SUMO化修饰在核受体功能调控中的作用

小泛素相关修饰蛋白(small ubiquitin related modifier,SUMO)修饰作用是蛋白质翻译后修饰的重要方式。SUMO化修饰与泛素化作用极为相似,并且在某些靶蛋白上可以与泛素竞争结合位点,从而起到稳定靶蛋白的作用,并参与调节靶蛋白的细胞定位、膜离子通道功能、DNA损伤修复以及转录活性等。核受体是一类在生物体内广泛分布的、配体依赖的转录因子超家族,参与机体生长发育、细胞分化,以及体内许多生理、病理过程中的基因表达调控。最近研究发现,核受体的SU-MO修饰可通过影响核受体的稳定性、转录活性、亚细胞定位等多重途径影响核受体的功能,并影响机体炎症反应及相关疾病的发生发展。本文对核受体的SUMO修饰在核受体功能调控中的作用,以及与机体相关疾病之间的关系做一简要综述。     

心脏疾病中G蛋白的变化

G蛋白是一类重要的信号转导分子,其生理功能是将细胞膜受体所识别的各种细胞外信号同细胞内一系列效应分子偶联起来,引起核基因转录及蛋白质结构和功能的变化。G蛋白在心脏表达的亚型有Gs、Gi/o、Gq／11、G12／13,参与心肌收缩力、心率、心律和心肌细胞生长的调节。本文着重讨论了心脏G蛋白的分类、结构和功能,以及在心肌肥大、心力衰竭、急性心肌缺血和心律失常等心脏疾病中的改变,以加深对这些疾病的发病机制和病理生理过程的认识。     

雌、孕激素受体的转录激活与调控（英文）

雌激素受体与孕激素受体都是类固醇激素受体这一进化上高度保守的转录因子家族的重要成员。当雌、孕激素受体分别与其配体在细胞浆中结合后进入核内,与靶基因上特异的DNA响应元件结合,并适时募集一些辅助转录因子,诱导特定基因转录表达,影响靶细胞的功能活动。雌、孕激素受体的转录活性还因其在蛋白翻译后所发生的不同修饰而改变。蛋白翻译后的修饰种类繁多。经典的修饰为丝/苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化修饰。近些年的研究发现,泛素化与类泛素化修饰对激素受体的稳定性、在亚细胞定位及其对辅助因子的募集等方面都发挥重要作用,并最终影响激素受体的转录活性。本文旨在对国内外近几年关于雌、孕激素受体的转录活性调控及其在早期妊娠中的生理意义进行综述,这将有助于理解雌、孕激素作用异常相关的女性生殖疾病。     

线粒体调控心律失常发生的研究进展

线粒体是维持细胞功能稳态的重要的细胞器。在心肌细胞中,线粒体占据了心肌细胞体积的30%,其在协调心脏高能耗及心脏电-机械功能中起着至关重要的作用。线粒体的结构与功能缺陷与病理性心肌肥大及心力衰竭的发生有着密切联系。近年来,线粒体的能量代谢震荡、线粒体膜离子通道异常以及线粒体与其他亚细胞器之间的交流异常在心律失常发生中的作用日益受到关注。现就心律失常发生的线粒体相关机制作一综述。     

基于心脏电生理模型的心律失常机制研究进展

揭示发病机制是心律失常诊断、治疗、药物研发和设备设计的关键.整合当前在心脏分子生物学、生物化学、生理学及解剖学方面的最新成果,构建从离子通道、心肌细胞、心肌纤维、心肌组织、心脏器官到躯体各个层次的多尺度多模态心脏电生理模型,用于系统研究微观局部变化发生、发展、转化为宏观心律失常表现的过程,将彻底改变传统从基因突变、蛋白质表达、细胞电生理、临床表现单独研究心律失常的方式,实现微观与宏观研究的统一,使心脏电生理模型成为系统研究心律失常发病机制的有力手段.本文综述了心脏电生理模型的构建方法和研究进展,讨论了多尺度心脏电生理模型在揭示心律失常机制研究中的作用和地位,给出了基于心脏电生理模型心律失常研究的挑战和重要发展方向.     

核受体超家族介导基因调控的分子机制

核受体超家族由甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素D等化学信号的受体及配体未明的多种孤儿受体组成,该家族成员的主要功能是作为配体激活的转录因子,调控代谢、发育、生殖相关基因的表达。核受体与启动子和增强子上的激素应答元件及其它DNA序列特异性激活因子结合,而激活或阻遏靶基因的转录。核受体调控基因转录需要募集称为辅调控因子的蛋白分子,这些蛋白分子与核受体一起装配成多组分的复合物,它们可提供相关的酶促活性和脚手架功能。通过与基础转录机器的相互作用和对染色质结构的可逆性共价修饰等作用,辅调控因子调控核受体对靶基因转录的激活或阻遏。许多辅调控因子本身受到多条细胞内信号转导途径的调控。     

细胞核质转运受体——α输入蛋白与核质转运

核转运受体——α输入蛋白(importin α)是输入蛋白家族中重要的成员之一,能帮助具有核定位信号的蛋白质入核,在蛋白质的入核过程中充当着十分重要的角色。α输入蛋白通过对底物核质转运的精确调控影响细胞的基因转录,周期运转和增殖分化等生命活动。本文着重就核转运受体——α输入蛋白入核转运的机制及近年来取得的相关研究进展进行综述。     

PIAS蛋白家族的研究进展

PIAS(protein inhibitor of activated STAT)蛋白家族是一种能够激活STAT转录活性的抑制蛋白,共包括4个成员,可与多种蛋白发生相互作用,从而影响靶蛋白的活性和功能,其主要与STAT、Wnt、TGF-β、NF-κB等通路的转录因子或转录辅因子相互作用以调控下游基因的转录活性。在细胞周期中,PIAS蛋白是细胞衰老和细胞凋亡的调节子,可促进细胞的扩散和衰老。在肿瘤发生中,PIAS蛋白的过表达能抑制癌细胞的增殖并诱导其凋亡。除此之外,在生殖系统和神经系统中,PIAS家族蛋白也能通过与相关的转录因子或激素受体相互作用影响其发生发展的过程。     

桥粒蛋白与离子转运相关通道

桥粒为细胞与细胞之间的一种连接结构,参与细胞间机械应力传导. 在心肌组织中,桥粒与粘着连接及缝隙连接共同构成闰盘,对于维护心肌闰盘结构和功能的完整性具有重要作用. 近年来,越来越多的研究表明,桥粒蛋白基因突变、表达的缺失或功能异常,可引起心肌细胞钠、钾离子通道、缝隙连接蛋白等心肌电活动相关结构的重塑,增加心肌电学异质性,进而促发心律失常. 本文将就桥粒蛋白与离子转运相关通道关系的最新研究进展进行综述.     

受体及离子通道蛋白磷酸化对跨膜信号传递的调节

跨膜信号转导是细胞信息传递的起始环节,受体和离子通道在此环节上起重要作用,受体和通道蛋白易受多种因素的调节。蛋白南磷酸化是受体及离子通道调节的关键步骤,不仅使受体及离子通道的功能发生改变,而且地影响到其在细胞的分布状况。受体 子通道蛋白酸化过程及其调节机制对于分析细胞信号转导的过程及细胞功能有着重要的作用。     

雌激素受体

雌激素受体包括两大类:一是经典的核受体,包括ERα和ERβ,它们位于细胞核内,介导雌激素的基因型效应,即通过调节特异性靶基因的转录而发挥"基因型"调节效应;二是膜性受体,包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gαq-ER和ER-X,它们介导快速的非基因型效应,通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能,其中一些似乎只在脑局部起作用。这两类受体在机体内的分布具有组织/细胞特异性,参与了对诸如生殖、学习、记忆、认知等多种功能的调节。     

蛋白质SUMO化修饰研究进展

SUMO(small ubiquitin-related modifier)是类泛素蛋白家族的重要成员之一,可与多种蛋白结合发挥相应的功能,其分子结构及SUMO化反应途径都与泛素类似,但二者功能完全不同。SUMO化修饰可参与转录调节、核转运、维持基因组完整性及信号转导等多种细胞内活动,是一种重要的多功能的蛋白质翻译后修饰方式。SUMO化修饰功能的失调可能导致某些疾病的发生。     

缓慢性心律失常发病机制研究进展

缓慢性心律失常作为临床上一种常见症状,其发病机制备受关注,本文主要论述自主神经及心脏细胞膜表面跨膜离子通道对心脏节律的调节作用。自主神经包括迷走神经和交感神经,迷走神经兴奋时可通过增加乙酰胆碱的释放而减慢心率;交感神经抑制时则可通过减少去甲肾上腺素的释放而减慢心律。心脏自律细胞、工作细胞膜表面跨膜离子流处于动态平衡是保证心脏正常起搏、传导的电生理学基础。SCN5A、Cav1.2、Cav1.3、HCN4等是编码心脏细胞膜表面离子通道的基因,其编码的离子通道对心脏节律有重要影响。本文就缓慢性心律失常发病机制研究进展进行综述。     

初探E2F1 对基因组内跨膜信号转导基因的调控作用

目的:从基因组全局性角度研究E2F1对包括离子通道和G蛋白偶联受体在内的重要的跨膜信号转导基因的调控作用。方法:对从TRED和IUPHAR获取的E2F1靶基因数据和基因组离子通道及G蛋白偶联受体基因数据进行数据联配,获取E2F1调控的离子通道基因(ICG)和G蛋白偶联受体基因,并对调控基因进行家族富集性分析和组织特异性分析。结果:发现E2F1对7个ICG具有调控作用,且具有钾离子通道富集性,调控的离子通道基因具有心脏、脑、消化系统组织表达特异性。获得的11个受E2F1调控的G蛋白偶联受体基因家族富集性不明显,组织特异性表达不一致。结论:E2F1可能通过对钾离子通道基因的表达调控,实现对相应组织的作用机理影响,相应调控作用的紊乱也将导致心脏、脑或消化系统疾病,但难以确定E2F1对GPCR的调控作用效果。     

Macro Domain家族成员LRP16是多种核受体的相互作用因子

LRP16基因是macro domain家族成员之一,C末端含有唯一的1个保守的功能结构域. 既往研究表明,该基因具有雌激素反应性,并可通过与雌激素受体α （ERα）相互作用调控其转录活性.近期我研究组发现,LRP16可与雄激素受体（AR）的共激活因子ART-27相互作用.本研究首先通过GST pull-down方法验证LRP16/ART-27/AR三者之间相互作用关系,并用免疫共沉淀实验明确了LRP16与AR存在直接的相互作用,且这种相互作用并不依赖于ART-27的存在;采用GST pull-down进一步明确LRP16与AR相互作用的结构域.结果发现,LRP16通过C端的macro domain结构域与AR的LBD域相互作用;鉴于核受体家族有较高程度的氨基酸序列保守性与功能结构域的相似性,通过GST pull-down验证了LRP16与核受体超家族成员ERβ、GR、PPARα、PPARγ的相互作用,提示LRP16至少还可与ERα以外的5个核受体家族成员相互作用;进一步采用核受体荧光素酶报告基因转染细胞,通过检测荧光素酶活性证实LRP16可增强AR、GR、ERβ、PPARα、PPARγ的转录激活活性.本研究初步证实,macro domain家族成员LRP16可与多个核受体相互作用,并增强其转录激活活性,是核受体家族的共激活因子,为进一步研究LRP16在核受体转录调控中的生理病理学功能奠定基础.     

前言

<正>心律失常是临床上常见的心血管疾病,心律失常起源于心脏电脉冲的反常性发放和电活动的转导异常。心律失常减损心脏的机械舒缩功能,影响心脏的泵血,严重时可导致休克、心力衰竭或者心源性猝死。心律失常影响了患者的生活质量,并对社会造成了严重的经济负担。心律失常的诊治已取得了长足进展,但令人遗憾的是,心律失常的发生机制、预警预报和干预仍然面临重大挑战。迄今为止,心房颤动、致命性心律失常等心律失常的发生机制     

PIASx结构与功能的研究进展

PIAS（protein inhibitor of activated STAT）蛋白家族能够与许多蛋白质发生相互作用,其中大部分为转录因子。PIASx是4个组成成员中的一种,其包括两个亚型。PIASx通过与不同种类的蛋白相互作用,影响它们的活性和功能。PIASx蛋白的调控机制主要有两种：一种是通过其自身所具有的SUMO（smallubiquitin-related modifiers）E3连接酶活性,促进对一些转录因子、转录辅因子的SUMO化修饰,从而调控它们的转录活性;另一种是作为构架蛋白,通过与雄激素受体的作用参与雄激素介导的基因转录调节。PIAS蛋白的上述两种作用机制并不是完全互相排斥的,这体现了PIASx蛋白功能的特异性和复杂性。     

人乳腺癌雌激素受体协调激活因子ERIAP生物学功能鉴定

雌激素受体(ER)属于核激素受体(NR)家族成员, 是一种雌激素依赖性转录因子, 在乳腺癌的发生、发展和治疗中起重要作用. 协调转录因子(协调激活因子和协调抑制因子)在ER转导激素和代谢信号到靶基因时起着关键作用. 功能和结构研究阐明, 协调激活因子通过一个和数个LXXLL基因序列(X为任意氨基酸, L为亮氨酸, 也称NR盒)与ER受体上的激受诱导活化区域相互作用. 采用酵母双杂交系统, 确定了一种与ER-α相互作用的新蛋白质ERIAP(estrogen receptor-interacting and activating protein, 雌激素受体相互作用和活化蛋白), 该蛋白质含有两个LXXLL基因序列. 通过体内免疫沉淀和体外GST捕获方法分析, 证明ERIAP以雌激素依赖性方式与ER-α相结合. ERIAP蛋白中的两个NR盒对其与ER-α相互作用是必要的. 此外, ERIAP特异性提高雌激素诱导的ER-α转录活性, 并增强雌激素响应基因pS2的表达. 研究表明, ERIAP作为一新的ER-α转录活性协调激活因子, 可能在乳腺癌的发生和发展中发挥重要的作用.     

结直肠离子通道与先天性巨结肠关系的研究进展

离子通道是细胞膜上一类特殊亲水性蛋白微孔道,也是肌肉、神经细胞等电活动的物质基础。目前研究通过生物学及离子通道膜片钳等新技术对离子通道有了进一步的认识,并逐步发掘离子通道的结构功能异常与疾病的发生存在的紧密关系。先天性巨结肠症(Hirschsprung's Disease,HD)又称无神经节细胞症,是小儿外科的常见疾病之一。HD临床表现为胎粪排出延迟、顽固性便秘及腹胀,常并发小肠结肠炎、低位肠梗阻等。目前研究尚未完全明确HD的发病机制,本文对HD的发生与结直肠离子通道功能间的关系作一综述。     

原发性心肌病的分子遗传学特性

心肌病(cardiomyopathy)是由心脏心室的结构改变和心肌壁功能受损导致的心脏病变,具体表现为心脏肌小节蛋白结构和功能的改变、离子通道结构和功能的改变、能量供给和调控受到影响、细胞膜成分的改变等。原发性心肌病是心肌病的主要种类,病变部位主要局限于心肌,包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律失常型右心室心肌病和无类别心肌病5大类。心肌病的发生主要与多种基因的变异有关,这些基因主要编码肌节蛋白、桥粒蛋白、膜蛋白、钙结合蛋白和与线粒体氧化磷酸化有关的蛋白等。对原发性心肌病的分子遗传学特性的研究进行概述,为该病的诊断、筛查、预防和治疗提供参考。