反应。PRDM16被冠以"棕色脂肪细胞开关"一名,可激活棕色脂肪细胞关键特征,增强线粒体作用、解耦连呼吸作用及调控PGC-1a和UCP1等的表达;抑制富集白脂肪的几种基因的m RNA水平如resistin和serpin3ak的表达,达到强有力地干预棕色脂肪细胞的分化、代谢及转化反应的效果。     

褐色脂肪组织产热及其调节机制

褐色脂肪组织产热受至体内各种生理因素的调节,其线粒体的解偶联蛋白的调节已成为褐色脂肪组织产热调节的关键。交感神经释放的去甲肾上腺素,甲状腺素,Ｔ３和胰岛素等内分泌激素可以从基因表达水平影响到解偶联蛋白的含量,从而调节褐色脂肪组织的产热能力。     

自噬调控白色脂肪细胞棕色化的研究进展

脂肪细胞自噬(autophagy)以脂自噬和线粒体自噬的形式存在。细胞通过脂自噬调节脂质代谢,降低脂毒性并为线粒体活动提供原料;通过线粒体自噬控制细胞数量和质量影响细胞的功能。白色脂肪细胞中脂质过度积累及自噬调控异常引起的炎症,可导致肥胖症及其相关代谢疾病的发生。通过白色脂肪细胞棕色化将储能的白色脂肪细胞转变成产热的米色脂肪细胞是防治肥胖症的策略之一,而白色脂肪细胞棕色化过程需要自噬的调控。就目前有关两种形式的自噬在白色脂肪细胞棕色化中的作用、相关信号通路及自噬调节炎症的研究进展做一综述评论,以期为抗肥胖及其相关代谢性疾病研究提供参考依据。     

线粒体内膜解偶联蛋白UCP1在大肠杆菌中的活性表达

线粒体的呼吸耗氧偶联着ATP的合成,而位于线粒体内膜上的跨膜蛋白解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)能够破坏这种偶联关系.在大肠杆菌中表达了有生物活性的鼠源解偶联蛋白1(rUCP1).重组rUCP1的表达导致大肠杆菌宿主细胞生长变慢;在电子显微镜下观察免疫标记的结果显示,重组rUCP1主要表达在细菌膜上;同时将rUCP1重构到脂质体中也能够测到质子转运活性.这些结果说明,真核生物UCP1能够在原核生物中表达出有生物活性的形式,且能纯化得到足量的rUCP1蛋白用于进一步的结构生物学研究.     

解偶联蛋白及功能研究进展

解偶联蛋白(ucP,uncoupling protein)是一类线粒体内膜上的载体,属于线粒体载体超家族,可以将H^ 从线粒体内膜渗漏到线粒体基质中,减少ATP的合成并产生热能。已知UCPl在小鼠中有维持体温和能量稳态的重要作用。而UCP2和UCP3可控制活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生、调节脂肪酸氧化,并且在肥胖和糖尿病发生中有重要作用。     

质子漏及其在基础代谢中的作用

“质子漏”是指电子传递链跨膜泵出的质子通过不涉及ATP合成的途径而跨膜扩散流回基质的过程,它的出现形成了由呼吸链驱动的质子泵出和质子回漏的无效循环通路.质子漏的耗氧在呼吸速率中占有重要的比重,对细胞呼吸有很强的控制作用,可以调节能量偶联系数,同时质子漏也是重要的产热过程,它承担了基础代谢产热的20%～30%.质子漏的生理功能有产热、增加代谢调节潜能、清除有害自由基和调节碳流等.     

生理病理状态下线粒体合成ATP的动态调控机制

线粒体是细胞的代谢中心之一,不仅产生大量的ATP为细胞提供能量,还参与多种生物分子(例如核酸、氨基酸、胆固醇和脂肪酸)合成及代谢废物的处理。ATP是细胞重要的"能源货币",是能量载体和信号分子,参与调节细胞的各种生命活动。动物与人在激烈运动时,ATP消耗速率增加数十倍,但细胞内的ATP仍维持在"设定点"水平,不出现降低。因此,传统生理学观点认为,动物细胞内ATP水平保持恒定。但新的研究结果表明,生物细胞内ATP水平存在波动。生理条件下,增加能量物资(糖、脂和氨基酸等)和氧供,促进线粒体ATP合成,可使细胞内ATP水平出现一过性升高。新的研究证明,在肥胖情况下,由于能量物质的过多供应,细胞内ATP水平出现持续性升高,构成代谢紊乱的源头信号。线粒体ATP合成受多种因素影响,如氧化应激、钙超载、缺氧、线粒体膜通透性增加和线粒体DNA突变等。这些因素与疾病条件下细胞内ATP水平持续降低相关,常见的疾病包括阿尔茨海默症、帕金森疾病、精神分裂症、肿瘤、心衰、全身炎症反应综合征等。本综述简要概述线粒体调节细胞内ATP水平的研究进展,重点讨论造成ATP波动的因素、机制及病理生理学意义。     

心肌细胞力能学的现代问题

心脏主要通过氧化磷酸化过程生成ATP。这一过程发生在线粒体内膜所包围的基质(matrix)内。ATP和ADP不能透过线粒体膜,生成的ATP被位于线粒体内膜的ATP-ADP易位酶,从线粒体内膜间隙转到外膜间隙,再通过磷酸肌酸途径转移到收缩系统;同时将外膜间隙的ADP转移至线粒体内膜间隙,接受高能磷酸键再合成ATP。如此往复,保障收缩系统不断得到能量供应。胞浆内高水平的肌酸和线粒体内膜间隙低水平的ADP是细胞内能量代谢过程的重要调节机制,肌酸磷酸激酶(CPK)同功酶在其中起着重要作用。肌浆网膜对于Ga~( )的摄取和释放是心肌兴奋-收缩偶联的重要调控部位。但是,除能量生成过程研究得较清楚外,涉及能量转运、贮存及利用过程的许多力能学问题尚未阐明。     

长爪沙鼠冷驯化中褐色脂肪组织产热活性及解偶联蛋白基因表达

长爪沙鼠暴露于冷环境 (4± 2℃ ) 1天至 4周的过程中 ,褐色脂肪组织 (BAT)线粒体的GTP结合能力逐渐增加 ,3周达到最大值 ;解偶联蛋白 (UCP)基因表达只有一种 ,分子量为 1 5kb ,并在冷暴露一天时明显上调 ,一周时达到高峰 ;BAT的T4 5′ 脱碘酶活力也逐渐增加。表明UCPmRNA上调对BAT合成新的UCP是必需的 ,T4 5′ 脱碘酶的激活对BAT的产热和增生是重要的。     

瘦蛋白调控小型哺乳动物产热的分子机制

瘦蛋白(leptin)是由脂肪细胞分泌的、肥胖基因编码的蛋白类激素,其在哺乳动物的体重调节和适应性产热中有重要作用。解偶联蛋白(uncoupling protein,UCP)是动物体内具有解偶联作用的一类蛋白质。UCP-1是分布于褐色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)线粒体内膜上的标志蛋白,其在冷适应和食物资源缺乏等条件下的产热作用已得到印证。UCP-2和UCP-3的生物学功能仍存在争论。瘦蛋白可以通过诱导UCP的表达来促进产热．瘦蛋白诱导UCP表达的机制有二：(1)瘦蛋白通过与下丘脑神经肽Y的拮抗作用诱导UCP的表达;(2)瘦蛋白以交感神经系统为媒介诱导UCP的表达。瘦蛋白诱导UCP-1的表达是调节BAT产热的主要途径。了解瘦蛋白与UCP在产热中的作用对于我们了解动物产热的分子机制和其对低温、营养缺乏等条件下的生理生态适应机制具有重要意义。     

薄膜氧电极的制作与呼吸或光合控制的测定

线粒体的呼吸耗氧或叶绿体的光合放氧,都偶联着腺二磷(ADP)与无机磷(Pi)合成腺三磷(ATP)的磷酸化反应。ADP∶O值是指线粒体每吸收或叶绿体每释放一克原子氧的同时,酯化转变ADP成ATP的克分子数的比值,它反映这两种细胞器的能量转化效率。自从Chance根据线粒体系统的底物呼吸水平,氧吸收速率受到ADP和Pi促进而提出呼吸控制的观念以后,叶绿体的希尔放氧反应中也以同样的观念提出了光合控制。这些控制数值与ADP∶O比值一起,都成为衡量线粒体或叶绿体机构完善与否的重要生化指标。这些反应     

UCP2介导的线粒体逆向信号抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤产生

<正>肿瘤细胞在恶性的进程中会将能量产生途径从氧化磷酸化转变为糖酵解,即使在有氧条件下也是如此。这一过程又称瓦伯格效应,而翻转这一效应可能为肿瘤治疗提供一种新的广谱策略。本文的研究人员将立足点放在了肿瘤细胞中的解偶联蛋白2(UCP2)这一线粒体膜转运蛋白。与其他家族成员相似,UCP2具有经典的解偶联效应,能将线粒体呼吸与ATP产生