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限制热量能延长寿命与线粒体中SIRT1基因有关自从20世纪30年代开始,科学家就已知道小鼠和其他动物喂饲低热量但营养完全的饮食时,其寿命可延长30%～50%.但限制热量对人类来说是否同样可以延年益寿尚属未知.为了取得成功延长人类寿命的证据,科学家们化了10多年时间.不过,科学家现在已证明人类的低热量饮食经历了许多在小鼠研究的报道中所述及的细胞变化.这些细胞变化是否能延长人寿命尚未能确定.当人到老年,称为线粒体的能量转化细胞器的数量大为减少,并产生大量有害的副产品,称为自由基.许多科学家假定,由这些副产品造成的DNA损伤可引起…     

Sirt基因家族及其对细胞寿命的调节

在酵母、线虫和果蝇中,Sir2基因家族是寿命调节的关键因子。哺乳动物的Sirt基因家族在进化上与Sir2基因高度同源,共有7个成员。Sir2基因调节酵母寿命的机理已比较清楚。而哺乳动物Sirt基因,特别是Sirt1基因与细胞衰老的关系正在成为新的研究热点。最近的研究表明,在热量限制或氧化逆境条件下,SIRT1蛋白主要是通过以下3个途径影响细胞寿命:一是SIRT1蛋白抑制PPAR-γ减少细胞的脂质过氧化的损伤;二是SIRT1蛋白通过调控p53的活性影响细胞寿命;三是SIRT1蛋白通过调控FOXO的信号通路,启动细胞的抗氧化途径。进一步研究Sirt基因家族对揭示哺乳动物寿命之谜具有重要的科学意义。     

热量限制延长寿命的分子机制

很多研究均发现,热量限制在很多物种中都有延长寿命的作用.这些报道认为,寿命的延长可 能与氧化应激和炎症过程有关.值得注意的是,热量限制调节氧化应激与脂质代谢调控、抑 制细胞凋亡、DNA保护等分子过程有密切关系.最近,有研究者表明,热量限制调控氧化应激和炎症过程是通过胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路起作用的.热量限制在所有的动物模型实验中都显示延长寿命,然而,在人类中应用热量限制,可能还存在很多对人体健康问题值得关注.本文就热量限制如何调控寿命的机制的研究进展作一综述.     

Sirtuin在热量限制延长寿命机制中的研究进展

热量限制(caloric restriction, CR)可以引起细胞、生物体寿命延长和降低衰老相关疾病的发生,其中Sirtuin起着关键作用．Sirtuin将机体能量代谢和基因表达调控相偶联,通过赖氨酸去乙酰化改变蛋白质的活性和稳定性,从而调节衰老进程．酵母中度CR影响其复制寿命和时序寿命,主要依赖于激活Sir2,增加细胞内NAD+/NADH的比例和调节尼克酰胺浓度来实现．类似的机制也存在于秀丽线虫和果蝇中．哺乳动物在CR条件下SIRT1蛋白表达应答性上升,细胞中NAM磷酸基转移酶能够直接影响NAM和NAD+浓度,并影响SIRT1活性．NO表达增加能导致SIRT1上调和线粒体合成增加．SIRT1可能通过改变组蛋白、p53、NES1、FOXO等底物蛋白的乙酰化影响到细胞和个体的衰老．表明不同生物体中的Sirtuin及其同源类似物在CR条件下对衰老进程和寿命都起着非常重要的作用．     

内脏蛋白质降低胰岛素水平而延长寿命

胰岛素含量低的蛔虫,趋向于活得更长,有一项新研究鉴定了一种蛋白质,其可解释个中缘由.低胰岛素水平加强了该蛋白质在内脏中的活性,从而因避免细胞损伤而能够延长寿命.研究者说,人类与其他哺乳类有一组类似的蛋白质,提示在人中,胰岛素也很可能影响这些蛋白质的活性.该发现可以帮助解释为什么在动物中限制热卡的饮食能延长寿命,以及为什么糖尿病会减少寿命.该蛋白质与胰岛素的关系是引人感兴趣的.然而,我们需要更多的研究才能证明这种蛋白质与胰岛素的关系对于饮食或是糖尿病能起很大作用.科学家自20世纪30年代以来就已知道,给酵母与许多动物品种喂饲严格限制的饮食时,包括喂饲比正常动物低1/3卡路里的饮食,它们比正常动物多活30%～50%.人们经常观察到这种严格限制的饮食可以改善胰岛素的敏感性.胰岛素的敏感性改善后,可引起身体少产生胰岛素.在另一个极端,2型糠尿病人的胰岛素敏感性低,故而需要产生更多的胰岛素来补偿.研究者研究了蛔虫胰岛素如何调节一种称为SKN-1的蛋白质,该蛋白质与解毒酶相结合为一个家庭来清除自由基而保护细胞—在细胞世界中,自由基的破坏作用可以缩短寿命.研究者发现胰岛素降低SKN-1活性,抑制解毒酶,从而使细胞失去较多保护.加入SKN-1额外的基因拷贝来提高SKN-1水平,可延长蛔虫的寿命达30%～50%,研究者在2008年3月21日Cell上作了报道.增加SKN1足以使寿命延长,这个事实是非常重要的研究成果.这是SKN-1确实与寿命有关的证据.去年Nature上发表一项研究表明,蛔虫头脑神经细胞中的SKN 1对于因限制热卡而延长寿命的作用是至关重要的.而新研究表明,内脏蛋白质的变种以不同的方式影响寿命——其中之一为胰岛素的调节控制作用.为什么胰岛素可以缩短动物的寿命,有一个解释,即胰岛素需要一个氧化的化学环境——即与自由基友好共处——以发挥其调节血糖的基本作用.为了消除自由基,解毒酶创建了相对的环境来减少解毒酶.故而,身体很可能以细胞稍微损伤来换取胰岛素作用的改善.哺乳类的SKN1的译本可能给研究者提供新的药靶来试图开发延长寿命的药物.     

Sir2基因家族的功能和作用机制

Sir2(silenceinformationregulator)基因家族是一种保守的从古细菌到哺乳动物都存在的NAD 依赖的组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶。在酵母中,Sir2连同与它相互作用的几个蛋白质在基因沉默、基因组稳定性、细胞寿命以及代谢调节上起着不可缺少的作用。其主要的作用机制是:热量限制降低了抑制物烟酰胺的浓度,从而激活了Sir2的组蛋白去乙酰化功能。在哺乳动物中,有7个Sir2同源基因,分别命名为SIRT1到SIRT7。其中SIRT1研究的最多,它在DNA损伤修复、细胞周期控制、抑制细胞凋亡、抵抗氧化逆境和延长细胞寿命方面起着重要作用。它的这些功能是通过和p53、FOXO3、Ku70和PGC-1α等蛋白质之间的相互作用而实现的。     

热量限制与白藜芦醇抗衰老的研究进展

限制热量摄取(caloric restriction,CR) 能够延长寿命,这个75 年前的发现己得到广泛的证明.其作用主要是由去乙酰化酶 (Sir2/SIRT1)所介导.近年又发现,植物中的多酚化物--白藜芦醇,是SIRT1 的激活剂,它能够模拟 CR 的抗衰老作用,并能防治多种疾病.因此它有可能成为人类防病和抗衰老的有用工具.     

酿酒酵母PMT6基因缺失对细胞寿命的影响

[目的]构建蛋白质O-甘露糖转移酶(Protein O-mannosyltransferase)-6基因缺失酵母菌株,研究其对细胞寿命的影响。[方法]以pRS306质粒为模板,采用一步基因置换方法构建PMT6基因缺失菌株(pmt6Δ);光学显微镜下分离和计数酵母母细胞产生子细胞的数目,检测酵母细胞的复制性寿命;在热量限制条件下(含0.5%葡萄糖培养基),检测酵母细胞分裂增殖速度。[结果]成功构建pmt6Δ菌株;与对照组酵母细胞的复制性寿命(25.2代)比较,pmt6Δ菌株的寿命(25.4代)无明显变化(P0.05);在热量限制条件下,pmt6Δ菌株的生长曲线低平,细胞分裂增殖减慢。[结论]PMT6基因不参与酵母细胞复制性寿命的调控,而热量限制影响PMT6基因缺失细胞的分裂增殖能力。     

白芦醇可延长小鼠寿命

 一项新研究说明,红酒中一种著名的化学成分白芦醇(3′,4′,5-三羟基芪,resveratrol)似乎延长了小鼠的寿命,并增进小鼠的健康,即使这些小鼠并未遵循最健康的生活方式.该发现首次表明,称为白芦醇的化合物有延长哺乳类寿命作用.在2003年,有人报道酵母菌给予白芦醇者要比未给予白芦醇者生命期长60%.自此以后,作者与其他研究者发现,白芦醇可在不同程度上延长其他生物的寿命,包括蠕虫、苍蝇和鱼.某些研究揭示,白芦醇的作用在于活化相同的基因,这些基因在动物摄食严格控制热量的饮食时便启动了.该方法已被证明可延长几类生物的寿命,包括哺乳类.为了了解给哺乳类喂食白芦醇是否能延长其寿命,研究者给中年小鼠每日几剂白芦醇,这些小鼠的规定饮食是极不健康的,在它们的饮食热量中加入占60%的脂肪.研究者比较了这些小鼠与其它中年小鼠,后者不接受白芦醇,而其饮食或是高脂肪饮食,或是健康小鼠的标准饮食.给予标准饮食的小鼠仍然苗条,而两组给予高脂肪饮食的小鼠体重很快成克地上升.而给予高脂肪饮食但不给予白芦醇的小鼠很快死于与肥胖相关的疾病,诸如糖尿病和心脏病;而喂食白芦醇的肥胖小鼠则与喂食标准饮食的小鼠一样健康.有些小鼠还活着,所以研究者未能计算出需要多少白芦醇才能延长寿命.然而,研究者指出,估计补充白芦醇的小鼠比健康饮食的小鼠寿命要增加15%.当每组小鼠死亡时,研究者都对其心脏与肝脏作病理检查.研究者说,接受白芦醇的小鼠的心脏与肝脏要比其他组的小鼠更为健康.再者,未曾喂食白芦醇的肥胖小鼠,当它们年老时很快丧失运动能力,而喂食白芦醇的肥胖小鼠则继续保持与苗条小鼠同样的运动能力.喂食白芦醇的小鼠即使寿命不见得长些,但生活得比较活跃,即生活质量比较好.研究者将该研究结果报道于即将出版的2006年11月1日的Nature上.根据人与小鼠大小的差别,喂食给这些小鼠的白芦醇的量要远远超过一个人所饮红酒中白芦醇的量,相当于一个人一天饮用300杯红酒,而这有威胁生命的危险.而研究者最终可能开发出一种药物,其作用要比天然的分子好,这些药丸可提供延长寿命与延续健康的好处. (李潇摘译自C.Brownlee:Science News,November 4,2006,Vol.170,p.293)     

对抗衰老的营养策略:限制性饮食

限制性饮食(restriction diet, RD)是一种被重点关注且已证明有效的抗衰老干预措施,可延长寿命、延缓衰老,并能减少和防止与年龄相关疾病的发生发展。RD已从单纯的热量限制饮食扩展到多元领域,根据禁食时间、频率、营养成分、昼夜节律、介入年龄和性别等控制变量,延伸出限时饮食和限制蛋白质饮食,其可通过与热量限制饮食相似的代谢和分子适应机制达到类似的抗衰老效果并减少衰老生物标志物。mTOR、AMPK、胰岛素/IGF-1、SIRT和FGF21等关键信号通路之间相互作用构成了RD复杂的代谢调控网络。此外,热量限制模拟物作为热量限制饮食的替代方法无需机体长期控制热量摄入,同样能达到抗衰老的作用。作为一种前景较好的健康老龄化策略,可通过分析RD延长健康寿命的分子途径及RD与运动等其他生活因素的相互作用,进行规模更大、时间更长的人体研究,使用个性化饮食方案确定个体如何通过优化饮食成分、摄入量及摄入时间来达到改善健康和延长寿命的最佳效果。因此,本文总结了RD中热量限制饮食、限时饮食和限制蛋白质饮食在对抗衰老方面的作用机制,以期为RD在对抗衰老和健康促进方面的研究提供新的角度和思路。     

对抗HIV的人工合成小蛋白

科学家发现 ,有一个基因所产生的一个小蛋白能阻断感染细胞中的ＨＩＶ ,而该基因在人类基因组中是无用的 ,实为假基因 .该假基因是与ＡＩＤＳ作战斗的一个新武器 .除此以外 ,其引起人们推测为何ＨＩＶ感染能杀伤人 ,而不会杀伤非人类的灵长类 .数年前研究者发现 ,恒河猴有一个基因编码一个新的微生物杀伤蛋白 .最近研究者指出 ,人有一个与上述恒河猴基因紧密相关的基因 ,该基因在骨髓中有活性 .而人类的这个基因含有一个突变 ,该突变阻止细胞完整地制造出它所编码的蛋白质 .研究者推断了该假基因不发生突变时所编码的蛋白质的氨基酸序列 .他…     

SIRT3在心血管疾病中的作用

沉默信息调节因子2相关酶类3(silent mating type information regulation2 homolog-3,SIRT3)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide,NAD)的III类去乙酰化酶。SIRT3主要定位于线粒体,广泛分布于肾脏、脑、心脏及肝脏等富含线粒体的组织器官中,其可对组蛋白和非组蛋白去乙酰化在调控细胞代谢、细胞周期、细胞凋亡及细胞寿命方面起着重要的作用。SIRT3通过去乙酰化相关靶蛋白调节其生物活性,在抵抗氧化应激反应,改善血管内皮细胞功能等多种心血管疾病中,都起到了保护性作用。该文旨在对SIRT3在常见的心血管疾病中的作用的研究进展进行综述。     

SIRT6基因沉默对人肝癌细胞凋亡的影响及其机制研究

该文旨在探讨慢病毒介导的沉默信息调节因子6(silent information regulator 6,SIRT6)基因沉默对人肝癌细胞凋亡的影响及其机制。逆转录PCR(RT-PCR)和Western blot分别检测人肝癌细胞系(SK-Hep-1、Huh-7、PLC/PRF/5、Hep G2)和永生化肝细胞系(MIHA)中SIRT6基因的表达水平;利用慢病毒介导的sh RNA干扰技术靶向沉默SIRT6的表达,并通过RT-PCR和Western blot验证其沉默效率;流式细胞术检测SIRT6基因沉默对人肝癌细胞凋亡的影响,进一步应用RT-PCR和Western blot检测SIRT6基因沉默对凋亡抑制蛋白基因(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)家族m RNA和蛋白质水平的影响;最后,应用流式细胞术分析X连锁凋亡抑制蛋白基因(X-linked inhibitor of apoptosis protein gene,XIAP)在SIRT6基因沉默诱导的肝癌细胞凋亡中的作用。结果显示,SIRT6基因在人肝癌细胞系中表达上调;慢病毒介导的sh RNA能抑制人肝癌细胞中SIRT6基因的表达;沉默SIRT6基因的表达能诱导人肝癌细胞凋亡,并降低XIAP的m RNA和蛋白质水平;过表达XIAP能逆转SIRT6基因沉默所诱导的人肝癌细胞凋亡。该研究结果提示,SIRT6基因沉默可能通过调节XIAP的表达从而诱导人肝癌细胞凋亡。     

热量限制及其模拟物的延衰作用

热量限制是一种有效的延缓衰老的方法,它不仅能延长实验动物的寿命,还能推迟和减少多种老龄相关疾病的发生,但长期严格的热量限制对人类较难实施,因此类似的人体试验相对较少。基于对热量限制抗衰老作用机制的研究促使了热量限制模拟物的出现,使得热量限制这种延衰策略在人类施行成为可能。本文介绍了热量限制延衰机制的最新研究进展,并根据热量限制模拟物作用机制的不同,分别对下游型热量限制模拟物AMPK激活剂、m TOR抑制剂和Sirtuins激活剂,及上游型热量限制模拟物2-脱氧葡萄糖、D-葡糖胺和壳聚糖进行综述。     

去乙酰化酶Sirtuin研究进展

依赖于NAD 的去乙酰化酶Sirtuin对细胞的存活、衰老、凋亡等生理活动的调节起到十分重要的作用。Sirtuin系统中的ySir2和SIRT1就目前来说是研究得较为透彻的两个成员。ySir2参与了酵母的交配型基因沉默、端粒的沉默、rDNA重复序列的沉默以及细胞寿命等生理功能。人类SIRT1在细胞存活与代谢等过程中也起到调节作用。本文对Sirtuin的结构、作用机制、底物特异性、影响因子及其功能作了综述。     

基因疗法缓解阿尔茨海默病

一项新研究提出,将细胞生长因子基因的额外拷贝导入阿尔茨海默病病人脑中,可减缓脑退行性变.阿尔茨海默病杀死神经元,而神经元协调全身神经系统信息信号发出.该项研究中所加入的基因,编码神经生长因子(NGF),它为一种蛋白质,作用是维持神经元的生存,并促进神经元之间的信号传递.该基因的载体是病人自身的皮肤细胞.研究者从8位诊断为早期阿尔茨海默病的病人身上,每人取下一小块皮肤,并用无复制能力的病毒将携带人的NGF的基因转移到皮肤细胞中去.然后,科学家将经基因修饰的皮肤细胞注射到每个病人脑中.其中有2个病人因手术后发生脑出血,而被…     

基因变异与体内脂肪贮存的关系

西方世界人们饮食中卡路里偏高 ,故而肥胖蔓延势头较猛 .研究者现已发现高卡路里饮食导致肥胖的原因 .4年前 ,科学家鉴定了 1个基因 ,称为ＵＣＰ2 .该基因的变异 ,产生 1个分子 ,称为解偶联蛋白 ,即ＵＣＰ2 .它可使吃下去的饮食中的卡路里变成散发热 ,而不是变成脂肪 .自从鉴定了ＵＣＰ2基因后 ,研究者便不断在寻找该基因的变异以帮助解释肥胖 .来自澳大利亚及法国的几个研究所的一组研究者在 2 0 0 1年 6月ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔｉｃｓ上报道 ,靠近ＵＣＰ2的编码基因的一个调空区域 ,称为启动子 ,若发生变异便似乎会影响肥胖的危险率 .研…     

《自然-通讯》:研究表明节食或通过影响肠道菌群促进健康

<正>日前,上海交通大学赵立平团队与中科院上海生命科学研究院营养科学研究所刘勇团队、国家人类基因组南方中心赵国屏团队合作,发现热量限制能促进肠道益菌的生长,从而令小鼠增加寿命。该研究表明,节食或许通过造成一个更健康的菌群来促进宿主健康,相关研究论文发表在《自然-通讯》上。通过减少食物摄入量,从而限制热量摄入在很多动物模型中被证明能够有效延缓衰老和延长寿命。虽然很难在人群中开展全生命周期的节食实验,但以人为对象的短期实验同样证明,不造成营养不良的节食干预对健康有益。关于节食的作用机理,科学家已经进行了大量研究,提出了各种假说、找出了一些相关的基因及调控通路,但是仍然还有许多未知环节需要继续深入研究。     

由不同细胞核背景引起的小麦细胞质雄性不育系(CMS)叶绿体蛋白质组的变化(简报)

叶绿体和线粒体是高等植物细胞内2种重要的细胞器。由于细胞质雄性不育(CMS)被认为是一种由线粒体基因编码的性状,因此,近10多年来,国内外研究者对线粒体基因组结构与功能、由线粒体基因编码的与CMS相关蛋白的研究积累了大量的资料。与线粒体相比,叶绿体与CMS关系的研究相对滞后。虽然一些研究者在核不育水稻中,观     

Nrf2是调控解毒、抗氧化、抗炎等细胞保护机制的重要转录因子——它的活性可被保健食物及其他因素增强(英文)

转录因子Nrf2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2)可激活人类基因组中500多种基因的转录,这些基因大多数具有细胞保护功能。Nrf2通过解毒机制产生细胞保护作用,这些机制增强了有害异物和有毒金属的解毒和排泄。Nrf2经20多种基因的作用来增加高度协调的抗氧化活性;Nrf2也具有重要的抗炎作用;Nrf2促进线粒体的生物合成抑或提高线粒体功能;Nrf2增强细胞自噬以清除毒性蛋白的聚集体和功能异常的细胞器。有益健康的营养素和其他因素,包括酚类抗氧化剂、γ-和δ-生育酚和三烯生育酚、长链Ω-3脂肪酸DHA和EPA、类胡萝卜素(其中番茄红素可能活性最强)、十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯、葱蒜类蔬菜中的硫化物、及萜类化合物,至少部分是通过增加Nrf2活性起作用的。其他一些有益健康并增加Nrf2活性的因素包括低水平的氧化应激[毒物兴奋效应(hormesis)]、锻炼和热量限制。现已发现,增加Nrf2活性可预防和/或治疗模型动物和/或人类许多慢性炎症性疾病,包括各种心血管疾病、肾脏疾病、肺脏疾病、中毒性肝损伤疾病、癌症(预防)、糖尿病/代谢综合征/肥胖、败血症、自身免疫性疾病、炎性肠病、HIV/AIDS及癫痫。较少证据提示增加Nrf2活性可降低其他16种疾病的风险,这些疾病中的大多数可能是NO/ONOO-环有关的疾病,而Nrf2可削弱NO/ONOO-环元素的多种作用。已知最健康的饮食(地中海和冲绳地区的传统饮食)富含促进Nrf2活性的营养素,这就像我们的祖先在旧石器时代的饮食一样。Nrf2是否同时具有延长寿命和促进健康的作用是有争议的。Nrf2活性过度的可能负面作用也被讨论。Nrf2不是一个灵丹妙药,但可能对于促进健康非常重要,特别是对于那些日常暴露于有毒化学药品的人。