microRNA与肾间质纤维化的研究进展

小分子核糖核酸（microRNA）是一类约20个核苷酸单链,在转录后水平调节基因的表达。microRNA广泛分布于人体各个组织器官内,但同时也有显著的组织特异性,不同的组织器官中miRNA的表达强度有显著差异,某些microRNAs在肾脏组织中呈特异性的高表达。肾间质纤维化是各种慢性肾脏病进展至终末期,最终导致器官功能丢失的共同的病理过程和特征。通过多年累积的研究表明,一些特定的microRNAs与肾间质纤维化的进程密切相关,在这个过程中体现出极其复杂的调控机制,发挥多方面的作用。近年来,随着对microRNA的研究进一步深入,本文就microRNAs在肾间质纤维化进程中的表达特点、作用靶点及相关调控机制的研究进展进行如下综述。     

microRNA与肾间质纤维化的研究进展

小分子核糖核酸(microRNA)是一类约20个核苷酸单链,在转录后水平调节基因的表达。microRNA广泛分布于人体各个组织器官内,但同时也有显著的组织特异性,不同的组织器官中miRNA的表达强度有显著差异,某些microRNAs在肾脏组织中呈特异性的高表达。肾间质纤维化是各种慢性肾脏病进展至终末期,最终导致器官功能丢失的共同的病理过程和特征。通过多年累积的研究表明,一些特定的microRNAs与肾间质纤维化的进程密切相关,在这个过程中体现出极其复杂的调控机制,发挥多方面的作用。近年来,随着对microRNA的研究进一步深入,本文就microRNAs在肾间质纤维化进程中的表达特点、作用靶点及相关调控机制的研究进展进行如下综述。     

脂代谢紊乱在肾脏衰老和肾纤维化中的作用

肾间质纤维化是终末期肾脏病的病理基础,肾脏衰老是肾间质纤维化的危险因素。越来越多的研究证明,脂代谢紊乱会导致肾脏衰老和肾间质纤维化。脂代谢紊乱引起的脂质堆积,会造成脂毒性和细胞应激性损伤,从而诱发衰老与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的分泌。维持脂代谢稳态有助于减轻肾脏衰老与肾间质纤维化的发生发展。脂代谢途径的关键酶和调控蛋白有望成为改善肾脏衰老和肾间质纤维化的潜在靶点。本综述概括了脂代谢紊乱在肾脏衰老和间质纤维化中的作用,并对脂代谢中肾脏衰老和间质纤维化的预防靶点和策略进行了总结,为治疗肾纤维化发现新靶点提供了参考。     

核糖体蛋白L6/Taxreb107的核定位信号的分析

核糖体蛋白L6（RpL6,Taxreb107）含有三个具有核定位信号特征的基序.用作者构建的核定位信号捕获系统分析了这些核定位信号是否具有介导蛋白质进行核转位的功能.将RpL6/Taxreb107分段插入核定位信号捕获载体的克隆位点后转化宿主酵母,发现其前两个核定位信号可以介导融合蛋白进入细胞核,而第三个核定位信号无此作用.将RpL6/Taxreb107分段与绿色荧光蛋白融合后转染培养的哺乳类细胞,证实了以上在酵母中所得的结果.进一步发现RpL6/Taxreb107的前两个核定位信号同时具有核仁定位的功能.当在细胞中表达的早期,进入核内的融合蛋白优先定位于核仁.这些结果一方面有助于理解RpL6/Taxreb107核转位的机理,同时说明作者构建的核定位信号捕获系统也可用在蛋白质中寻找核定位信号.     

p~(38)MAPK在IL-18诱导肾小管上皮细胞转分化中的作用

目的:白细胞介素18(IL-18)可诱导肾小管上皮细胞转分化,本研究探讨其是否是通过p38MAPK途径而起作用。方法:应用不同浓度的p38MAPK通路特异性阻断剂SB203580(0、5、10、20μmol/L)预孵育人近端肾小管上皮细胞(HK-2细胞)30min后,加入IL-18(100ng/ml)共培养24、48、72h。应用RT-PCR法检测α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)mRNA的表达水平;应用ELISA法测定细胞浆中α-SMA蛋白质含量。结果:SB203580呈剂量依赖性地抑制IL-18诱导的HK-2细胞α-SMA基因表达(P0.05)。结论:p38MAPK通路是调控IL-18诱导肾小管上皮细胞转分化的主要信号通路之一。     

Hypochlorite modified albumins promote cell death in the tubule interstitium in rats via mitochondrial damage in obstructive nephropathy and the protective effects of antioxidant peptides

A major feature of the injury sustained by the kidney during obstructive nephropathy is a profound induction of apoptosis in the tubular epithelium. In this study, we explored the central roles of mitochondria and the mechanism of the protective effect of the mitochondrial targeted peptides in tubular cell apoptosis and interstitial fibrosis during obstructive nephropathy. Unilateral ureter obstruction (UUO) was performed on rats, and the animals were randomly assigned to intravenous treatment with normal saline, rat serum albumin (RSA), or HOCl-rat serum albumin (HOCl-RSA) in the presence or absence of SS-31. A sham-operation control group was set up by left ureteral dissociation but not ligation. Compared with the control group, UUO animals displayed fibrotic abnormalities, accompanied by increased expression of collagen-I, fibronectin, α-SMA protein and mRNA in the renal interstitium. They also displayed oxidative stress, as evidenced by increased levels of HOCl-alb, TBARS, and mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and a decrease in MnSOD activity in the renal homogenate. Damage to mitochondrial structure and functions was observed, as evidenced by a decrease in the mitochondrial membrane potential (MMP), ATP production, mtDNA copy number alterations and release of cytochrome C (cyto C) from the mitochondria to the cytoplasm. These changes were accompanied by activation of caspase-3, caspase-7, caspase-9, and PARP-1 and increased apoptotic cells in the proximal tubules. HOCl-RSA challenge further exacerbated the above biological effects in UUO animals, but these effects were prevented by administration of SS-31. These data suggested that accumulation of HOCl-alb may promote tubular cell apoptosis and interstitial fibrosis, probably related to mitochondrial oxidative stress and damage, and that SS-31 might contribute to apoptotic pathway suppression via scavenging of ROS in the mitochondria.     

依帕司他对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的干预作用及其机制

目的:观察依帕司他(EPS)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠间质纤维化的保护作用及其机制。方法:实验设假手术组(Sham)组、UUO、UUO+EPS(50 mg/kg)及UUO+EPS(100 mg/kg)剂量组,每组n=8。左侧输尿管结扎制备UUO大鼠模型。造模后连续灌胃给药3周,sham和UUO组给予等体积的羟甲基纤维素钠。HE和Masson染色观察肾组织病理变化及胶原沉积情况。免疫组化法观察肾组织醛糖还原酶(AR)表达情况,分别采用real-time PCR和(或) Western blot检测肾脏I型胶原(collagen I)、III型胶原(collagen III)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞特异蛋白-1(FSP-1)、纤连蛋白(FN)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)、转化生成因子-β1(TGF-β1)和AR mRNA及蛋白表达。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠小管上皮细胞萎缩、空泡样变性,肾间质成纤维细胞及肌成纤维细胞大量增殖并伴大量炎症细胞浸润,胶原沉积明显增加,collagen I、collagen III、TGF-β1和AR mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.01),同时EMT标志性蛋白α-SMA、FSP-1、FN mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.01),而E-cadherin mRNA及蛋白表达水平明显降低。与UUO组相比,经EPS治疗3周后,肾间质纤维化程度明显减轻,胶原沉积明显减少,collagen I、collagen III、TGF-β1和AR mRNA及蛋白表达水平明显降低(P<0.01或P<0.05),另外α-SMA、FSP-1、FN mRNA及蛋白表达水平明显降低(P<0.01或P<0.05),而E-cadherin mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.01或P<0.05),而且100 mg/kg剂量组上述指标的改变均好于低剂量组(P<0.05,P<0.01)。结论:依帕司他对肾间质纤维化具有一定的改善作用,其机制可能与其抑制TGF-β1介导的AR表达、进而抑制大鼠肾小管上皮细胞EMT有关。     

肾脏免疫区室化与肾小管间质损伤

免疫系统区室化(compartmentalization)是近年提出的一个新观念,为人们从整体和局部两方面进一步了解免疫系统提供了新的视角,且有助于对临床疾病免疫机制的阐释。最近肾脏免疫系统区室化现象也已引起人们重视。肾小管损伤和肾间质纤维化是各类肾脏疾病发展到终末期肾衰竭的重要原因和共同通路,也与肾小管间质免疫区室的局部微环境调控密切相关,并涉及区域内树突状细胞等专职免疫细胞,以及具有免疫特性肾小管上皮细胞的共同作用及相互调节,由此影响着肾脏疾病的发生、发展及预后。因此,从肾脏免疫区室化角度进一步探讨肾小管间质损伤机制,有助于深入分析肾脏疾病的病变过程,并可为相关研究及临床诊治提供新的思路。