p53 Activates the Long Noncoding RNA Pvt1b to Inhibit Myc and Suppress Tumorigenesis

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NQO1 Stabilizes p53 in Response to Oncogene-Induced Senescence

Cellular senescence is a state of permanent cellular arrest that provides an initial barrier to cell transformation and tumorigenesis. In this study, we report that expression of NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1), a cytoplasmic 2-electron reductase, is induced during oncogene-induced senescence (OIS). Depletion of NQO1 resulted in the delayed onset of senescence. In contrast, ectopic expression of NQO1 enhanced the senescence phenotype. Analysis of the mechanism underlying the up-regulation of NQO1 expression during senescence identified that NQO1 promotes p53 accumulation in an MDM2 and ubiquitin independent manner, which reinforces the cellular senescence phenotype. Specifically, we demonstrated that NRF2/KEAP1 signaling regulates NQO1 expression during OIS. More importantly, we confirmed that depletion of NQO1 facilitates cell transformation and tumorigenesis, which indicates that NQO1 takes part in the senescence barrier and has anti-oncogenic properties in cell transformation.     

调控p53蛋白的转录因子

肿瘤抑制因子p53被称为"分子警察",它在维持细胞正常生长及抑制恶性增殖过程中起重要作用。p53的表达水平受多种因素影响,其中转录水平的调控是基因发挥功能的一个重要步骤。因此,针对调控p53蛋白的转录因子这一环节阐明p53发挥功能的分子机理,有望为肿瘤治疗、预防和新药研发提供新的靶标。本文着重对调控p53蛋白的转录因子进行综述。     

基于乳腺癌ChIP-seq数据的p53抑癌机制研究

采用生物信息学方法分析野生型p53乳腺癌MCF7细胞的Ch IP-seq（染色质免疫共沉淀-测序）数据,以揭示p53的抑癌分子机制。从NCBI下载的编号为GSE47041的Ch IP-seq数据来源于三组试验,分别为：未经处理的乳腺癌MCF7细胞对照（NS_input）,Nutlin-3a（一种MDM2拮抗剂）处理的MCF7细胞对照（S_input）和Nutlin-3a刺激MCF7细胞后加入p53抗体的实验组（S_p53）。Ch IP获得的DNA数据的测序平台为Illumina Hi Seq 2000。利用Bowtie参照人基因组hg19进行序列比对;利用MACS进行峰信号检测,并利用自定义软件筛选p53可能的靶基因;利用DAVID在线工具对靶基因进行通路富集分析;最后利用STRING构建蛋白互作网络。研究共得到50个p53的靶基因,其中8个靶基因（CDKN1A、BBC3、BAX、DDB2、MDM2、CCNG1、XPC和PCNA）分别富集到p53信号转导通路和核苷酸切除修复通路两个通路上。在得到的由19个靶基因构成的蛋白质相互作用网络中,连通度最高的前5个基因分别是PCNA、MDM2、REV3L、CDKN1A和BAX。研究中采用的分析Ch IP-seq数据的方法能有效揭示野生型p53乳腺癌MCF7细胞中Nutlin-3a激活的p53的抑癌分子机制。     

靶向突变p53蛋白的抗肿瘤药物

p53蛋白是人体内十分重要的肿瘤抑制因子,通过调节细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡等作用发挥肿瘤抑制功能。突变后的p53蛋白不仅具有显性负性效应（dominant negative effect,DN）抑制野生型p53蛋白功能,而且还通过功能获得性效应（gain of function,GOF）调节细胞代谢、侵袭、迁移等方式促进肿瘤的发生。p53蛋白在超过50%的肿瘤组织中发生突变,是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个特异性药物靶点。因此,针对突变p53蛋白开发新型抗癌药物一直是研究的热点。长期以来,由于突变p53蛋白表面较为光滑,缺乏药物结合口袋,使其被认为是一个不可成药的靶点。随着高通量筛选技术的发展以及对突变p53蛋白结构的深入了解,许多靶向突变p53蛋白的小分子化合物被报道并在体外展现出较好的抗肿瘤活性,多款基于突变p53蛋白研发的化合物已经进入临床试验阶段。本文就靶向p53蛋白治疗肿瘤的直接和间接策略进行综述,重点针对突变p53蛋白重激活剂与降解突变p53蛋白的小分子化合物作用机制进行梳理,以期为后续开发靶向突变p53蛋白药物的创新提供帮助。     

SOX4能与p53蛋白发生相互作用

目的：研究SOX4和p53蛋白之间的相互作用。方法：应用GSTpull-down、免疫共沉淀实验验证相互作用。结果：GSTpulldown实验证实SOX4能结合GST-p53融合蛋白,但不能结合GST蛋白;免疫共沉淀实验也证明,SOX4与p53能在细胞内发生相互作用。结论：SOX4能与p53发生相互作用,为p53信号通路的研究提供了新的线索。     

p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression

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RYBP stabilizes p53 by modulating MDM2

The mouse double minute 2 (MDM2)–p53 interaction regulates the activity of p53 and is a potential target for human cancer therapy. Here, we report that RYBP (RING1‐ and YY1‐binding protein), a member of the polycomb group (PcG), interacts with MDM2 and decreases MDM2‐mediated p53 ubiquitination, leading to stabilization of p53 and an increase in p53 activity. RYBP induces cell‐cycle arrest and is involved in the p53 response to DNA damage. Expression of RYBP is decreased in human cancer tissues compared with adjacent normal tissues. These results show that RYBP is a new regulator of the MDM2–p53 loop and that it has tumour suppressor activity.     

p53在诱导性多潜能干细胞向肿瘤细胞转化中的作用

p53基因是抑制肿瘤形成的抑癌基因,p53通过阻断细胞周期、诱导衰老细胞凋亡和修复受损的DNA从而抑制肿瘤的形成。而突变的p53则具有相反的功能,被认为是促进细胞重编程的关键。这些发现表明p53在去分化过程中具有重要的作用,而肿瘤的形成与细胞重编程存在高度的相似性,所以探讨p53与诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)和肿瘤形成之间的联系具有一定的意义。     

p53选择性抗瘤腺病毒

多种肿瘤的抑癌基因p53发生了突变。一种腺病毒E1B缺失体ONYX-015能够在p53突变的肿瘤细胞内有效地复制而导致痛细胞的裂解,但不能在p53正常的细胞内复制。这种p53选择性抗瘤病毒代表了一类新的抗癌武器:溶癌病毒。