阿片受体的耐受机制

阿片类药物是临床疼痛治疗中重要的选择药物,限制其长期使用的主要原因在于患者生理耐受性和药物依赖性的发生。多种给药途径、不同剂量(从超低到高剂量)以及给药时间(如间歇性或持续)均可造成阿片类药物的耐受。阿片类药物的使用是一把双刃剑。它们最初被用于镇痛和抗痛觉过敏,但随后的实验研究和临床观察发现,长期使用阿片类药物会导致急性阿片类耐受(acute opioid tolerance,AOT)和阿片类诱导的痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia, OIH)。有研究表明,阿片类药物即使在临床接受的剂量范围内使用,也会引起剂量或时间依赖性的急性耐受性和痛觉过敏。要在实现临床疗效的情况下同时减轻或有效阻止阿片耐受的形成是一个亟待解决的问题。因此,本文主要简述了阿片受体中最重要的μ阿片受体耐受的形成机制,以期为阿片耐受的治疗提供理论依据。     

受体寡聚化对阿片受体运输和吗啡耐受性的调节

吗啡在慢性痛治疗中的应用因其耐受性的存在而受到阻碍。吗啡可以激活ｍｕ阿片受体 ,而不引起脱敏和内吞。实验发现ＤＡＭＧＯ可以加强吗啡引起ｍｕ阿片受体内吞的作用。进一步的结果表明 ,如果用这两种物质同时慢性处理大鼠 ,表现出的镇痛作用耐受性较单独用吗啡处理要弱。以上结果说明ｍｕ阿片受体的内吞可以减缓耐受的发展 ,因此提示在治疗慢性痛中利用一些阿片类似物将可能降低耐受性受体寡聚化对阿片受体运输和吗啡耐受性的调节@孙衍刚     

罂粟中阿片依赖机制及药物治疗进展

阿片为罂粟中的主要成分 ,阿片依赖性机制可能涉及脑内奖赏中心、多巴胺 (DA)通路、阿片受体及内源性阿片肽及多种神经递质系统。阿片依赖性治疗主要包括脱毒治疗及防复吸治疗 ,防复吸是目前该领域的研究重点 ,探讨阿片类依赖性机制以开发新药是今后的研究方向。     

μ阿片受体基因敲出(Knockout)小鼠模型的建立和阿片受体镇痛及成瘾机理的阐明

1992年克隆出阿片δ受体后,已从不同种属的动物克隆出了阿片受体的三个亚型μ、δ和k受体。最近法国Kieffer实验室的Matthes等利用小鼠胚胎干细胞基因敲出技术繁育成功了一个μ阿片受体缺陷的种系小鼠。这种小鼠除无出阿片受体外,生长、发育、生殖和活动周期等与正常小鼠无异,且小鼠的δ和k受体的数量和分布、内源性阿片肽的表达和对热刺激的敏感性都与正常小鼠无异。给予该小鼠吗啡,无镇痛、位置偏爱和身体依赖性作用,给予纳洛酮也不出现撤药综合征。给予δ受体的选择性激动剂也无镇痛作用。说明吗啡的镇痛、位置偏爱和身体依赖性作用由μ受体介导,而与δ和k受体无关。     

促肾上腺皮质激素的中枢抗阿片镇痛效应及其作用机制分析

本研究采用多种方法在行为学、细胞受体、受体后第二信使以及脑内Ｆｏｓ蛋白的诱导表达等多个水平,对ＡＣＴＨ的中枢抗阿片镇痛效应、作用机制以及作用部位进行了深入的观察。结果表明,ＡＣＴＨ在脊髓水平可以对抗阿片μ和δ受体介导的镇痛,不对抗Ｋ受体所介导的镇痛。进一步研究表明,ＡＣＴＨ的这一效应可能不是直接发生在阿片受体上的对抗,而是在受体的ｃＡＭＰ和Ｃａ＾２＋信使通路上与阿片相互作用发生在阿片受体上的对抗,     

孤啡肽受体对痛觉调控作用的研究进展

孤啡肽受体是继经典的mu阿片受体、kappa阿片受体和delta阿片受体之后发现的又一类新型阿片受体,不仅在结构上具有同上述阿片受体相类似的特征,而且可介导相同或相似的细胞内生物学反应.孤啡肽受体对痛觉反应具有独特的调控模式.一方面,在背根神经节以及脊髓水平,孤啡肽受体主要介导镇痛效应,并且在脊髓水平还与其他阿片受体有协同效应以增强镇痛效果.另一方面,在脊髓上水平,孤啡肽受体往往产生痛敏而拮抗了其他阿片受体的镇痛效应.此外孤啡肽受体对痛觉的调控在不同物种间也表现一定的差异性.这为进一步阐明内源性阿片系统的痛觉调控作用提供一定的理论依据.     

戒毒药物新进展

目前戒毒药物的作用靶点主要包括阿片受体、M受体、a2受体、DA2受体、NMDA受体以及钙离子通道等,与此相对应的戒毒药物均具有较好的疗效,但长期使用会形成心理、躯体依赖及耐受性,停用时出现明显的戒断症状。中药戒毒有较好的发展前途,尤其在控制稽延症状方面优于西药阿片受体类及非阿片受体类。查阅近年来国内外公开发表的有关文章,按戒毒药物的性质分类汇总,并对近年来戒毒药物的研究进展作以综述。     

阿片样肽、阿片受体和缺血再灌流性心律失常

心脏内含有阿片样肽及阿片受体,阿片受体的活动参与心脏调节。在离体灌流的心脏加入外源性阿片样肽,和缺血—再灌流的心脏一样,均可导致 cAMP 含量增加,并伴有心律失常。根据以上结果可推测:缺血—再灌流导致心脏内阿片样肽的释放增加,引起心脏 cAMP水平增高,激活钙通道而引致心律失常。一、心脏内的阿片样肽Hughes 等用小自鼠输精管生物检定法,首先在兔及大白鼠的心房提取物中发现心内源性阿片样肽。Weihe 等和 Lang 用高效液相色谱披术(HPLC),放射免疫法和大鼠输     

哌替啶对心室肌收缩的抑制作用及其机制

为明确哌替啶对心脏收缩的直接效应 ,并探讨其相关机制。采用Langendorff灌流心脏模型 ,观察了哌替啶对大鼠心室收缩功能的影响 ,并用荧光测钙技术和膜片钳技术探讨了哌替啶作用的钙离子机制。结果显示 ,哌替啶剂量依赖性地降低离体灌流心脏的LVDP×HR、 +dP/dt和 -dP/dt,而升高LVEDP。在酶解分离的心室肌细胞上 ,哌替啶剂量依赖性地降低细胞收缩时的钙瞬变幅度 ,并升高舒张末期的钙水平。哌替啶不影响高浓度咖啡因诱导的内钙释放。哌替啶使L 型钙电流强度降低到给药前的 67 4± 10 1% ,而不改变钙通道的激活和失活电位。哌替啶减弱钙电流的作用并不能被阿片受体阻断剂纳洛酮所阻断。以上结果表明 ,哌替啶能通过非阿片受体介导的途径阻断细胞外钙离子的内流 ,对心室收缩产生直接的抑制作用     

抑制炎症大鼠前列腺素合成致阿片介导的痛觉减退

本研究旨在探讨前列腺素在炎性痛维持中的作用。大鼠右侧足跖皮下注射角叉菜胶1 h后,于炎症局部注射环氧合酶非选择性抑制剂吲哚美锌,测定大鼠对伤害性热刺激的缩足反射潜伏期(paw withdrawal latency,PWL)。用免疫组织化学、ELISA和RT-PCR方法检测炎症组织中β-内啡肽(β-END)和μ-阿片受体(μopioid receptor,MOR)的表达。结果显示,吲哚美锌能够剂量依赖性地延长大鼠在第2天和第3天的PWL,显著超过正常基础值,产生痛觉减退;吲哚美锌痛觉减退作用可被阿片受体非选择性抑制剂纳洛酮所翻转;吲哚美锌可显著提高模型大鼠炎症组织内β-END阳性细胞数量、β-END蛋白含量及MOR m RNA表达水平。本研究揭示了前列腺素致痛的新机制,即抑制炎症引起的内源性阿片活动,为开发以抑制外周炎症组织前列腺素为目标的镇痛药提供了新的理论依据。