泛素化特异性酶（USP2a）与肿瘤发生的相关分子机制

去泛素化酶USP2a是去泛素化酶家族(DUBs)的一个成员,为半胱氨酸蛋白酶,是一种重要的特异性去泛素化水解酶。USP2a具有结构和功能多样性,其结构多样化使得这些酶具有一些特异性作用靶点,特别是在基因表达调控中靶向的生理底物种类繁多。特异性蛋白泛素化水平的动态变化涉及到基因表达活化和失活的多种机制以及信号通路转导的多个环节。越来越多的文献报道了去泛素化酶相互作用网络的组成及其重要性。USP2a调节多种重要的细胞生长和分化调节因子及信号转导因子的稳定性和功能,通过USP2a的去泛素化作用以及诱导它们之间相互反应对机体进行相应调控,特别是在调控转录因子、细胞周期和细胞凋亡自噬上发挥重要作用。USP2a的过表达在体内外都表现出致癌性,其靶蛋白通过各种途径影响肿瘤发生发展。通过对人类肿瘤发生发展的相关分子机制及信号通路影响的深入研究,USP2a有望成为肿瘤治疗的新靶点。现就去泛素化酶与人类肿瘤发生发展的相关分子机制及该领域的研究进展作一综述。     

泛素链水解酶的选择性和产生机制

底物蛋白的多聚泛素链修饰参与调节多种生命运动过程(包括蛋白质降解、自噬、DNA损伤修复、细胞周期、信号转导、基因表达、转录调节、炎症免疫等).去泛素化酶通过水解底物蛋白的单泛素和泛素链修饰,对泛素相关过程进行反向调节.人类基因组中约含90余种去泛素化酶,它们通过对自身酶活性和底物识别特异性的调节,实现了对细胞内复杂泛素过程的精密且层次性的调控.本文针对去泛素化酶对不同泛素链的识别选择性,综述目前已知泛素链水解酶的选择性和产生机制.     

泛素化连接酶HUWE1在相关疾病中的研究进展

泛素化连接酶是泛素蛋白酶体系统中的关键酶之一,主要负责靶蛋白特异性识别以及泛素化系统活性的调控。HUWE1是一类具有HETC(homologous to E6AP C terminus)功能域的泛素化连接酶。研究发现,HUWE1参与细胞凋亡、基因组DNA损伤、肿瘤抑制因子调控和神经细胞分化增殖等重要生理过程。现主要针对泛素化连接酶HUWE1在肿瘤发生、男性生殖系统损伤、胚胎发育异常与神经发育疾病中的研究进展以及调节机制进行综述。     

去泛素化酶活性的调控

泛素化是一种非常重要的蛋白质翻译后修饰方式,在细胞生命活动的各个方面发挥作用。泛素化修饰是可逆的过程,去泛素化酶通过催化去除底物蛋白质上的泛素从而逆转该过程。去泛素化酶是一类数量众多的蛋白水解酶家族,近年来不断有新的去泛素化酶被发现和报道。鉴于其在细胞功能中的重要作用,去泛素化酶活性受到严格的调控。目前的研究表明,影响去泛素化酶活性的因素很多。本文主要从转录水平的调控、翻译后修饰、蛋白质定位和蛋白质相互作用等调控方式进行论述,以期为研究和利用去泛素化酶治疗疾病提供新思路。     

泛素连接酶和去泛素化酶在帕金森病中的作用

中脑黑质多巴胺能神经元特异性损伤和α突触核蛋白聚集的分子机制是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）研究领域亟待解决的问题。蛋白质异常聚集很大程度上是由于泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）功能障碍引起的。蛋白质泛素化由一系列泛素化酶级联反应促进，并受去泛素化酶（deubiquitylases,DUBs）的反向调节。泛素化和去泛素化过程异常导致蛋白质异常聚集和包涵体形成，进而损伤神经元。近来研究报道，蛋白质的泛素化和去泛素化修饰在PD的发病机制中发挥重要作用。E3泛素连接酶促进蛋白质的泛素化，有利于α突触核蛋白的清除、促进多巴胺能神经元的存活、维持线粒体的功能等。DUBs可以去掉底物蛋白质的泛素化修饰，抑制α突触核蛋白的降解，调控线粒体的功能和神经元内铁的稳态。本文以E3泛素连接酶和DUBs为切入点，综述了蛋白质泛素化和去泛素化修饰参与多巴胺能神经元损伤机制的最新研究进展。     

针对泛素化与去泛素化酶的化学探针

蛋白质泛素化对真核细胞内几乎所有生理过程都具备调控作用。新的泛素化与去泛素化酶的发现、功能机制研究及相关化学分子干预是该领域的重要科学命题。针对泛素化与去泛素化酶的化学探针开发促进了人们对于蛋白质泛素化的形成、募集、信号传导及脱除过程中所涉及生化事件的理解。本文总结了近年来针对泛素化与去泛素化酶化学探针的发展，归纳了不同类型探针的化学结构及合成方法，并讨论了它们的各类应用，包括筛查泛素依赖的信号传导系统、监控泛素相关酶活性、辅助泛素相关的识别和催化过程的分子机制解析等。     

组蛋白泛素化与去泛素化对染色质和基因表达的研究进展

组蛋白或转录因子或辅助因子进行泛素化和去泛素化,能够介导某些生理和病理过程。泛素化和去泛素化的动态平衡确保染色质处于健康的稳定状态。组蛋白泛素化酶和去泛素化酶通过识别DNA损伤位点、传导信号和招募修复因子等方式参与维持染色质稳态。组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰通过抑制(多数)或促进(少数)基因转录,从而影响基因表达。本综述主要关注组蛋白泛素化修饰和去泛素化修饰与染色质稳态和基因转录的关系,探讨这些过程在发育调控和在某些疾病中的作用,为相关疾病的治疗提供理论依据。     

线性泛素化修饰研究进展

蛋白质泛素化修饰过程在调节各种细胞生物学功能的过程中发挥了非常重要的作用,如细胞周期进程、DNA损伤修复、信号转导和各种蛋白质膜定位等。泛素化修饰可分为多聚泛素化修饰和单泛素化修饰。多聚泛素化修饰系统可以通过对底物连接不同类型的多泛素化链调节蛋白质的功能。多聚泛素化修饰中已知7种泛素链连接方式均为泛素内赖氨酸连接方式。近几年发现了第8种类型的泛素链连接形式即线性泛素化,其泛素链的连接方式是由泛素甲硫氨酸的氨基基团与另一泛素甘氨酸的羧基基团相连形成泛素链标记。目前研究表明线性泛素化修饰在先天性免疫和炎症反应等多个过程中发挥着非常重要的作用。募集线性泛素链的泛素连接酶E3被称为LUBAC复合体,其组成底物以及其活性调控机制和功能所知甚少。本文综述了募集线性泛素化链的泛素连接酶、去泛素化酶、底物等活性调控机制及其在先天性免疫等多个领域中的功能,分析了后续研究方向,以期为相关研究提供参考。     

泛素载体蛋白Rad6在基因表达调控及DNA损伤修复中的作用

泛素化修饰是蛋白质的一种重要的翻译后水平修饰,而且有着多种不同的生物学功能,对蛋白质的结构与功能、基因表达调控以及蛋白质-蛋白质/其它分子相互作用等多个方面有着重要的调控作用。Rad6即是酵母中的一种重要的泛素载体蛋白。Rad6通过泛素化修饰多种靶蛋白在DNA的损伤修复中发挥着重要作用。文章重点讨论了Rad6在DNA损伤修复方面的功能以及在正常情况下对染色质结构和基因表达调控的影响。     

去泛素化酶OTUD3通过稳定PTEN抑制癌症发生发展

PTEN(phosphatase and tension homology,deleted in chromosome 10)是重要的抑癌分子,其蛋白剂量水平的精细变化与肿瘤的发生发展密切相关。PTEN的蛋白水平调控研究一直是该领域的研究热点,虽然已经发现了数个PTEN的泛素连接酶,但能调控PTEN蛋白稳定性的去泛素化酶却一直不明确。该文介绍了PTEN泛素化修饰的最新进展,去泛素化酶OTUD3(OTU domaincontaining protein 3)通过去除PTEN的多聚泛素化维持其蛋白水平,并发挥抑癌功能。这一研究进展弥补了通过拮抗泛素化降解从而稳定PTEN这一长期未被阐释的调控机制。