微小RNA在tau蛋白过度磷酸化中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种慢性神经系统退行性疾病,AD的主要病理表现为脑组织中的老年斑和神经纤维缠结,老年斑的主要成分是异常积聚的β-淀粉样蛋白,过度磷酸化的tau蛋白是神经纤维缠结的主要成分。研究发现AD患者脑内微小RNA表达异常,且证据表明微小RNA参与β-淀粉样蛋白过量生成和tau蛋白过度磷酸化等Alzheimer样病理机制,在AD的发病中起着重要作用。本文就微小RNA在tau蛋白过度磷酸化中的作用及机制进行概述。     

β-淀粉样蛋白的体内清除机制

阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是其发病的中心分子.体内Aβ产生和清除的平衡在阿尔茨海默病的病理过程中扮演了重要的角色.人体清除Aβ的机制包括多种途径:通过血脑屏障、血脑脊液屏障等转运出脑;在脑脊液及血液等外周系统降解;在脑内通过水解等方式清除.细胞外Aβ既可在胞外通过水解酶的降解作用被降解,也可被吞噬入细胞后通过自噬作用、泛素-蛋白酶体途径被最终水解.能够增强体内固有的Aβ清除机制的药物和方法将对AD的治疗起到积极作用.     

基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

γ-分泌酶的重要组成部分PS

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)与遗传因素密切相关。研究发现,大多数早发性家族性AD(FAD)和部分散发性AD(SAD)患者存在γ-分泌酶特别是早老素蛋白(presenilin,PS)基因突变。PS基因变异可引起β-淀粉样蛋白前体蛋白的加工和运输异常,产生过多的β-淀粉样蛋白(Aβ)而形成老年斑。对于SAD,PS表达的改变引起细胞骨架蛋白(如tau蛋白)之间的相互作用异常,而与神经纤维缠结(NFT)的形成有关。另外,PS使神经细胞对凋亡刺激的敏感性增强,以及PS基因突变产生过多的Aβ能引起脑内Bax表达增强,促进神经细胞的凋亡过程,引起AD脑内广泛的神经元减少或丢失。因此,PS在AD的发病中起到重要作用。     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

阿尔茨海默病中蛋白质相互作用对β-分泌酶的调节机制

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方案。AD发病机制十分复杂，学说众多，目前较为公认的仍然是淀粉样蛋白级联假说。该学说认为，淀粉样斑块在脑组织的沉积是AD发病的关键病理机制。β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme 1, BACE1)是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)淀粉样降解途径中的限速酶，其降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是淀粉样斑块(amyloid plaques)的主要成分。AD患者大脑BACE1浓度和活性增加，是引起AD的重要因素。因此，探究BACE1生成及活性调节的影响因素不仅对于理解AD的发病机制至关重要，而且对于开发AD的新治疗靶点也有重要意义。蛋白质之间的相互作用在蛋白质参与的各种生物学过程中发挥着重要的作用，因而被广泛研究。BACE1的相互作用蛋白质可以通过直接结合、间接结合和参与各种细胞信号转导通路等方式直接或间接地在BACE1的转录、翻译、修饰与胞内运输等各个环节对BACE1进行调节，从...     

综述:靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展

淀粉样蛋白级联假说是阐释阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制的主要学说之一,即脑内过量的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)是促发AD的核心因素．因此,靶向Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点．但近年来AD新药临床试验屡屡失败,至今尚未得到一种切实有效的治疗药物．淀粉样蛋白级联假说的局限性和痴呆期患者疾病进程的难以逆转,可能是临床试验反复失败的两个主要原因．借助AD早期诊断技术的发展,将药物干预的时间窗口前移,重视痴呆前期病理机制与治疗的研究,可能是研制延缓AD发生和发展有效药物的新途径．     

综述:β分泌酶1调控机制在阿尔茨海默病早期发病中的作用

β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑内的沉积被认为是阿尔茨海默病(AD)发病的始动因素之一．β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)是Aβ产生过程中重要的蛋白酶．BACE1在细胞内的表达与成熟受多种因素调节．BACE1与缺血缺氧、炎症应激等多种AD早期的分子病理变化相关,BACE1、Aβ及其相关细胞因子可能成为体液生物学标记物,为临床早期诊断AD提供新的手段．     

β-淀粉样前体蛋白基因表达及加工调控的研究进展

β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)形成和发展的关键因素,而Aβ的过量产生则来源于β-淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的异常裂解。因此,导致APP基因表达失控或异常剪切的因素在AD的发病中起着重要作用。目前的研究多数侧重于通过减少已经产生的Aβ来治疗AD,但很少从APP基因表达水平的角度来抑制Aβ产生,从而寻找解决方法。现就影响Aβ生成的因素及APP基因表达及代谢调控的作用机制做一综述,以期为未来AD的治疗提供更多的理论基础。     

神经细胞内Aβ沉积与阿尔茨海默病的发生机制

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆症中最常见的类型,其发病机制十分复杂,β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)被认为是诱发AD发生和发展的关键因素。一般认为,细胞外Aβ沉积在AD的发病中发挥重要作用,但越来越多的证据表明细胞内Aβ也参与AD的发病过程。研究发现,细胞内Aβ沉积可导致线粒体损伤、内质网应激、钙失衡、氧化应激、细胞凋亡、突触障碍,并可影响细胞信号转导。     

β-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种退行性的神经性疾病,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)的异常聚集及tau蛋白的过度磷酸化。研究发现,β-分泌酶上调在Aβ沉积发生发展过程中具有重要作用。抑制β-分泌酶活性有可能减少淀粉样病变,从而延缓AD病理发生。现结合AD的发病机制对β-分泌酶的特点及β-分泌酶抑制剂的研究进展进行综述。     

脂筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

Aβ毒性学说在阿尔茨海默病(AD)发病机制中占主导地位。由于淀粉样前体蛋白(APP)的代谢紊乱,产生了过量的Aβ42,后者迅速聚集形成寡聚物,启动了Aβ瀑流效应,造成了Aβ的沉积,形成老年斑。越来越多的实验表明,脂筏在Aβ的产生和异常沉积过程具有重要调节作用。脂筏是富含胆固醇和磷脂的细胞膜特殊区域,本文对脂筏的结构功能及其在AD发病机制中作用进行了概述。     

β-分泌酶与二价阳离子耐受蛋白CUTA存在相互作用

淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的重要病理特征之一.Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶水解产生的,因此BACE1在AD的形成过程中发挥重要作用.为了进一步研究BACE1的作用机制,以BACE1胞内段构建诱饵蛋白用酵母双杂交方法筛选与之相互作用的蛋白质.结果得到了二价阳离子耐受蛋白(divalent cation tolerant protein,CUTA)的阳性克隆,β-半乳糖苷酶实验表明CUTA和BACE1胞内片段存在相互作用.构建了两者全长基因的表达载体,证明二者在哺乳动物细胞中同样可以相互作用.CUTA可能涉及铜的代谢动力学及乙酰胆碱酯酶(AchE)的膜锚定,而铜的代谢失衡和AchE水平与AD发病密切相关.实验结果为BACE生物学功能和AD发病机制的研究提供了条件.     

钙敏感受体在阿尔茨海默病中作用机制的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的神经退行性疾病,目前仍缺乏对其发病机制的深入理解以及有效药物的开发。钙敏感受体(calcium-sensing receptor,CaSR)广泛存在于人体中枢神经系统的各类细胞中,可溶性β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)是CaSR的正构调节剂之一。CaSR参与Aβ的级联放大,介导Aβ引起的炎性因子的释放以及血管内皮细胞生长因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)的过量产生。该文主要对CaSR在AD发病中的作用和机制进行综述,并对CaSR变构抑制剂在AD治疗中的可能作用进行了展望。     

Aβ对阿尔茨海默病影响机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以突触丢失、认知功能衰退和渐进性神经元死亡为特征的退行性神经系统疾病,主要临床表现为认知能力下降和行为障碍.在众多病因学说中,淀粉样蛋白斑块是AD病理的主要标志,在AD的发病过程中起着相当重要的作用.胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,...     

G蛋白偶联受体对脑内Aβ代谢与功能的调节

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化是其主要病理特征。对AD发病机制的深入研究有助于寻找治疗AD的特异性药物。作为最大的膜蛋白家族,G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)参与了AD的多个进程阶段。文章从GPCRs对Aβ合成的调节、Aβ毒性调节、Aβ降解、tau蛋白磷酸化,以及形成二聚体等方面阐述GPCRs参与AD发展的调控机制,有助于深入了解AD的发病机制,更好地研发以GPCRs为靶标的治疗AD的靶向性药物。     

与阿尔兹海默症相关的G 蛋白偶联受体研究进展

G蛋白偶联受体(GPCRs)在大脑信号传递中至关重要,而在阿尔兹海默症(AD)中,G蛋白偶联受体通过调控α-、β-及γ-分泌酶分泌、淀粉样前体蛋白(APP)生成及β-淀粉样蛋白(Aβ)降解,直接影响β-淀粉样蛋白在神经系统信号级联反应;另外,阿尔兹海默症中β-淀粉样蛋白的生成可以扰乱G蛋白偶联受体功能.因此,阐明G蛋白偶联受体与阿尔兹海默症发病之间的关联有助于开发以G蛋白偶联受体为靶点的阿尔兹海默症治疗药物.     

以Aβ为靶标治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是以认知功能障碍和记忆损害为特征的神经退行性疾病,是老年人中常见的一种痴呆症。β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积被认为是阿尔茨海默病发病的重要因素,它所形成的老年斑是该病的主要病理学特征。因此,以β-淀粉样蛋白为靶标可能是治疗阿尔茨海默病的有效方法,也是目前的研究热点。本重点综述了近年以Aβ为靶标治疗AD的研究进展。