全球抗病毒药物研发进展与展望

病毒是危害人体健康的主要病原体之一,病毒感染和传播造成的传染性疾病严重威胁人类健康。目前,艾滋病、病毒性肝炎等发病率高、治愈率低的病毒性疾病仍在全球蔓延,流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒不断发生变异,2019年以来,新冠病毒引起的全球疫情对世界各国产生巨大影响,疫情走向还存在很大不确定性,开发安全有效的抗病毒药物成为应对病毒性疾病的重要手段。拟在总结全球抗病毒药物研发整体现状的基础上,分析抗艾滋病病毒、肝炎病毒、新冠病毒等重点领域的新药研发进展,提出抗病毒药物的发展建议,为未来研发更加高效的抗病毒药物提供指引和参考。     

芽胞杆菌及其代谢物抑制包膜病毒感染的研究进展

包膜病毒指具有一层脂质双层膜的病毒,如流感病毒、冠状病毒等,这些包膜病毒每年在世界范围内导致许多严重的疾病,严重威胁人类健康。使用抗病毒药物是预防与治疗病毒感染的主要策略,芽胞杆菌(Bacillus)及其代谢物能够抑制多种包膜病毒的感染。本文综述了芽胞杆菌代谢的粗提物、肽、酶、胞外聚合物、小双链RNA和热灭活的枯草芽胞杆菌孢子在抗包膜病毒感染中发挥的重要作用,其机制是通过直接破坏病毒包膜、阻止膜融合、与病毒基因组RNA直接配对、催化裂解病毒RNA、激活天然免疫反应等对抗病毒,期望为包膜病毒的持续预防和治疗提供参考。     

小议核酸合成的抑制物与防癌

当今,许多种病毒性疾病如乙肝、丙肝及肿瘤等严重威胁着人们的健康,然而对这些疾病还缺乏有效而可靠的治疗药物和防治方法。近年来为寻找选择性抑制病毒的药物,对病毒的复制规律及其宿主核酸代谢的差异发现,某些核酸代谢的桔抗物的抗菌素能与核酸或核酸合成有关的酶结合,从而抑制核酸的合成。其中有些可作为抗病毒和抗肿瘤药物,而在临床上得到广泛应用,对病毒和癌细胞化疗的研究有着重要的启示,也给患者带来了极大的希望。根据核酸合成的抑制物的结构和作用不同,可分为以下几类：（1）碱基类似物碱基类似物在体内作用主要有两方面…     

人类冠状病毒调节宿主抗病毒天然免疫分子机制

SARS冠状病毒和正在全球流行的猪源H1N1型流感病毒等人类新发呼吸道病毒对人类生命健康构成严重威胁.人类重要呼吸道病毒与宿主抗病毒天然免疫的关系是近年来研究热点.SARS冠状病毒等很多RNA病毒能够编码某种蛋白质,抑制干扰素表达以及干扰素介导的抗病毒信号通路.人类冠状病毒木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)利用其自身去泛素化酶(DUB)活性,使干扰素表达通路中重要调节蛋白发生去泛素化,从而抑制干扰素信号传导.同时,PLP蛋白酶通过阻碍干扰素表达信号通路中最新发现的重要调节蛋白ERIS(也称MITA/STING)二聚化,使其失活并丧失激活干扰素通路的功能,这些发现对于阐明人类重要呼吸道病毒对宿主细胞抗病毒天然免疫反应的调节作用及其机制具有重要意义,为人类新发病毒致病机理、免疫防治以及抗病毒药物研究提供新的思路.     

丙型肝炎病毒治疗药物与耐药基因突变

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）引起的慢性丙型肝炎全球广泛流行,严重影响人类健康,药物治疗是防控该疾病的唯一有效途径。在干扰素-利巴韦林联合疗法在丙型肝炎治疗方面获得较好成效的基础上,直接抗病毒药物（Direct-acting antiviral,DAA）尤其泛基因型靶向药物的使用,使病毒持续性应答率（Sustained virologic response,SVR）超过95%。靶向药物直接作用于病毒增殖的关键蛋白,大大提高病毒清除率,然而由于病毒基因变异产生耐药性成为治愈丙型肝炎的最大障碍。本综述围绕HCV流行与危害、现有丙型肝炎治疗药物、直接靶向抗病毒药物,从病毒多样性与耐药基因突变特征的角度,全面介绍丙型肝炎抗病毒治疗靶向药物与耐药发生。     

HBV耐药变异及其与基因型的关系

目的:乙型肝炎病毒是乙性肝炎的病原体,极易引起慢性感染,其中部分可进展为肝硬化、肝功能衰竭或肝癌,严重危害人类健康。拉米夫定为新一代核苷类似物,能抑制病毒的复制,是当今较有效的抗病毒治疗药物。但长期用药可引起病毒基因突变,产生耐药变异株,特别易发生YMDD变异,影响疗     

疱疹病毒对抗病毒药物抗性的回顾

本文就单纯疱疹病毒（ＨＳＶ）、水痘带状疱疹病毒（ＶＺＶ）、人巨细胞病毒（ＨＣＭＶ）、ＥＢ病毒（ＥＢＶ）等疱疹病毒的抗病毒药物,产生抗性的机理和抗病毒治疗的策略等方面进行了回顾。     

siRNA抑制乙肝病毒的研究进展

乙型肝炎作为一种发病率高、死亡率高的传染性疾病,已严重威胁人类健康,乙肝病毒（hepatitis B virus,HBV）是诱发乙型肝炎的重要病因。目前,最主要的治疗方法是运用抗病毒药物控制病情,但这些药物都不能完全治愈乙型肝炎且复发率高。近年来,RNA干扰技术（RNA interference, RNAi）逐渐成为有效、快速治疗乙型肝炎的新疗法。利用RNA干扰技术体外合成针对HBV基因的siRNA,选择适当的载体将其运送至靶细胞,使HBV基因沉默,从而抑制病毒复制,可有效达到治疗乙肝的效果。本文围绕siRNA沉默HBV基因的设计原理、递送载体、靶向策略、以及治疗效果与应用前景等方面进行了系统综述,为今后siRNA治疗乙肝的临床应用提供参考。     

核酸适配体在病毒性疾病治疗中的研究进展

核酸适配体是一类通过指数级富集的配体进化技术(SELEX)获得的能以较高的亲和力与各类靶标特异性结合的小分子单链DNA或RNA。与抗体相比,核酸适配体具有合成简单、免疫原性低、体外容易修饰、价格低廉等优势,已在生物医学方面发挥了重要作用。病毒性疾病严重威胁人类健康,然而目前尚未有非常有效且毒副作用小的抗病毒药物。近年来核酸适配体在病毒性疾病治疗中的应用引起人们关注,已有越来越多的研究围绕核酸适配体作为抗病毒药物的应用而展开。核酸适配体可与病毒蛋白或核酸以高特异性及高亲和力结合,一些特异的核酸适配体可通过阻止病毒感染细胞的任一阶段如吸附、复制等达到抑制抗病毒作用,显示了较强大的抗病毒应用潜能。我们简要综述核酸适配体在病毒性疾病治疗方面的研究进展。     

CRISPR/Cas9在人病毒感染相关疾病治疗研究中的应用*

病毒感染相关疾病严重威胁人类的健康,目前的抗病毒疗法难以治愈慢性病毒性感染引起的一些疾病,如获得性免疫缺陷综合征和乙型肝炎等,因此迫切需要新的治疗方法。可直接靶向遗传物质的基因编辑技术或将成为对抗病毒的有力工具。作为一种可编程的核酸酶介导的新型基因编辑技术,CRISPR/Cas9系统因其具有编辑效率高、操作简单、成本低、适用范围广等优点,而成功应用于多种人类相关疾病的研究中,也为病毒感染相关疾病的研究以及开发新的治疗方法提供了新的技术手段。主要对CRISPR/Cas9系统的作用机制以及在人类常见的病毒感染相关疾病治疗研究中的最新进展进行综述。     

CRISPR/Cas9在人病毒感染相关疾病治疗研究中的应用*

病毒感染相关疾病严重威胁人类的健康,目前的抗病毒疗法难以治愈慢性病毒性感染引起的一些疾病,如获得性免疫缺陷综合征和乙型肝炎等,因此迫切需要新的治疗方法。可直接靶向遗传物质的基因编辑技术或将成为对抗病毒的有力工具。作为一种可编程的核酸酶介导的新型基因编辑技术,CRISPR/Cas9系统因其具有编辑效率高、操作简单、成本低、适用范围广等优点,而成功应用于多种人类相关疾病的研究中,也为病毒感染相关疾病的研究以及开发新的治疗方法提供了新的技术手段。主要对CRISPR/Cas9系统的作用机制以及在人类常见的病毒感染相关疾病治疗研究中的最新进展进行综述。     

黄病毒科和冠状病毒科病毒侵染中的外泌体研究进展

外泌体是一种在细胞间信息传递和物质运输中起重要作用的细胞外囊泡,它携带来源于宿主细胞的蛋白质、脂质和RNA等物质,并对受体细胞的生理状态产生重要影响.黄病毒科病毒如丙型肝炎病毒和冠状病毒科病毒如新型冠状病毒导致的疾病严重威胁人类健康,深入了解黄病毒科和冠状病毒科病毒与宿主的相互作用,对于筛选治疗的细胞靶点以及外泌体疫苗...     

感染性疾病的公共卫生问题与反义防治研究前瞻

从下述六方面概括论述了感染性疾病,尤其是病毒病的反义防治研究进展、存在问题、发展对策和应用前景：（一）感染性疾病的公共卫生问题;（二）反义技术的兴起;（三）反义较常规抗病毒疗法的优越性;１、靶点的精确选择;２、出现抗药性病毒变异株的风险可能降低;（１）用特异性不同的多种反义因子联合治疗;（２）定靶高度保守的病毒序列;（３）可用反义定靶调控序列;（四）反义治疗的潜在毒性;（五）反义物能在体内发挥作用吗？（六）可采用什么类型的反义方法？     

禽类抗病毒蛋白质-Mx蛋白

Mx蛋白是在干扰素（IFN）诱导下产生的具有抗病毒功能的蛋白质,Mx蛋白具有GTPase活性,其C末端的区域是进行亚细胞定位及与病毒直接作用的区域。人类IFN诱导的MxA蛋白能够维持机体的抗病毒状态,抵抗病毒的感染。禽类的Mx蛋白抗病毒活性与GED区单核苷酸多态性有关,其中631位氨基酸N与S的变化可以改变其抗病毒的作用。据此,Mx基因单核苷酸多态性（SNP）标记可指导人类疾病的临床治疗和应用于禽类的抗病育种。     

昆虫RNA沉默抗病毒机制研究进展

RNA沉默是昆虫用来抵御病毒入侵的一种普遍而又进化保守的防御机制, 而昆虫病毒也会相应地编码沉默抑制子来破坏宿主的防御功能。本文主要结合果蝇的相关研究成果对昆虫RNA沉默抗病毒机制、 RNA沉默抑制子的作用特征及宿主与病毒的共进化关系做一综述。研究表明, 由小干扰RNA (small interfering RNAs, siRNA)介导的RNA干扰在果蝇抗病毒防御机制中发挥重要作用。果蝇中Dicer-2（Dcr-2）, argonaute-2（AGO2）和双链RNA结合蛋白R2D2是siRNA干扰途径中的3个关键组分, 这3个基因的缺失或突变会显著提高果蝇对RNA病毒的感受性。此外, 果蝇中还鉴定了其他与RNA干扰密切相关的基因, 如vasa intronic gene, aubergine, armitage, rm62 和piwi, 它们在抗病毒感染中同样发挥重要作用。果蝇病毒中已鉴定出3种RNA沉默病毒抑制子（viral suppressors of RNAi, VSRs）, 分别为果蝇FHV病毒沉默抑制子FHV-B2、 果蝇C病毒沉默抑制子DCV-1A及果蝇CrPV病毒沉默抑制子CrPV-1A。FHV-B2和DCV-1A通过与dsRNA或siRNA结合抑制RNA沉默, 而CrPV-1A通过与AGO2结合阻止RISC的形成抑制RNA沉默。在漫长的进化过程中, 病毒和宿主相互博弈, 协同进化。昆虫抗病毒沉默途径中的关键组分通过保持持续和快速进化来对抗高度变异的VSRs。     

体外抑制EB病毒药物的应用研究

EB病毒容易感染人,与人类许多疾病高度相关,严重威胁人类健康。目前尚无有效的预防EB病毒感染的措施且针对EB病毒的药物比较局限,故而对EB病毒感染进行治疗显得十分重要。近年来研究发现,许多药物在体外可对EB病毒有很好的抑制效果。仅就体外抑制EB病毒的药物,如核苷类似药、硼替佐米、寡脱氧核苷酸、乳铁蛋白、砷剂、维生素甲类化合物、亚硒酸钠、某些中草药等的近期研究现状进行综述。     

禽流感病毒与人流感的关系

禽流感病毒 (AIV)是甲 (A)型流感病毒 ,常引起禽类全身性感染或主要限于呼吸器官传染病 ,带来巨大的经济损失并严重威胁人类健康。对AIV的基因组、所编码的蛋白质及其功能、AIV毒力变异的分子基础、禽流感疫苗以及AIV与人流感的关系等进行概述。     

从肝炎病毒看病毒与宿主相互作用研究的最新进展

病毒病是严重危害人类健康与生命的主要疾病之一.全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)慢性感染者达1.7亿,其中20%可能进一步发展为肝硬化和肝细胞癌.目前病毒病的防治措施主要有疫苗接种和药物治疗.但是,人类与病毒斗争历程发展到今天,对于危害严重的主要病毒性疾病仍未研究出有效、价廉、安全的疫苗和药物;而且,不断出现的新病毒病对人类生命健康构成严重威胁.因此,加强病毒学基础研究,特别是病毒与宿主相互作用和病毒感染分子致病机理,以及以此为基础的抗病毒疫苗和药物研究,是当前生物医学研究中的重要方向,对人类重大病毒性传染病防治具有重要理论和实际意义.     

多糖抗病毒活性的研究进展

病毒感染性疾病严重危害人类健康,在寻找有效抗病毒药物的过程中,人们发现多糖具有良好的抗病毒活性。多糖作为有效、低毒的抗病毒成分具有广阔的药用前景,值得进一步研究。从多糖的抑制病毒吸附、干扰病毒复制和提高机体免疫力方面简要介绍了多糖抗病毒活性的可能机制。     

转基因RNAi技术在动物抗病毒育种中的应用

病毒对动物和人类健康都是极大的威胁,抗病毒疫苗虽然能在一定程度上预防病毒病,但目前几乎还不能对变异的传染病进行抗病毒治疗。尽管RNA干扰研究到目前才短短十几年,其作用机理已基本清楚。RNAi能够非常有效的抑制病毒体内复制,其介导的抗病转基因动物的研究相继取得了阶段性进展,抗疯牛病转基因羊和牛,抗内源性逆转录病毒猪以及抗核型多角体病毒病的转基因家蚕已经成功获得。尽管如此,目前的研究主要还是集中在细胞水平及小鼠模型方面,获得的转基因动物种类和数量有限,但为培育动物抗病毒品种提供了理论依据和技术支撑。随着转基因技术的不断的进步和成熟, RNA干扰技术将成为动物抗病毒育种中最有应用前景的方法之一。