锌转运蛋白家族SLC39A/ZIP和SLC30A/ZnT的研究进展

必需微量元素锌通过催化和结构作用参与机体多种酶和蛋白功能,与机体发育、脑功能、骨骼生长、生殖健康及免疫功能等密切相关。补充锌可以一定程度防治儿童腹泻、慢性丙型肝炎、急性下呼吸道感染以及感冒等疾病,然而过多的锌具有毒性。因此,机体存在复杂的锌离子稳态体系维持锌离子的吸收、储存和丢失的平衡过程。已发现哺乳动物中SLC39A和SLC30A两个转运蛋白家族直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族又称ZIP家族,共有14个成员,该家族多个成员已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质;SLC30A家族又称ZnT家族,共有10个成员,与SLC39A家族功能相反,多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。研究提示ZnT1、ZIP4和ZIP5参与小肠锌离子吸收过程,ZIP10和ZnT1参与肾脏锌离子再吸收过程,ZIP5、ZnT2和ZnT1参与胰腺锌离子分泌丢失过程。另有证据证明SLC39A和SLC30A两个家族的蛋白还可能参与许多疾病包括肿瘤及糖尿病的发生和发展。本文将对哺乳动物SLC39A和SLC30A两个锌转运蛋白家族的最新研究进展进行综述。     

锰离子转运蛋白的发现及功能机制研究进展

锰是维持人体健康的必需微量元素。锰缺乏或过量均可促发系列重大疾病发生。机体或细胞锰离子的稳态维持受多个锰离子转运蛋白的调控。近年,三个关键的锰离子转运蛋白SLC39A8、SLC39A14和SLC30A10相继被发现,这些基因突变可直接导致锰代谢异常所致的人类遗传病;同时,相关基因敲除或转基因模式动物模型不仅能够模拟人类锰代谢异常的症状,而且可深入研究这些锰离子转运蛋白在器官和细胞内的功能及其分子调控机制,从而开启了锰稳态调控研究的崭新征程。此外,有研究提示二价金属转运蛋白1(DMT1)、膜铁转运蛋白(FPN)、转铁蛋白/转铁蛋白受体系统(TF/Tf R)、TMEM165、分泌型Ca2+通道1(SPCA1)及ATP13A2等膜蛋白也可能参与细胞锰离子转运,使得锰离子的稳态调控变得更为复杂。现就锰转运蛋白的发现及功能机制研究的国内外进展作系统性综述,为后续研究提供新思路。     

m6A甲基化修饰调控造血干细胞命运决定

正血液系统是维持机体生命活动最重要的系统之一,能够为机体提供氧气和营养物质,通过物质交换维持内环境的稳态,同时为机体提供免疫防御和保护。血细胞是血液的重要组成成分,可以分为髓系和淋系两大类,其中髓系细胞包括红系细胞、巨核系细胞、粒系细胞和单核系细胞,淋系细胞主要     

miR-150在造血发育中的功能研究

miR-150是一个在哺乳动物中表达的含22个核苷酸的miRNA,能通过抑制靶基因的翻译来调控细胞增殖、分化和凋亡等重要的生理、病理过程。miR-150的表达水平在造血发育不同谱系和不同阶段都存在明显差异,而造血发育异常也同样伴随着miR-150的表达异常,提示miR-150能够调控机体造血发育过程,参与了造血发育异常的发生。在机体造血系统中,miR-150主要通过调控其靶基因的表达来影响造血发育过程以及各谱系细胞的成熟、活化与功能效应。目前已报道的miR-150靶分子主要有c-Myb、Notch3、GAB1、FOXP1、Cxcr4、Prf1等。现就近年来miR-150在造血发育过程中的研究作一综述。     

金属转运蛋白SLC39A14的生理功能及作用机制研究进展

溶质载体家族39 (solute carrier family 39, SLC39; Zrt-and Irt-like proteins, ZIPs)作为金属离子转运蛋白家族共包括14个成员,均具有8个跨膜结构域。近年来,国内外研究者围绕SLC39A14 (又称ZIP14)的离子转运及生理功能开展了深入研究,提示SLC39A14具有转运Mn~(2+)、Fe~(2+)或Zn~(2+)等二价金属离子的功能,并通过转运Fe~(2+)而参与细胞铁死亡的发生。携带SLC39A14基因纯合突变的患者表现为锰离子蓄积及年轻型帕金森样体征。此外,有研究报道SLC39A14在肝脏疾病、胰岛素代谢、脂代谢及肌肉疾病中发挥关键作用,为丰富微量元素代谢调控网络及疾病防控提供了重要理论依据。然而,Slc39a14全身敲除与组织特异性敲除小鼠之间的表型不尽相同,因此其在不同组织中的金属离子转运功能及机制尚待深入研究。该文系统综述了SLC39A14在金属离子转运、代谢紊乱疾病和分子调控机制等方面的研究进展,并就未来研究方向进行了展望和讨论。     

RNA修饰调控造血发育和白血病发生的研究进展

胚胎造血发育和成体造血稳态维持是复杂有序、高度保守的过程,受到诸多因素,包括细胞内转录因子、信号通路及表观遗传修饰和细胞外造血微环境的精密调控. RNA修饰将表观修饰从转录水平提升到转录后精确调控的新层面,参与调控多项重要生命过程,其在血液发育及白血病发生中的调控作用已有多项研究.本文系统总结了RNA修饰在胚胎造血发育、稳态维持及白血病发生中的功能和分子机制,不仅有助于完善目前对造血系统发育以及正常造血和恶性转化的认识,而且为寻找潜在的白血病治疗靶点提供了新思路.     

自噬与疾病

自噬是细胞的一个重要生物学功能。细胞通过对自噬底物的识别、自噬囊泡的形成,再经过与溶酶体的融合,清除老化细胞器以及降解长周期蛋白和异常积聚蛋白。因此,自噬在蛋白质的代谢、细胞器更新以及组织发育中有着重要作用,其功能调控直接参与了机体对细胞稳态的维持     

脑锌代谢与阿尔茨海默病

锌是中枢神经系统含量最丰富的过渡金属元素之一,对维持中枢神经系统正常生理功能具有重要作用,其稳态失衡与多种疾病有关。阿尔茨海默病是一种多病因神经退行性疾病,以β-淀粉样斑块形成和神经原纤维缠结为主要病理特征。研究表明,脑锌代谢紊乱在阿尔茨海默病发病过程中扮演重要角色,但确切机制尚不十分清楚。综述了脑锌代谢和稳态调控以及锌和锌转运蛋白参与β-淀粉样蛋白沉积与老年斑形成的病理过程,并探讨了金属一蛋白阻尼复合物如何通过恢复脑锌稳态延缓疾病进程、改善患者认知能力的治疗策略。     

造血干细胞发育过程中的信号通路调控

血液系统是维持机体生命活动最重要的系统之一,为机体提供所需的氧气和营养物质,通过物质交换维持内环境的稳态,同时为机体提供免疫防御与保护。血细胞是血液的重要组成成分,机体中成熟血细胞类型起源于具有自我更新及分化潜能的多能成体干细胞—造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSCs)。造血干细胞及各类血细胞产生、发育及成熟的过程称为造血过程,该过程开始于胚胎发育早期并贯穿整个生命过程,任一阶段出现异常都可能导致血液疾病的发生。因此,深入探究造血发育过程及其调控机制对于认识并治疗血液疾病至关重要。近年来,以小鼠(Mus musculus)和斑马鱼(Danio rerio)作为动物模型来研究造血发育取得了一系列的进展。其中,BMP、Notch和Wnt等信号通路对造血干细胞的命运决定和产生发挥了重要作用。本文对这些信号通路在小鼠和斑马鱼造血过程中的调控作用进行系统总结,以期能够完善造血发育过程的调控网络并为临床应用提供指导。     

miRNAs对动物肠道健康的调控作用

miRNAs(micro RNAs)是一类长约22 nt,参与mRNA转录后调控的非编码小分子RNA。作为基因表达的关键调控因子,其参与了各类细胞的增殖、分化、凋亡以及机体的生长发育等多种生命活动。肠道不仅是机体营养物质消化吸收的主要部位,也是重要的免疫器官。研究表明,miRNAs在肠道中的表达丰富,对肠道正常的发育及功能起重要的调控作用。文章结合本研究组的研究成果,对miRNAs的生物合成以及其对动物肠道功能的影响、肠道稳态的维持等方面的研究进展做简要综述,以期在分子营养学方面,为深入了解miRNAs对动物肠道健康的调控作用提供理论指导依据。     

成体骨髓造血的神经调控

造血干细胞可以重建整个血液和免疫系统,其自我更新和分化等功能的维持受内源微环境和外源信号的调控.神经调节作为调节机体稳态的三大体系之一,对成体造血干细胞和骨髓微环境的调控发挥重要作用.该文结合目前国内外已有的研究成果,对神经系统在造血干细胞功能调控和造血稳态维持中的作用进行综述.     

Notch信号通路对免疫细胞的调节作用

Notch家族是一组进化上高度保守的跨膜蛋白,可以广泛调节细胞的发育和分化.越来越多的研究发现,Notch信号通路可以通过调节多种免疫细胞的发育和功能来调节机体的免疫功能.本文综述了Notch家族的组成,其调控因素及其靶基因,Notch信号通路对造血干细胞、固有免疫细胞和适应性免疫细胞的调节作用以及Notch信号通路参与的免疫相关疾病.Notch信号通路对造血干细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、T和B淋巴细胞的发育和功能的发挥都有重要的调节作用,并参与肿瘤、病毒感染、炎症反应和自身免疫疾病等免疫相关疾病的发生.     

细胞凋亡信号转导中的蛋白水解酶

细胞凋亡在体内稳态平衡,机体防御,老化及许多疾病的发生过程中发挥重要作用,尽管对细胞凋亡的研究进展很快,但是凋亡发生的确切机制仍是个谜。参与细胞凋亡的信号转导及调控因素很多。近年来,人们认识到一系列的蛋白水解酶在细胞凋亡过程中起重要作用。其中,ＩＣＥ样半胱氨酸蛋白酶在凋亡信号转导中的作用愈来愈受到重视,许多调控细胞凋亡的因素可通过ＩＣＥ样蛋白水解酶起作用,本文就细胞凋亡信号转导途径中的ＩＣＥ样蛋白     

转录因子PU.1的最新研究进展

PU.1是ETS转录因子家族(E26 transformation-specific family)的成员,在机体多种组织发育中发挥重要作用。近年来的研究发现,PU.1不仅在造血谱系的确定和分化中起作用,而且还在机体免疫、脂肪形成、组织纤维化、神经发育中发挥功能。在造血及免疫等系统中,PU.1与多个靶基因形成复杂的调节网络,并且PU.1受组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传的调控,参与细胞增殖、分化等多个过程,对维持细胞稳态具有一定意义。PU.1与红细胞白血病、前B细胞急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、过敏性疾病、类风湿性关节炎、肥胖相关疾病、骨硬病、神经胶质瘤等疾病的发生相关。该文从功能方面阐述PU.1的最新研究进展,为该基因和ETS家族的后续研究提供新思路。     

锌离子、锌转运蛋白——细胞信号通路的新调控因子

锌(Zn)是人体内含量第二的必需微量金属元素,锌过量或缺失与多种发育缺陷和疾病发生高度相关。细胞内外锌离子转运及稳态维持主要依靠锌转运蛋白来实现。依据锌离子转运方向,锌转运蛋白分为ZIP和ZnT两个家族。锌离子和锌转运蛋白不仅能够作为重要的结构/催化因子调节相关蛋白(特别是酶)的活性,还可以作为信使广泛地参与多种细胞信号转导途径。而与其他功能相比,锌离子和锌转运蛋白作为信号调节因子的研究起步较晚,但近年来进展很快。该文聚焦于ZIP和ZnT家族成员,简要介绍其蛋白结构、分布位置、及转运机制等研究成果,重点总结近年来有关锌转运蛋白直接或间接地(通过调节胞内锌离子)调控细胞信号通路的分子机制的研究进展。     

衰老相关的蛋白稳态失衡

健康细胞利用一系列蛋白质质量调控网络来维持自身蛋白质组的稳定性和功能性,即维持蛋白稳态。但是在衰老过程中普遍出现蛋白稳态失衡的现象,其主要表现是蛋白质合成、折叠和降解之间的平衡被破坏。造成衰老相关蛋白稳态失衡的原因主要有：(1)应激反应相关途径的转录受到抑制;(2)蛋白酶体活性降低和自噬功能出现障碍;(3)核糖体翻译暂停。另外,在衰老过程中细胞主要通过蛋白稳态网络的分子伴侣、蛋白酶体、自噬系统等对蛋白稳态进行调节。本文对衰老过程中造成蛋白稳态失衡的诱因以及蛋白稳态调控的途径进行综述,以期为衰老研究和解决老年健康问题开拓新思路。     

小热应激蛋白与动物繁殖机能的关系研究进展

热应激是指机体受到超过本身体温调节能力的高温刺激而产生的非特异性防御反应,热应激蛋白是机体热应激反应发生后细胞新合成或合成数量增加的一类蛋白质,小分子热应激蛋白是热应激蛋白家族中重要的一类成员,作为分子伴侣在细胞的正常代谢和生理条件下表达和发挥作用。目前已证实小热应激蛋白还参与调控细胞增殖和凋亡、生物膜膜脂的流动性、核质穿梭作用、免疫应答和疾病治疗等。本综述分别就小热应激蛋白在雄性动物生精细胞发育过程中参与的增殖、分化及凋亡调控作用以及在雌性动物卵母细胞发育、成熟、妊娠维持和生育调节功能的研究进展做一概述,旨在为小热应激蛋白生物学功能深入研究提供参考。     

造血微环境细胞组成及功能的研究进展

造血微环境是造血干细胞(HSCs)居住的场所,对于维持HSCs自我更新、分化与稳态有着重要的调控作用。伴随着胚胎发育,造血主要分为卵黄囊造血、主动脉-性腺-中肾造血、胎肝造血及骨髓造血4个时期,因而研究造血发育时期的微环境对体外HSCs的扩增及诱导分化有着重要的指导意义。现对4个造血时期的造血微环境细胞组成及功能进行综述,阐明不同时期造血微环境调控作用的异同,为实现HSCs在体外的扩增与分化打下基础。     

HOXB4基因及其在造血干细胞增殖分化调控中的作用

OX家族基因编码一类转录因子 ,参与造血干 /祖细胞的发育调控。其家族成员HOXB4基因具有独特作用。通过提高其表达水平 ,可以在体内外大量扩增造血干细胞。与此同时基本不影响细胞的分化、系特异性及终末细胞的形态和功能。不仅如此 ,HOXB4还可增强胚胎干细胞 (ES细胞 )的造血潜能 ,促进ES细胞向造血细胞分化。因此 ,HOXB4无论是用于基因治疗还是干细胞治疗 ,都将具有广阔的应用前景     

单细胞测序和基因编辑技术在造血干细胞研究中的应用

造血干细胞对血液系统稳态维持发挥着至关重要的作用,它通过自我更新以维持自身不被耗竭,同时通过定向分化,补充各类功能血液细胞。当造血干细胞自我更新和定向分化出现问题,就会产生一系列造血系统疾病,例如髓系白血病、淋系白血病和骨髓增生性疾病等。关于造血干细胞的衰老和疾病变迁的调控机制一直是研究的热点。作为异质性细胞群,造血干细胞命运受到细胞内调控因子、细胞外生长因子、细胞外基质蛋白等多种因素调控,这是一个高度复杂且精确的调控过程。单细胞测序技术的发展,可以在单细胞水平从基因组、转录组、表观遗传组和蛋白质组等方面了解造血干细胞的命运调控网络。利用基因编辑技术可以建立多种基因修饰动物模型,不仅可以用于基因功能研究,也可以用于评价造血干细胞的安全性。此外,基因修饰动物模型结合单细胞测序技术,还能对造血干细胞实现命运示踪和调控分析。单细胞测序和基因编辑等新技术的应用,极大地推动了造血干细胞相关研究的进展。本文将从这些新技术在造血干细胞研究领域中的应用和存在的问题进行阐述,方便大家了解这些技术的优缺点,以便在以后的应用中提供帮助。