RANKL/RANK/OPG信号通路对骨代谢和血管钙化作用机制的研究现状

核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,RANKL)/核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B,RANK)/骨保护素(osteoprotegerin,OPG)信号通路是调节骨代谢过程中破骨细胞功能的重要通路。OPG能够与RANKL结合并阻止其与RANK结合,抑制破骨细胞生成从而抑制骨吸收,增加骨密度,改善骨质疏松。其中,RANKL/OPG的比值是骨吸收和骨形成平衡的关键。目前血管钙化已不再被看作是单纯的钙磷的被动沉积,而是由血管平滑肌细胞和内皮细胞主动参与的一种与骨形成相似的病理生理过程。在这个过程中,RANKL/RANK/OPG信号通路也起到重要作用。本文就RANKL/RANK/OPG信号通路在骨代谢和血管钙化中的作用机制进行了综述。     

RANKL与骨重建

骨是一种动态更新的组织,它不断进行骨吸收（bone resorption）与骨形成（bone formation）的平衡,这个过程称之为骨重建（bone remodeling）．核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand,RANKL）是骨吸收和骨形成耦联的关键,具有诱导破骨细胞（osteoclast, OC）生成、活化,抑制破骨细胞凋亡的作用．RANKL最初发现于活化的T细胞,但骨重建过程中RANKL主要来源于骨细胞、成骨细胞和骨髓基质细胞．RANKL/核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor κB,RANK）/骨保护素（osteoprotegerin, OPG）信号通路在成骨细胞调控破骨细胞生成的过程中起着重要的调节作用,是维持骨重建平衡的关键．本文就RANKL及其在骨中的分子作用机制作一综述.     

Act1介导的IL-17信号通路与自身免疫性脑脊髓炎关系的研究进展

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(central nervous system,CNS)慢性炎症性脱髓鞘为主要特征的自身免疫性疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)在发病特点和病理学特征上与人类的MS表现非常相似,是研究MS发病机制及治疗的理想的动物模型。辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)细胞是CD4~+T细胞的一个重要亚群,主要分泌IL-17(interleukin-17)细胞因子,在EAE的发病过程中具有重要作用。NF-κB激活剂1(NF-κB activator 1,Act1)是SEFIR(similar expression to fibroblast growth factor genes/IL-17R)蛋白家族的一员,是IL-17信号通路的连接蛋白。在IL-17的刺激下,Act1通过SEFIR-SEFIR相互作用招募到IL-17受体(IL-17 receptor,IL-17R)上,以调节下游信号通路。对Act1介导的IL-17信号与自身免疫性疾病的关系做一综述,以期为EAE的发病机制研究和治疗提供重要的理论基础和分子靶标。     

RNA传感器蛋白催化酶PKR研究新进展

PKR(Protein Kinase Double-Stranded RNA-Dependent)是丝氨酸-苏氨酸催化酶,细胞浆中重要的RNA传感器(RNA sensor),能自身磷酸化,也可使真核细胞初始化因子2亚单位(subunit of eukaryotic initiation factor 2,e IF-2α)磷酸化。PKR结合病毒dsRNA通过激活PKR/e IF-2α信号通路,抑制病毒基因的翻译,降低病毒蛋白合成,有效减少病毒复制。PKR还可通过激活IκB(inhibitor of NF-κB)/转导核因子(NF-κB,nuclear factorκB)信号通路抑制病毒的转录。PKR与肿瘤的发生具有相关性,能作为治疗癌症的靶点。本文主要综述PKR的分子生物学性质、PKR分子的活化、PKR对IFN转录和转录后的调节、PKR的信号转导、PKR对非病毒病原体感染的调节、PKR对肿瘤细胞的调节等方面的最新进展。     

雄激素和雄激素受体对骨代谢的调控及机制研究进展

骨代谢由成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收构成。雄激素能调控骨代谢,即促进骨形成、抑制骨吸收,在骨骼生长、骨峰值的获得和骨量维持中起重要作用;且该作用主要通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导。AR调控骨代谢的作用,一方面是通过直接调控骨代谢相关的AR靶基因(如与成骨相关的I型胶原蛋白α1、骨钙素、组织非特异性碱性磷酸酶、小整合素结合配体N-端连接糖蛋白和与破骨相关的核因子κB受体活化因子配体(RANKL)、组织蛋白酶K的表达;另一方面是通过间接调控骨代谢的多个信号通路[如Wnt/β-catenin、骨形态发生蛋白(BMP)/Smads-Runt相关转录因子2(Runx2)、RANKL/骨保护蛋白(OPG)、PI3K/Akt和MAPK信号通路]实现的。该文主要就雄激素/AR在骨代谢调控中的作用及机制作一综述,对丰富AR调控骨代谢的理论认识和骨代谢性疾病的药物研发具有重要意义。     

自噬在破骨细胞中的调控作用

自噬广泛存在于真核细胞中,是细胞基本的自我保护机制。破骨细胞是髓系来源的高度分化的多核巨细胞,具有多种生物学功能。在成骨细胞和骨细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子和RANKL(receptor activator of NF-κB ligand)的作用下,可促进破骨细胞的形成,对调控和维持骨骼正常代谢发挥作用。自噬作为保守的维持细胞稳态的重要作用机制,同样在骨细胞的形成和功能发挥过程中起着重要的作用。本文旨在总结破骨细胞的生物学作用,概括自噬对破骨细胞的形成及对其生物学作用的调控机制,并对自噬异常造成的骨相关疾病进行总结。     

NF-κB信号通路与骨骼肌萎缩

骨骼肌萎缩发生于多种生理和疾病状态下,如废用、衰老和慢性病。核因子-κB(NFκB)信号通路包括NF-κB、抑制蛋白-κB(IκB)和IκB激酶(IKK),它们在肌萎缩中起着重要作用,能够引起肌肉蛋白质降解、诱导炎症、阻断损伤/萎缩后肌纤维的再生。NF-κB转录靶包括MuRF-1、YY1和MMP-9,还可通过转录后机制调节MyoD。而且,应用遗传操作小鼠模型已证明NF-κB还是防止骨骼肌萎缩的重要分子靶标。该文将综述NF-κB在骨骼肌萎缩中的作用,为开发新的方法治疗肌萎缩提供参考。     

泛素化在TRAF2介导的NF-κB信号通路中的作用

NF-κB（核因子κ增强子结合蛋白）是核转录因子家族成员,具有调节免疫、炎症和细胞存活的功能.它可被TRAF2（tumor necrosis factor receptor associated factor 2,肿瘤坏死因子受体相关因子2）等相关因子活化.TRAF2包含了N-端的环指结构域和C-端的高度保守结构域.它通过与肿瘤坏死因子受体超家族成员相互作用,介导了下游信号通路.而TRAF2的泛素化在过程中是关键的,鞘磷脂作为TRAF2的泛素化连接酶辅助因子,在TRAF2介导的NF-κB信号通路中发挥重要作用.     

SOCS家族蛋白在病毒感染中发挥的作用

SOCS(Suppressor of cytokine signaling),是一种细胞因子信号通路抑制蛋白,目前认为该蛋白家族可以调节LIF(Leukemia inhibitory factor)、G-CSF(Granulocyte colony-stimulating factor)、IL-6(Interleukin-6)、IL-10(Interleukin-10)、IFN-λ(interferon-λ)等30多种细胞因子,而这些因子是机体抵抗入侵的外来病原体的主要免疫防御反应。病毒在感染宿主的过程中通过劫持宿主中的SOCS蛋白,从而对细胞中的JAK/STAT、NF-κB等与抗病毒因子调控相关的信号通路以及对T细胞的分化的调控调节病毒感染。近年来,大量的文献证实SOCS蛋白的变化与病毒感染的程度以及愈后的器官损伤具有紧密的联系,使得SOCS蛋白作为抗病毒靶点的研究尤为重要。本文主要讨论SOCS蛋白通过调控JAK-STAT、NF-κB等信号通路,在病毒感染过程中发挥的作用和作用机制。     

50Hz 1.8mT正弦交变电磁场通过调节成骨细胞PGE_2分泌影响Opg/Rankl的基因表达

前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)作为细胞因子,在骨代谢中扮演重要角色.它通过刺激成骨细胞核因子κB受体活化因子配基(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand,RANKL)表达,促进破骨细胞的分化成熟.然而,其是否参与了电磁场调节骨代谢仍不清楚.PGE2的生物合成受到环加氧酶(cyclooxygenase,COX)的调节.在细胞中存在2种不同的环加氧酶,COX-1和COX-2.其中,COX-2是引起PGE2分泌增加的主要原因.其活性受到细胞核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)的调节.本文通过检测体外培养成骨细胞PGE2分泌,COX-2蛋白表达以及Cox-2、Opg、Rankl和Nf-κb基因表达发现,经50 Hz 1.8 m T正弦交变电磁场(sinusoidal electromagnetic fields,SEMFs)处理后,由COX-2介导的PGE2分泌以及cox-2、Nf-κb的基因表达皆下调,但Nf-κb的变化先于cox-2的变化,而opg/rankl基因表达则恰恰相反,说明电磁场通过抑制Nf-κb的转录降低由COX-2介导的PGE2的分泌,进而降低对Rankl表达的刺激作用,抑制破骨细胞的分化成熟.     

肿瘤细胞“炎化”与NF-κB信号通路的非编码RNA调控

作为转录因子,NF-κB通过转录调节基因表达参与肿瘤的发生进展。诸多研究表明,几乎在所有肿瘤中都存在肿瘤细胞内NF-κB信号通路的持续激活。然而,本来在生理状态下受到严格调控的NF-κB信号通路在肿瘤细胞中如何持续地被激活,其细胞分子生物学机制尚不清楚。现就简要评述非编码RNA(miRNA和lncRNA)对肿瘤细胞内NF-κB炎性通路的调节及其可能的临床转化意义。     

Toll-NF-κB信号途径及其介导的功能

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)家族是宿主细胞识别各种微生物致病成份的主要受体,NF-κB位于TLR下游信号通路的枢纽位置,当细胞受到生物应激刺激后激活NF-κB,活化的NF-κB进入细胞核调节炎性细胞因子的表达,启动针对病原微生物的固有免疫和获得性免疫。因此,对Toll-NF-κB信号途径的研究将有助于对免疫反应、炎症病理的理解。     

TLR/NF-κB信号通路与肺部疾病

Toll样受体(Toll like receptor,TLR)是一种重要的模式识别受体,核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)处于TLR下游信号通路中的关键位置,当TLR受到病原微生物刺激后,激活NF-κB,诱导炎症因子释放,启动固有免疫。但TLR/NF-κB信号通路过度激活,有可能导致炎症反应失控。本文将介绍TLR/NF-κB信号通路及其在肺部炎症疾病例如急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘等发生发展中的作用。     

Toll样受体2与巨噬细胞极化在胰岛素抵抗中的作用

胰岛素由胰岛β细胞分泌,经胰岛素信号通路发挥作用。当机体肥胖或其他原因导致胰岛素信号通路受阻时,引起体内胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),胰岛素抵抗与低度炎症关系密切。促炎因子,例如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等可抑制胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)酪氨酸磷酸化,发生丝氨酸磷酸化,导致胰岛素受体细胞或靶器官对葡萄糖的摄取和利用下降。Toll样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)是一种重要的模式识别受体,可与TLR1或TLR6结合形成二聚体,与炎症和胰岛素信号通路关系密切,TLR2通过髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖途径激活核因子-κB(nuclear factor, NF-κB)和激活蛋白1(activator protein 1, AP-1),上调促炎基因的转录。巨噬细胞是天然免疫系统中重要一员,可参于体内促炎因子和抗炎因子的调节。TLR2于巨噬细胞表面表达。在脂肪酸(fatty acids)的诱导下,TLR2通过上调促炎基因使巨噬细胞向M1表型极化,M1表型巨噬细胞分泌促炎因子,下调胰岛素靶器官对胰岛素的敏感性。本文拟对TLR2基因和巨噬细胞极化对胰岛素抵抗的影响,以及三者的相关性做一简要综述,从分子水平探讨胰岛素抵抗的发生机制,为胰岛素抵抗的相关研究提供理论参考。     

昆虫的NF-κB信号通路

昆虫NF-κB信号通路由toll和imd两条通路组成,通过转录因子NF-κB作用于靶标基因κB位点,而调节抗菌活性物质的表达。大量实验表明它能够被细菌、真菌和病毒的侵染所激活,在昆虫体液免疫中发挥着主要作用。现就昆虫的NF-κB信号通路的主要信号元件等进行综述。     

NF-кB和IκB在不同动物类群中的结构及功能研究进展

哺乳动物核转录因子NF-кB(Nuclear factor of kappa B)家族蛋白在免疫系统中扮演着重要的角色,通过调节与淋巴细胞发育以及生存相关基因的表达参与免疫应答、肿瘤生成和细胞凋亡等生物学进程。IκB(Inhibitor of kappa B)是NF-κB的一种抑制剂,在静息状态下保持NF-κB非活化的状态。当细胞受到外源信号触发时,经过一系列信号传递,IκB发生磷酸化,失去对NF-κB的抑制作用,从而使其入核调控基因表达。作为重要的功能蛋白,NF-κB和IκB在低等到高等动物中均有表达,并且在功能上也相对保守。本文选取了从无脊椎动物到脊椎动物中几种具有代表性动物的NF-κB和IκB的相关研究进行综述,以期为相关领域的研究工作提供参考。