靶向mTOR的抗肿瘤与抗衰老药物研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长、增殖、存活、血管生成、蛋白质合成、细胞周期中发挥着重要的作用。mTOR信号通路异常与肿瘤及衰老密切相关,已成为相关疾病治疗的靶点。该文综述了mTOR对肿瘤和衰老调控的研究进展,对于揭示肿瘤及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗肿瘤、抗衰老的治疗药物提供了新的思路和方法。     

mTOR信号通路在疾病中的作用与调控机制

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,与不同的蛋白质结合形成mTORC1和mTORC2两种复合物,体现了结构和功能上的差异。mTOR信号通路参与多种生理和病理过程,不仅可以调节细胞生长、代谢、血管生成、内环境稳定、自噬和衰老等生理过程,还与多种恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心脑血管疾病等一系列的疾病发生及肿瘤抗药性相关。该文综述了mTOR信号通路在疾病发生中的作用及调控机制,为疾病治疗提供参考。     

AMPK信号通路与衰老

单磷酸腺苷活化蛋白激酶AMPK(AMP-activated kinase,AMPK)是一种高度保守的细胞能量代谢调控器,在调节细胞的生长、增殖、存活及调节机体能量代谢中起着重要的作用。AMPK参与调节一系列衰老相关信号通路如SIRT1、CRTC-1等。研究AMPK与衰老相关信号通路的关系,对于揭示衰老及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以AMPK信号通路为靶点的抗衰老及衰老相关疾病的治疗药物提供新策略。     

mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

综述: mTOR信号通路与衰老及衰老相关重大疾病

衰老引起多器官功能衰减,导致各种衰老相关代谢、心血管重大疾病发生和发展.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白(mammalian/mechanistic target of rapamycin,mTOR)信号通路作为生长、发育、代谢、免疫、癌症等生理活动的主要调控者,通过影响细胞自噬、内质网应激、线粒体等形成复杂调控网络,在衰老与长寿中发挥关键作用.mTOR信号通路与许多衰老相关重大疾病(如代谢综合征、心血管疾病、神经退行性病变、肿瘤等)的发生发展密切相关,故以mTOR为靶点的药物开发与应用是未来延缓衰老及治疗衰老相关疾病的热点之一.     

miRNAs与衰老相关信号通路的研究进展

miRNAs是一类负调控基因表达的内源性非编码小分子RNA,在细胞衰老过程中发挥重要作用. 细胞衰老是指可增殖细胞在各种应激下出现细胞周期阻滞,并且丧失增殖能力,进入一种不可逆的、相对稳定的状态. p53、p21、p16、SIRT1、胰岛素/IGF-1及mTOR等蛋白是衰老相关信号通路中的重要分子,参与细胞衰老过程. 研究表明,miRNAs可以通过调控这些衰老相关蛋白所在的信号通路,促进或延缓细胞衰老. 本文综述细胞衰老相关的miRNAs,以及它们对衰老相关信号通路的影响,为深化认识衰老和衰老相关疾病的分子机制奠定基础.     

抑制剂在mTOR和IIS信号通路及老年相关疾病中的研究进展

衰老是机体各组织、器官功能随年龄增长而发生退行性变化的过程。衰老将降低机体在面对环境胁迫时维持机体动态平衡的能力,从而使机体患病和死亡的风险增加。近年来,抑制剂在抗衰老和治疗老年疾病方面的研究取得了很大进展,通过抑制衰老经典通路中mTOR、IIS信号通路可延长模式动物寿命,通过抑制剂的干预能够延缓或治疗某些老年疾病。本文重点综述了抗衰老抑制剂在衰老主要信号通路中的应用以及在老年相关疾病,如肿瘤、阿兹海默症、糖尿病中的治疗作用,并对下一步研究进行了展望。     

mTOR信号转导通路抑制剂及其与肿瘤耐药的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种特异性的蛋白激酶,在调控细胞生长、增殖、代谢等多项生命活动中都具有重要意义。mTOR调控功能的失活与异常激活,会导致相关肿瘤和疾病的发生。近年来已有多种mTOR抑制剂用于治疗该信号转导通路异常引起的肿瘤。该文探究多种调控mTOR的信号通路和mTOR抑制剂用于肿瘤治疗的最新进展,还探讨肿瘤细胞对mTOR抑制剂产生耐药性的潜在机制和应对策略。因此,对mTOR信号通路及其调控机制的探索有助于研发全新的肿瘤治疗技术。     

生物衰老的主要分子机制概述

衰老是一种包括生理性衰老和病理性衰老的正常自然规律,与其他生物过程一样,受一些信号通路和分子机制的调控。研究发现调控生物衰老机制的信号通路之间存在相互作用。综述了胰岛素通路、雷帕霉素通路及Sirtuins家族这3种与自噬相关的延缓衰老的经典信号通路,总结了氧化应激、细胞衰老、免疫衰老等影响机体衰老的主要原因及方式,希望在此基础上发现新的互作通路,探索出更多新颖的分子机制和方法以预防、延缓或减轻多种与衰老相关的疾病。     

综述:mTOR信号通路与“炎-癌”转变

慢性炎症是指刺激因素持续作用或其他原因导致的难以消退的炎症反应．它与许多重大疾病的发生、发展密切相关．近年来,慢性炎症在癌症发生发展中的关键作用得到普遍认可,其促癌作用的机制已成为当前生命科学研究热点之一．哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是接受细胞内外各种信号、调节细胞生长与代谢的关键分子,多数肿瘤存在mTOR通路的过度激活．最近,我们与其他实验室的研究发现mTOR通路在“炎-癌”转变中起重要作用．本综述将对慢性炎症与癌症的关系、慢性炎症的促癌作用机制做一概括介绍,重点讨论mTOR信号通路介导慢性炎症促癌效应的作用、机制及未来研究方向,为慢性炎症恶性转化分子机制研究提供新的观点．     

mTOR信号通路与“炎-癌”转变

慢性炎症是指刺激因素持续作用或其他原因导致的难以消退的炎症反应.它与许多重大疾病的发生、发展密切相关.近年来,慢性炎症在癌症发生发展中的关键作用得到普遍认可,其促癌作用的机制已成为当前生命科学研究热点之一.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是接受细胞内外各种信号、调节细胞生长与代谢的关键分子,多数肿瘤存在mTOR通路的过度激活.最近,我们与其他实验室的研究发现mTOR通路在"炎-癌"转变中起重要作用.本综述将对慢性炎症与癌症的关系、慢性炎症的促癌作用机制做一概括介绍,重点讨论mTOR信号通路介导慢性炎症促癌效应的作用、机制及未来研究方向,为慢性炎症恶性转化分子机制研究提供新的观点.     

lncRNA在细胞衰老中的作用

衰老是身体器官系统功能逐渐衰退的复杂的生物学过程,能诱发多种老年病。 长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA,在多种生理学和病理学过程中发挥重要作用。 细胞衰老是重要的衰老生物学过程之一,已经发现大量的lncRNA参与了细胞周期、端粒长度和表观遗传学等的调控,并影响关键的细胞周期过程,如细胞的衰老、增殖、分化、静止等;同时,lncRNA还参与了衰老相关重要信号通路的调控,如p53/p21、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）/p16和磷脂酰肌醇3激酶/苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路,它们均与许多衰老相关重大疾病密切相关。 本文综述了最近发现的与细胞衰老相关的lncRNA的功能和作用机制,并总结了lncRNA参与调控的细胞衰老信号通路,最后讨论了lncRNA未来的研究方向。     

mTOR信号通路与细胞生长调控

mTOR （the ammalian target of mpamycin）是一个进化上十分保守的蛋白激酶,属于PIKK（the phosphatidylinsoitol kinase—related kinase）超家族,作为Ser/Thr激酶而起作用。它可以汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境压力对细胞的刺激信号,进而通过下游效应器（4EBPl和S6Ks）调节细胞生长。mTOR信号通路还影响胚胎干细胞和早期胚胎的发育,并且与肿瘤、肥胖及代谢紊乱等疾病有关。对mTOR信号通路的生理功能、分子组成和调节机制的研究不仅可以深入了解细胞生长调控的机制,而且对于相关疾病的治疗具有重要意义。     

硫化氢与自噬:一把双刃剑

硫化氢(hydrogen sulfide, H_2S)被认为是第三种气体信号分子,在许多生理及病理生理情况下发挥重要的调节作用。然而,在硫化氢对自噬的作用这一方面仍有一些争论。许多信号通路参与硫化氢的促自噬作用,例如AMPK/mTOR、LKB1/STRAD/MO25以及MiR-30c信号通路。同时,也有许多信号通路在硫化氢的抗自噬作用中发挥重要作用,例如SR-A、PI3K/SGK1/GSK3β、PI3K/AKT/mTOR、Nrf2-ROS-AMPK、AMPK/mTOR以及JNK1信号通路。在治疗人类疾病时,可以设计研发新型硫化氢相关药物,通过调节自噬增加疗效。本文主要讨论硫化氢在其介导的自噬信号通路中的作用。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路与细胞自噬

细胞自噬作为真核生物中最基本的生命现象,广泛参与机体的多种生理和病理过程,其发生的分子机制复杂且高度保守。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路和Beclin1及相关因子发挥了最直接的调控作用。mTOR可通过上游各信号因子的调节引起自身活性的变化,并通过调节下游复合物Atg1/ULK的生成诱导细胞自噬。弄清mTOR通路及其对自噬复合物的作用机制将有助于从分子水平上对各种肿瘤疾病进行分析和治疗。     

血管内皮细胞衰老与血管疾病

细胞衰老是指细胞在各种应激条件下出现周期阻滞,不可逆地丧失增殖能力,其形态、基因表达和功能都发生特定变化的过程。研究表明,血管内皮细胞衰老可以通过削弱血管功能,促进衰老相关血管疾病的发生发展。然而,有关内皮细胞衰老的发生机制以及内皮细胞衰老影响血管功能及衰老相关血管疾病的潜在机制尚待挖掘。本文从血管内皮细胞衰老相关的信号通路,以及血管内皮细胞衰老与血管功能和血管相关疾病（动脉粥样硬化、高血压和糖尿病血管并发症）的最新研究进展进行综述,为进一步认识血管疾病的发病机制,延缓血管衰老提供新的思路。     

调控睾丸支持细胞增殖和分化的信号通路研究进展

支持细胞是睾丸内的一类重要细胞,能为生精过程提供转运蛋白、调节蛋白、生长因子等数十种细胞因子,参与生精细胞成熟分化的调控,对睾丸内各级生殖细胞的迁移、增殖和分化具有重要的支持作用。研究表明,在Wnt/β-catenin信号通路中,关键蛋白β-catenin的适度激活能促进睾丸支持细胞的增殖、分化;在mTOR信号通路中,mTOR基因的缺失导致睾丸支持细胞的数量减少;在TGF-β信号通路中,不同浓度的TGF-β细胞因子影响睾丸支持细胞的增殖、分化。由此可见,Wnt/β-catenin信号通路、mTOR信号通路和TGF-β信号通路在睾丸支持细胞的增殖和分化中均具有重要的调控作用。对这三条信号通路调节支持细胞增殖分化的机制以及它们之间的相互作用作一综述,旨在为深入研究调控睾丸支持细胞增殖的信号机制提供理论依据,从而进一步为雄性生育的调控及生殖方面的疾病治疗提供新思路和新方法。     

果蝇微小RNA及其在衰老过程中的作用

微小RNA（microRNA, miRNA）是一类长度在22 nt左右的内源非编码小RNA,广泛存在于动物、植物、病毒等多种有机体中,是机体正常衰老与疾病的重要调控因子。本文对果蝇不同生长时期miRNA的表达模式、主要衰老相关信号通路以及与衰老相关的miRNA进行了综述。在果蝇的不同发育时期均有特定的miRNA发挥重要作用,其表达模式与功能相关;miRNA参与了主要衰老分子信号通路的调控,如胰岛素/胰岛素样生长因子（IIS）通路和雷帕霉素靶蛋白（TOR）通路。研究表明,miRNA通过调控衰老相关信号通路中的靶基因,进而促进或延缓果蝇衰老,如miR-34, miR-8, miR-14, miR let7和miR-277等。因此,研究参与衰老调控的miRNA,为阐明衰老机制及抗衰老药物的设计奠定了基础。     

癌相关通路在肺腺癌中的共扰动机制

肺腺癌的发生涉及多个生物学功能通路的扰动,其遗传改变频繁地发生于MAPK信号、p53信号、Wnt信号、细胞周期和mTOR等通路的基因中。解析癌相关通路间的共扰动机制对我们理解癌机制以及寻找诊断标记具有重要意义。因此,本文基于肺腺癌突变谱数据,研究上述癌相关通路在肺腺癌中的共扰动机制。结果发现:在肺腺癌发生的过程中,MAPK信号、p53信号、Wnt信号、细胞周期和mTOR等通路同时被扰动。在不同的癌样本中,一对通路可能通过以下三种方式被共同扰动:(1)在两条通路中的不同基因间的共突变;(2)两条通路相互交叠基因的突变;(3)与两条通路同时具有频繁的互作关系的蛋白质的编码基因的突变。该结果提示,癌相关通路对在不同的样本中可能通过不同的方式被共扰动,这也可能是造成癌症异质性的重要原因之一。     

mTOR信号通路在糖尿病肾病发病机制中作用的研究进展

糖尿病肾病是目前终末期肾脏疾病的主要原因,给患者家庭及社会带来沉重负担,如何预防及治疗糖尿病肾病成为亟需解决的问题。然而,糖尿病肾病的发病机制极其复杂,其中mTOR信号通路在其中扮演着重要角色。该综述主要总结了mTOR信号通路对糖尿病肾病的影响并阐述其可能存在的机制,希望能够给予同行些许借鉴。