VEGF-C与肿瘤细胞转移

血管内皮生长因子C(VEGF—C)通过与其受体VEGFR2／VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成、肿瘤表面积,促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官,是引起肿瘤治疗失败的主要原因之一。阻碍VEGF—C与受体的结合可以降低肿瘤细胞的转移性,为肿瘤治疗提供了1个新的靶点。     

血管内皮生长因子-C与肿瘤细胞转移

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)C通过与其受体VEGFR2／VEGFR3结合,影响到肿瘤生长、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成、肿瘤表面积,促进肿瘤细胞从原发部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官,是引起肿瘤治疗失败的主要原因之一。阻碍VEGF-C与受体的结合可以降低肿瘤细胞的转移性,为肿瘤治疗提供了一个新的靶点。     

一种新的肿瘤血管生成模型

通过脂质体介导 gfp表达质粒转移及G418筛选获得了稳定表达 gfp的小鼠膀胱移行细胞癌细胞株BTT GFP。利用 gfp作为肿瘤细胞的标记 ,结合罗丹明标记的葡聚糖尾静脉注射作血管造影 ,建立了一种新的肿瘤模型 ,具有简便、可靠、无创伤的优点 ,特别是可以通过荧光显微镜动态观察肿瘤转移病灶形成最早期阶段肿瘤细胞生长与肿瘤局部宿主血管的变化。利用新型鼠耳肿瘤模型观察到移植的肿瘤细胞会主动向宿主血管迁移 ,当肿瘤生长至仅 0 .3mm直径大小时即可见血管生成。免疫组织化学染色观察到肿瘤内新生血管SMA及CD31染色阳性 ;肿瘤细胞不仅高水平表达VEGF ,也高水平表达VEGF的受体Flk 1。提示肿瘤局部存在VEGF自分泌与旁分泌通路 ,肿瘤细胞高水平表达VEGF是新生血管生成的主要原因     

肿瘤血管生成抑制因子在实体瘤治疗中的应用

肿瘤的治疗是近年来广大科研及医务工作者共同关注的问题。本文通过对血管生成与肿瘤生长的关系、血管生成因子和血管生成抑制因子功能的阐述,说明了血管生成抑制因子在肿瘤发生过程中的可能作用,从而为实体瘤的抗血管生成疗法提供了理论依据。     

人血管生成抑制素抑瘤研究进展

肿瘤的发展和转移需要新生血管的形成。人血管生成抑制素是近年发现的能够专一性抑制血管内皮细胞的内皮抑制因子。大量研究表明,在体外用血管生成抑制素处理血管内皮细胞可以抑制新生血管的形成,在体内单独使用血管生成抑制素,或者将血管生成抑制素与其他物质如基质金属蛋白酶、尿激酶联合处理荷瘤小鼠,可以降低小鼠体内肿瘤组织新生血管密度,抑制肿瘤的生长和肿瘤细胞的迁移。简要综述了血管生成抑制素抑制肿瘤生长和转移及其作用机理。     

胰腺癌裸鼠皮下异种移植动物模型建立研究

目的:用人体胰腺癌细胞株,建立小鼠胰腺癌细胞株(pGHAM-1)移植性胰腺癌模型,并研究其生物学特性。方法:将pGHAM-1细胞培养后配成1×107/ml,取0.2mL接种于小鼠皮下。于接种后20、30、40天观察肿瘤的生长、转移及腹水量。接种40天后处死动物,解剖取出移植瘤,用游标卡尺测量肿瘤大小,再进行HE染色的组织病理学检查,免疫组织化学检测血管内皮细胞生长因子(VEGF)及肿瘤转移相关蛋白(nm23-H1)的表达。结果:分别于20、30、40天测量肿瘤体积为84.1±21.9 mm3,413.7±208.4 mm3,2187.3±1882.8 mm3,后者与10 d前比较差异均具有统计学意义(P<0.01)。HE染色结果显示肿瘤组织呈条索状或小梁状排列,肿瘤组织与正常组织交界处有少量淋巴细胞浸润,肿瘤组织中血管生成罕见。免疫组织结果显示VEGF和nm23-H1蛋白在肿瘤组织中均呈阴性表达。结论:异位裸鼠人胰腺癌移植瘤模型易复制,时间短,成功率高,为胰腺癌体内研究提供了理想的动物模型。     

VEGF和Notch通路在肝癌血管形成中的作用

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和Notch信号通路在血管新生及肿瘤血管生成过程发挥极重要的作用。VEGF被认为是血管生成的刺激因子,可启动血管生成,而Notch信号通路则在肿瘤血管生成过程发挥负反馈作用,防止血管过度生成,两者的协调作用保证形成的血管具有一定功能,确保肿瘤生长的氧供。同时阻断DLL4/Notch和VEGF具有协同作用,既能降低肿瘤血管的密度及功能,又抑制肿瘤生长。如果能证实VEGF/Notch信号网络在肝癌新生血管中的作用,可以为肝癌的治疗提供新的思路。     

肿瘤血管生成调节因子的研究进展

血管生成促进因子和血管生成抑制因子的平衡控制着肿瘤新生血管的形成。当促进因子的作用强于抑制因子时,便会引起肿瘤血管的生长。因此,了解血管生成调节因子的特点及其作用机制是一项非常重要的研究任务,针对肿瘤血管的抗血管新生治疗有着重要的理论意义和临床实用价值。这为肿瘤的诊断、分期、治疗和预后提供了新的参数指标,为寻找有效的治疗靶点提供了有利的依据。该文就有关的重要血管生成调节因子作一综述。     

水通道 AQP1 敲除小鼠肿瘤血管生成障碍及肿瘤生长减缓

血管生成是肿瘤生长、浸润和转移的必要步骤. 肿瘤血管生成涉及瘤旁组织血管内皮细胞增殖、向肿瘤细胞团内迁移以及管腔形成,目前机理尚不完全清楚. 水通道 AQP1 在多种肿瘤血管内皮高表达,提示其可能参与肿瘤血管的生成过程. 应用 AQP1 敲除小鼠荷瘤实验证实了 AQP1 在黑色素瘤生长和血管新生中的作用. 结果表明,皮下接种的黑色素瘤在 AQP1 敲除小鼠的生长较之在野生型小鼠延迟近 30％ (P<0.01). 免疫组化与肿 瘤病理形态学分析显示, AQP1 在野生型小鼠黑色素瘤血管内皮细胞上高表达,而在 AQP1 敲除小鼠黑色素瘤血管内皮细胞呈阴性表达. 在病理结构上,黑色素瘤细胞围绕血管分支呈岛状分布. 野生型小鼠黑色素瘤内血管管腔较细小,而 AQP1(－/－)小鼠黑色素瘤内血管床显著膨大. AQP1(－/－)小鼠肿瘤内平均微血管密度 (47/mm²) 较之 AQP1(＋/＋) 肿瘤 (142/mm²) 减少 67％ (P<0.01). 围绕 AQP1(－/－) 肿瘤血管的肿瘤细胞岛周边坏死区域明显大于 AQP1(＋/＋)肿瘤. 上述结果提出确切证据表明, AQP1 缺失使肿瘤血管生成发生障碍,从而影响了肿瘤血液供应和肿瘤生长. AQP1参与肿瘤血管生成的机理值得深入研究.     

新型肝脏肿瘤介入治疗后复发与转移预测方法的建立

目的:建立新型肝脏肿瘤射频消融治疗后复发与转移的预测方法。方法:介入治疗进展期肝细胞癌术后获得患者肿瘤组织标本,选取组织标本外围性状较好的部分,处理/加工成1~2 mm3的组织微块,接种于SCID鼠肝脏原位,在动物饲养过程中采用B超对肿瘤组织在肝脏的生长进行探查。待动物肝脏区域形成B超低回声的病灶时,收集动物获取肝脏组织,对其进行HE染色与Masson染色的病理学分析,观察小鼠肝脏原位肿瘤的界限与包膜完整性、侵润性生长、肿瘤血管生成与是否有转移、侵袭等组织学特征。结果:HE染色能够对肿瘤的性状进行初步判断,Masson染色能够对肿瘤细胞、微血管及纤维等结构进行分析,确定肿瘤组织的侵润性生长、肿瘤血管生成与血道转移情况,反映出临床标本中肝细胞癌细胞的生物学特性,为患者复发与转移的风险预测提供依据。结论:建立了肝脏肿瘤介入治疗后复发与转移预测方法,有望为患者预后预测提供参考。     

内抑素在肿瘤生长和动脉粥样硬化斑块形成中的作用

内抑素是新发现的很强的血管生成抑制剂。它是ⅩⅧ胶原的C末端片断 ,包含 1 84个氨基酸。内抑素能够特异地抑制内皮细胞增殖和迁移并抑制新生血管生成。内抑素能够有效地抑制肿瘤的生长和转移 ,为肿瘤的治疗提供了新的希望。内抑素还能够延缓动脉粥样硬化的发展。     

对比剂动力学时间分辨成像及弥散加权成像技术活体动态监测兔VX2肌肉肿瘤生物学生长与血管生成

目的:应用对比剂动力学时间分辨成像(Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics,TRICKS)技术增强磁共振血管成像(MRangiography,MRA)及弥散加权成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)技术活体动态监测兔VX2肌肉肿瘤生物学生长与血管生成,探讨肿瘤血管生成与肿瘤生长的关系。方法:30只新西兰白兔,每只均在右后腿肌肉内接种VX2肿瘤细胞1×107建立肿瘤模型。分别在肿瘤接种后第4、7、10、13、16天(每个时间点6只)分别进行T1WI、T2WI、DWI、TRICKS动态增强MRA及T1WI增强延迟扫描,活体监测兔VX2肌肉肿瘤血管生成,肿瘤标本HE及CD31免疫组化染色进行验证。两位医师双盲法分别测量不同生长点肿瘤的长、短径及体积,并与大体病理标本比较;测定TRICKS增强动态MRA所能显示肿瘤血管的最小直径及形态变化;观察ADC值变化与肿瘤生长的关系。结果(:1)ADC值随着肿瘤体积的长大而逐渐增大。(2)MRI活体测定肿瘤大小与病理大体标本所测算肿瘤体积的差异无显著性。(3)TRICKS增强MRA动态显示肿瘤血管的最小...     

胎盘生长因子与肿瘤的研究进展

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族及其受体已被公认在促进血管生成中起关键作用,大量研究证实其与肿瘤生长及血管生成具有相关性.胎盘生长因子(placental growth factor,PlGF)为VEGF家族的一个成员,与其受体VEGFR-1可以通过特异性结合而产生生物学活性.P1GF在正常组织中几乎不表达,但在病理条件下,其在一些细胞中表达增加.在肿瘤生长和血管生成的基础研究中,P1GF的作用备受争议.PlGF在人类多种肿瘤组织中表达,并且在部分肿瘤中其表达水平与预后不良相关.抗P1GF治疗可抑制血管生成及肿瘤细胞生长.同抗VEGF治疗相比,抗P1GF治疗副作用较小,而且不损害健康血管.现就P1GF及其与肿瘤相关研究予以综述.     

抑制血管生成治疗肿瘤的策略和展望

新生血管生成是绝大多数肿瘤得以生长和转移的必要前提。所以 ,通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤是非常有前途的一种方法 ,有望发展成为一种新型的癌症疗法。主要可以分为两大类 :一是通过抑制促血管生成信号或扩大抑制血管生成因子的作用来干扰肿瘤新生血管的形成过程 ,这领域的广泛研究已经发现了一系列促血管生成因子及其抑制剂和血管生成抑制因子 ;二是利用肿瘤血管与正常血管的差别来携带杀伤性药物直接特异性破坏已形成的肿瘤血管 ;另外 ,内皮细胞及其前体细胞制成疫苗也可起到直接杀伤作用。到目前为止 ,虽然很多抑制肿瘤血管的药物已经被用于临床试验 ,但结果往往不尽如人意 ,从长远来看 ,需要更有效的治疗方法。包括抗血管基因治疗策略 ,靶向药物导入系统的研究 ,以及抗血管生成药物和免疫疗法、化疗和放射治疗的联合应用都在探讨中。随着肿瘤模型评估系统的发展 ,抗血管治疗肿瘤的方法在不久的将来一定会广泛进入临床应用。     

氢氧化钠瘤内注射通过抗血管生成作用抑制肝癌生长的机制研究

目的：研究氢氧化钠溶液瘤内注射对肝癌的生长抑制作用并探索其机制。方法：对SMMU-LTNM肝癌裸鼠皮下模型进行2%浓度的氢氧化钠溶液瘤内注射,检测肿瘤组织微血管密度、HIF-1α和VEGF的表达情况。结果：与生理盐水瘤内注射组相比,氢氧化钠显著抑制肿瘤生长（P〈0.01）、降低肿瘤微血管密度（P=0.01）、抑制肿瘤组织HIF-1α和VEGF的表达（P=0.02和P=0.01）。结论：氢氧化钠瘤内注射可有效抑制肝癌生长,主要机制可能是抗血管生成作用。     

基质衍生的血管生成抑制剂研究进展

血管的生成与肿瘤密切相关,抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。体内存在着内源性的促血管生成因子和抑制因子的平衡,当促血管形成因子增强就会产生新生血管供肿瘤生长,而当抑制因子增强则会抑制肿瘤的生长。本文即对细胞外基质衍生的内源性血管生成抑制因子TSP、内皮他丁、Arresten;Canstatin、Endorepellin、Fibulin、Tumstatin等的特性、应用和作用机制等作一总结。     

以VEGF及VEGFR2为靶位的抗肿瘤血管生成主动免疫治疗的研究进展

肿瘤细胞通过刺激新生血管生成来满足对营养及供氧的不断增长的需求,因此,肿瘤组织生长对于新生血管形成的依赖性使得抗血肿瘤管生成已经成为肿瘤学基础研究与临床治疗领域中最吸引人的策略之一.在众多的促血管生成因子中,血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR2(鼠和人中也分别称为Flk-1和KDR)对于与肿瘤生长、转移及复发相关的血管生成是至关重要的.此外,通过打破肿瘤组织自身介导的免疫耐受与逃避,主动免疫治疗已成为一种崭新的抗肿瘤治疗方法.通过将这两种策略联合应用,抗血管生成主动免疫治疗使得更加有效地抑制肿瘤血管生成成为可能.这种免疫治疗与抗血管生成的联合应用有望成为一种有良好前景的研究方案.本文总结了通过打破VEGF/VEGFR2信号通路实现的抗肿瘤血管生成主动免疫治疗方面最新研究进展.本文讨论了旨在抑制血管生成的三种不同形式的抗肿瘤疫苗-细胞疫苗、蛋白质/多肽疫苗及基因/DNA疫苗,以及这一领域未来的研究方向.     

基质衍生的血管生成抑制剂研究进展

血管的生成与肿瘤密切相关,抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。体内存在着内源性的促血管生成因子和抑制因子的平衡,当促血管形成因子增强就会产生新生血管供肿瘤生长,而当抑制因子增强则会抑制肿瘤的生长。本文即对细胞外基质衍生的内源性血管生成抑制因子TSP、内皮他丁、Arresten;Canstatin、Endorepellin、Fibulin、Tumstatin等的特性、应用和作用机制等作一总结。     

肿瘤生长抑制因子—血管抑素和内皮抑素

血管生成是肿瘤生长转移过程中的一个关键环节,因此控制血管生成成为抑制肿瘤生长的重要途径之一。目前已发现了许多血管生成抑制因子,尤以血管抑素和内皮抑素最为引人瞩目。综述了两种肿瘤生长抑制因子的发现、分子结构、生物学活性等,尤其侧重于它们抗肿瘤作用的实验研究。血管抑素与内皮抑素的发现与研究为恶性肿瘤的治疗开辟了新的道路。     

抗VEGF/VEGFR靶向肿瘤血管药物的研究进展

研究表明,肿瘤的生长转移和新血管的生成有密切关系,其中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其信号途径在肿瘤血管生成中起关键作用。阻断该途径的任何环节均可有效抑制肿瘤血管的生成,进而抑制肿瘤的生长和转移。近年来,已有多种以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成药物投入临床应用,其中bevacizumab为第一个获批上市的抗肿瘤血管生成药物。继bevacizumab后,一种以基因工程手段获得的人Fc融合蛋白Zaltrap也成功在美国上市,这种杂交分子的药代动力学明显优于单克隆抗体,能更好的遏制肿瘤血管的发生并消退已形成的肿瘤血管。在肿瘤的临床治疗中,Zaltrap比bevacizumab显示出更大的优势。此外,VEGFC/D Trap及小分子酪氨酸激酶抑制剂也能有效抑制肿瘤血管的生成。在此对以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成药物进行综述。