胰腺癌通过调控非经典谷氨酰胺代谢维持氧化还原稳态

胰腺导管腺癌是一种高度恶性的肿瘤,近年来胰腺癌的治疗并未取得突破性进展。从代谢的角度干预胰腺癌发生发展成为具有重要应用前景的治疗策略。胰腺癌细胞的增殖高度依赖于葡萄糖和谷氨酰胺。胰腺癌细胞并不依赖葡萄糖维持细胞内还原力NADPH的生成,而通过非经典谷氨酰胺代谢途径产生还原力,进而维持细胞的氧化还原稳态。蛋白精氨酸甲基转移酶可作为氧化压力的感受器,通过调控苹果酸脱氢酶的甲基化水平将非经典谷氨酰胺代谢通路和氧化还原稳态偶联起来。     

亚细胞区室氧化还原状态的调控及其对细胞的影响

细胞氧化还原状态(redox status)或氧化还原势能(redox potential)是细胞重要的生理指标之一,它的稳态影响细胞的功能活动和生命活动。氧化还原状态主要指细胞的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,受活性氧生成系统与清除系统共同调控,同时也能够对下游大分子、亚细胞区室及细胞增殖、分化和凋亡等产生影响。虽然对分子及细胞水平的氧化还原调控及其对细胞整体的影响研究相对较多,但对细胞器自身或亚细胞区室水平的关注不多,这些变化在细胞整体应激应答中的贡献也不清楚。该文简介细胞内主要的ROS生成系统与清除系统,并对目前各亚细胞区室的氧化还原状态及其调控的研究和认识进行主要综述,以期能够深入而全面地理解细胞的氧化还原调控及其影响。     

靶向宿主代谢重编程的溶瘤病毒调控策略

溶瘤病毒是一类天然的或经过基因编辑后能特异性在肿瘤细胞中复制、发挥抗肿瘤效应的病毒。溶瘤病毒的抗肿瘤效应主要通过以下两个方面实现：a. 直接的溶瘤效应，例如诱导肿瘤细胞发生凋亡、促使细胞裂解等；b. 溶瘤病毒作为一种激活免疫的药物，通过诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫，达到清除肿瘤的目的。溶瘤病毒疗法作为免疫疗法的一个重要分支，因其具有肿瘤特异性，便于基因改造等优点，成为该领域的研究热点。截至目前，处在临床实验招募和完成阶段的溶瘤病毒疗法虽然已达100多例，但已批准上市的产品仅有4款。溶瘤疗法应用于肿瘤治疗领域还面临着诸多挑战。因此，系统性回顾溶瘤病毒的改造策略，深入了解溶瘤病毒的生物学过程显得尤为必要。病毒依赖于宿主完成复制、增殖过程，其生物学过程与宿主的代谢状态密切相关。肿瘤的标志性特征为代谢重编程，即肿瘤细胞重新构建代谢网络以满足指数生长和增殖的需求并防止氧化应激的过程。通常包括糖酵解的增强和谷氨酰胺分解，以及线粒体功能和氧化还原稳态的变化。通过靶向宿主代谢重编程增强溶瘤病毒的复制、溶瘤能力是当前极具前景的方向。本文综述溶瘤病毒的临床应用现状及与代谢相关的调控机制，为进一步开发新型溶瘤病毒以及联用方式提供新的思路。     

琥珀酰化修饰参与癌症的研究进展

琥珀酰化是一种新型的翻译后修饰(post-translational modifications, PTM),是在琥珀酰辅酶A的介导下将一个负电荷四碳琥珀酰基转移到赖氨酸残基伯胺上的过程。近年来研究发现,琥珀酰化参与多种疾病的发生发展,尤其是可通过酶调节或者非酶方式参与癌症的发生发展。本文对相关调控机制(包括对代谢途径、组蛋白、肿瘤微环境、氧化还原稳态、DNA损伤及血管生成的调控)进行综述,从修饰组学角度探讨了癌症的发病机制,以期为推进癌症的预防治疗提供参考。     

Nrf2抗氧化的分子调控机制

Nrf2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子,同时也是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节者。Nrf2通过诱导调控一系列抗氧化蛋白的组成型和诱导型表达,可以减轻活性氧和亲电体引起的细胞损伤,使细胞处于稳定状态,维持机体氧化还原动态平衡。本研究为了从分子层面深入探讨剖析Nrf2发挥抗氧化功能的作用机制,通过查找阅读大量相关文献并进行整理归纳,最终从Nrf2的结构与激活、Nrf2抗氧化功能以及Nrf2抗氧化的分子调控机制三个方面进行了概述分析。其中在对Nrf2抗氧化的分子调控机制的探讨部分,既探析了对Nrf2起激活作用的相关调节因子的作用机制,又分析了Nrf2被激活后对其下游多种抗氧化因子及谷胱甘肽氧化还原系统的诱导调控机制,以期较深入了解Nrf2抵抗机体氧化应激损伤作用及其抗氧化分子调控机制。     

线粒体动力学在细菌感染性疾病中的研究进展

线粒体是一种高度动态的细胞器,其分裂与融合的协调循环被称为“线粒体动力学”。线粒体动力学对于细胞代谢调控、免疫调控、氧化还原稳态及钙稳态维持等生物反应至关重要。细菌侵袭细胞后,通过调控宿主线粒体动力学以促进感染和自身增殖。现对线粒体动力学在细菌感染性疾病中的机制、作用及功能的研究进展作一概述。     

细胞工厂氧化还原状态的荧光探针检测与调控

氧化还原反应贯穿于细胞的整个生命历程,与细胞的新陈代谢息息相关。细胞的氧化还原平衡对细胞的能量代谢、生长代谢及合成代谢有着重要的影响。因此,细胞氧化还原状态的实时监测以及调控对于细胞工厂的高效生产有着重要意义。由于参与氧化还原反应的物质种类多、活性高、寿命短且相关代谢网络复杂,氧化还原状态的实时监测与调控一直是研究的热点与难点。本文中,笔者通过对影响细胞氧化还原反应的代谢物进行分析,以基因编码的荧光探针为主,介绍了检测细胞氧化还原状态的荧光探针,并阐述了调控氧化还原状态的常用方法及其在细胞工厂中的应用,为更好地实现细胞工厂的高效生物转化奠定基础。     

综述: 细胞氧化还原调控与衰老

利用酵母、线虫、果蝇、小鼠等模式生物进行的研究表明,细胞的衰老过程与氧化还原紧密相关.伴随衰老,细胞内GSSG水平升高,GSH、NADPH等水平降低,而氧化还原状态变化将直接影响蛋白质的功能,特别是氧化还原敏感的含巯基蛋白质的功能,从而影响细胞信号转导和细胞命运.氧化还原失衡可能是衰老发生的重要因素.本综述将从氧化还原平衡与衰老、氧化还原调控与信号转导及衰老、氧化损伤与衰老等方面阐述细胞氧化还原调控与衰老研究的最新进展,提出并探讨氧化还原平衡的维持、氧化还原平衡的系统调控及氧化还原调控的个体化等延缓衰老及健康衰老的新策略.     

溶瘤病毒调控肿瘤微环境及联合治疗的研究进展

溶瘤病毒是一类天然的或经改造后获得具有靶向杀伤癌细胞能力的病毒,除了能特异性杀伤肿瘤细胞外,经改造后的溶瘤病毒对肿瘤微环境的调控作用也会影响其最终疗效.通过调控肿瘤微环境中肿瘤细胞抗原的表达、免疫抑制状态、肿瘤相关成纤维细胞及肿瘤血管新生等,溶瘤病毒为肿瘤的治疗提供了更为系统的治疗策略;联合免疫检查点抑制剂的使用能使两者获得协同和互补的功效,进一步提升了肿瘤全面和有效的治疗.本文将对溶瘤病毒对肿瘤微环境调控作用及联合治疗的研究进展进行综述.     

一氧化氮调控力竭运动诱导的红细胞变形能力下降的研究进展

红细胞(red blood cell, RBC)的变形能力对于保障其氧运输功能的正常发挥具有重要作用。力竭运动导致机体缺氧,出现氧化应激反应,机体氧化还原失稳态, RBC膜结构被破坏。血红蛋白(hemoglobin, Hb)也将被氧化成高铁血红蛋白(methemoglobin, MetHb),与RBC膜骨架蛋白交联并最终引起RBC变形能力下降。一氧化氮(nitric oxide, NO)不仅能够作为内皮舒张因子参与调节机体血流稳态,近年来还发现NO具有调控RBC变形能力的功能。该文以NO调控RBC膜的氧化损伤反应为切入点,梳理NO调控力竭运动诱导的RBC变形能力下降的作用机制,旨在为促进力竭运动后机体氧运输功能的恢复提供理论依据。     

细胞氧化还原调控与衰老

利用酵母、线虫、果蝇、小鼠等模式生物进行的研究表明,细胞的衰老过程与氧化还原紧密相关.伴随衰老,细胞内GSSG水平升高,GSH、NADPH等水平降低,而氧化还原状态变化将直接影响蛋白质的功能,特别是氧化还原敏感的含巯基蛋白质的功能,从而影响细胞信号转导和细胞命运.氧化还原失衡可能是衰老发生的重要因素.本综述将从氧化还原平衡与衰老、氧化还原调控与信号转导及衰老、氧化损伤与衰老等方面阐述细胞氧化还原调控与衰老研究的最新进展,提出并探讨氧化还原平衡的维持、氧化还原平衡的系统调控及氧化还原调控的个体化等延缓衰老及健康衰老的新策略.     

细胞的氧化还原平衡调控及巯基修饰

生物大分子的功能受细胞氧化还原环境影响和调控,细胞内氧化还原平衡的维持对于细胞的正常生长至关重要,与多种生理和病理过程密切相关。现将细胞内氧化还原平衡体系、氧化还原调控的主要信号通路及生物学过程、活性氧及活性氮通过蛋白质巯基修饰发挥生物学功能的分子机制,尤其是巯基亚硝基化修饰机制,以及还原应激效应的最新研究予以综述。     

支架蛋白INAD的PDZ5结构域点突变对其氧化还原电势的影响

INAD(inactivation,no after-potential D,INAD)蛋白是一种典型的支架蛋白,其核心结构由5个PDZ结构域串联组成,定位于果蝇光感受器的微绒毛上,负责介导G蛋白偶联级联视觉信号通路,调控果蝇视觉信号的传导。其第五个PDZ结构域通过在氧化态和还原态构象之间进行转换的方式对光信号做出反应。单独的PDZ5具有较低的氧化还原电势,以氧化态构象稳定存在;当其与相邻的结构域PDZ4相互作用后,会使自身的一对二硫键(Cys606/Cys645)打开,氧化还原电势被大幅度提高约330 m V,从而稳定在还原态构象。但是,PDZ4调控PDZ5氧化电势的机制尚不清楚。作者主要探讨了INAD-PDZ5变构效应对其自身氧化还原电势的调控,对PDZ5上参与PDZ4相互作用的位点设计了点突变,借助生物化学手段发现仅单突变即可引起PDZ5的氧化还原电势改变。该发现进一步从分子层面阐述了PDZ4对PDZ5氧化还原电势的调控机制。这种通过外围通路调控蛋白质内部二硫键的断开与形成,从而调控自身氧化还原电势的机制,也是一种前所未有的蛋白质氧化方式。     

生物体中的氧化还原系统及其效应

生物体中的氧化还原系统主要是由一些富含半胱氨酸残基的蛋白质组成,通过巯基和二硫键的改变调节生物体中的氧化还原状态,从而实现对基因表达的调控。     

Cflac1基因的RNAi对白蚁肠道氧化还原电位响应病原菌感染的影响

台湾乳白蚁Coptotermes formosanus又称为地下白蚁,它以木质纤维素为主食,是广泛分布于全球的经济害虫。地下白蚁对病原微生物强大的免疫防御能力一直是其生物防治应用的瓶颈之一。植食性昆虫的解毒酶在其消化和免疫调节中起着至关重要的作用。针对具有木质素代谢活性的解毒酶在白蚁肠道免疫过程中氧化还原稳态的调控研究对揭示其肠道免疫机制有重要意义。本研究以金龟子绿僵菌Metarhizium anisopliae为免疫诱导物,基于肠道氧化还原态的微电极检测系统,首次对台湾乳白蚁感染真菌后前肠/唾液腺、中肠及后肠中氧化还原电位的变化进行了描述;并利用RNA干扰技术,抑制了具有木质素代谢活性的乳白蚁漆酶基因Cflac1在感染前后的表达,并确定了Cflac1在乳白蚁肠道免疫防御真菌过程中对氧化还原稳态维系的重要作用。本研究丰富了白蚁肠道免疫机制的研究内容,为拓宽白蚁防治新靶点及生物防治技术的研发提供了理论支撑。     

肿瘤糖代谢及靶向治疗策略研究进展

代谢异常是肿瘤的重要特征之一。肿瘤细胞通过代谢重编程来满足恶性增殖所需的能量和生物大分子,并维持氧化还原稳态,促进癌细胞的存活和转移。肿瘤细胞内的代谢酶重塑和肿瘤微环境共同驱动肿瘤细胞代谢重编程,进而促进肿瘤的发生发展。该文综述了肿瘤糖代谢重编程的过程和作用,并结合该实验室的研究工作提出靶向肿瘤代谢的治疗策略。     

核转录因子相关因子2的活化在肿瘤代谢中的作用

核转录因子(NF-E2)相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）是细胞应对外界应激的主要调控因子,通过调控多种靶基因的表达,在生理条件下减轻氧化应激,维持细胞稳态。其上游受多种因素调控,包括氧化与亲电应激、外界营养状态、细胞内代谢中间产物和能量状态等。在肿瘤细胞中,异常活跃的Nrf2使其抗氧化能力增强,并且通过介导代谢重编程（metabolic reprogramming）,促进肿瘤细胞增殖和生长。Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)是氧化和亲电应激感受器,通过募集泛素降解系统,对Nrf2的活性起主要调控作用。本文介绍Keap1依赖与非依赖条件下Nrf2的活化途径,着重介绍在肿瘤中Nrf2的异常活化,以及如何调控代谢重编程进而调节肿瘤细胞的合成代谢,最终促进肿瘤的进展。     

硫氧还蛋白-1(Trx1)氧化还原状态的检测

硫氧还蛋白-1(thioredoxin-1,Trx1)是一种广泛存在于生物体内的氧化还原调节蛋白,其氧化还原状态的变化是细胞内发挥氧化还原调控作用的重要过程.本文建立了Trx1氧化还原状态的检测方法—氧化还原蛋白免疫印迹法(redox Western blot),即通过碘乙酸(IAA)标记Trx1,根据蛋白所带负电荷的不同,达到分离蛋白氧化与还原状态的目的,并根据能斯特方程计算出相应的氧化还原电势.本方法是在蛋白免疫印迹(Western blot)的基础上建立的,具有低成本、易操作的特点.实验中分别采用H2O2和DTT处理样本,利用此方法检测了细胞裂解液中、细胞内及过表达Trx1氧化还原电势的变化;并检测了HEK293细胞不同生长时期Trx1的氧化还原状态.     

氧化还原内稳态关键因子Nrf2对新陈代谢的调节作用北大核心CSCD

核转录因子红细胞系2-p45相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-p45 related factor 2,Nrf2)是调控细胞氧化还原稳态的重要转录因子。除了调节氧化应激反应外,近年来,Nrf2在代谢调节中的重要作用也备受关注。文章重点综述了Nrf2调控细胞的糖代谢、脂代谢、核酸代谢和氨基酸代谢的方式,并论述了Nrf2失调导致的多种代谢相关疾病,包括糖尿病、脂肪肝、帕金森氏症和肿瘤。最后,讨论了代谢压力介导的Nrf2活性改变与长寿、肿瘤防治及压力应激的关系。     

T细胞代谢及其调节研究进展

代谢涉及到机体内物质与能量的支配、流向及转化,而T细胞免疫则负责机体防御及稳态维持。宿主代谢状态与细胞代谢状态对特定器官与组织,以及对不同免疫细胞的分化发育及功能皆有非常重要的调节作用。代谢与免疫相互交叉,代谢失衡与免疫紊乱互为因果,其相关机制值得深入研究,也是当前免疫学研究的前沿与热点领域。深入理解T细胞代谢的调控机制、信号转导及其动态调控将为自身免疫、肿瘤以及重大传染性疾病等相关疾病的防治提供有效的分子靶点和潜在临床治疗新方法、新工具。