BRCA1和BRCA2与DNA损伤修复及转录调控

乳腺癌和卵巢癌敏感基因BRCA1和BRCA2与同源重组,DNA损伤修复,胚胎生长,转录调控及遍在蛋白化有关,其中,BRCA1和BRCA2在DNA损伤修复和转录调控中功能的确定,将有助于探讨和阐明两者的肿瘤抑制功能及其机理,作者将综述近年来有关BRCA1和BRCA2在DNA损伤修复和转录调控中功能研究的最新进展。     

乳腺癌易感蛋白1在DNA损伤修复中的作用

人类乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)首先是在乳腺癌家族中发现的,是具有遗传倾向的乳腺癌和卵巢癌易感基因,其基因的突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生有密切联系。BRCA1是一种抑癌基因,其基因产物可以参与维持基因组稳定性的多条细胞信号通路,例如DNA损伤诱导的细胞周期调控、DNA损伤修复、基因转录调节、细胞凋亡、泛素化等重要的细胞活动。本文就近几年来BRCA1在DNA损伤修复中的作用的研究进展作一综述,包括DNA损伤诱导的细胞周期检查点的激活和DNA损伤修复两方面。     

DNA双链断裂修复途径的选择与调控

DNA双链断裂(double strand break,DSB)是一种导致基因组不稳定性的高毒性损伤,可引起染色质畸变诱发癌症.真核生物中演化出多条保守的DSB损伤修复途径,其中最重要的修复途径是典型的非同源末端连接(clas-sical non-homologous end joining,cNHEJ)和同源重组(h...     

BRCA1蛋白参与DNA双链损伤应答

BRCA1是乳腺癌易感基因,负责维持细胞基因组的稳定性,防止调控细胞增殖和肿瘤生长的基因突变的积累。BRCA1基因蛋白产物结构复杂,功能多样,是细胞内重要的多功能蛋白,参与执行多种生理代谢过程。本主要探讨了BRCA1蛋白应答DNA双链损伤过程中所伴随的一系列信号传导的历程,阐述了连续的生理生化反应中BRCA1蛋白所发挥的作用。     

乳腺癌易感基因BRCA1研究进展

BRCA1是目前所发现的最重要的乳腺癌易感基因之一,它在DNA损伤修复,细胞周期调节,基因的转录激活,染色质稳定性,细胞增殖等方面都起着重要作用。该文着重介绍近几年来BRCA1基础研究方面的进展,并讨论BRCA1在肿瘤发生、发展过程的作用。为BRCA1在临床上的应用提供理论依据。     

DNA双链断裂损伤修复系统研究进展

多种内源或外源因素都能造成细胞基因组DNA损伤,细胞内建立了复杂的修复系统来应对不同形式的损伤。其中DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSBs)作为最严重的损伤形式,主要激活同源重组修复(Homologous recombination repair)和非同源末端连接(Non-homologous end joining)通路。这两条通路都是由多个修复元件参与、经过多步反应的复杂过程。两者各具特点、协同作用,共同维护细胞基因组的稳定性。对其分子机制的阐明为肿瘤放化疗的辅助治疗提供了潜在的作用靶点。     

大肠杆菌细胞DNA复制、修复和重组途径的衔接

以大肠杆菌为例围绕相关领域的研究动态进行分析和总结.DNA复制、损伤修复和重组过程的相互作用关系研究是当今生命科学研究的前沿和热点之一.越来越多的研究表明,在分子水平上,DNA复制、损伤修复和重组过程既彼此独立,又相互依存.上述途径可以通过许多关键蛋白质之间的相互作用加以协调和整合,并籍此使遗传物质DNA得到有效的维护和忠实的传递.需要指出的是,基于许多细胞内关键蛋白及其功能在生物界中普遍保守性的事实,相信来自大肠杆菌有关DNA复制、修复和重组之间的研究成果也会对相关真核生物的研究提供借鉴.     

RAD51调控REV1参与DNA双链断裂修复

REV1是跨损伤聚合酶Y家族的重要成员之一,它不仅作为支架蛋白介导Y家族聚合酶招募至损伤位点完成跨损伤DNA合成(translesion DNA synthesis, TLS),还可利用自身的dCMP转移酶活性在一些损伤位点对侧整合dCMP参与TLS。此外,REV1也被报导参与调控同源重组修复。为进一步探讨REV1互作蛋白RAD51和RAD51C在其参与的同源重组修复通路中的调控作用,本研究采用脉冲氮激光微辐射实验,发现RAD51可调控REV1到双链断裂位点的募集。同时,免疫荧光实验结果证明REV1也反过来影响RAD51应答CPT损伤。然而敲低RAD51C并不影响REV1到DNA双链断裂位点的招募。结果表明,REV1和RAD51在HR通路中存在彼此相互调控的关系。     

DNA复制、修复与重组

在一些大肠杆菌株系中,RecET是一种噬菌体衍生出的简单而有效的重组系统,它能通过单链退火启动同源重组。一种称作RecE的5’-3’外切核酸酶可以对生成的DNA末端进行再切割,在切口处造成一个3’－单链末端,而重组酶RecT在此末端加载以单链DNA（ssDNA）互补链。     

DNA双链断裂与同源重组修复机理研究进展

双链断裂（double strand breaks,DSBs)是细胞染色体复制过程中经常出现的DNA损伤,它的修复过程顺真核生物中以同源重组（homology recombination,HR)修复为主。正常机体中有着一系列的基因和蛋白及时修复复这些损伤,这些蛋白归属于RAD52上位性集团（RAD52epistasis group)。它们对细胞发挥功能和维持生存意义重大,近来国外研究十分活跃。     

DNA损伤与细胞周期调控

DNA损伤和损伤后修复可引起细胞周期阻滞,这一事件由三个阶段组成：损伤的识别,损伤信号的传递以及细胞周期阻滞.在某些情况,这种细胞周期阻滞会失效.     

DNA双链断裂修复的选择性调控机制

在各种DNA损伤中,DNA双链断裂(double-strand break,DSB)是最为严重的一种,快速准确地修复DSB对维持基因组稳定性起着至关重要的作用。真核生物细胞通过一系列复杂的信号转导途径激活对DSB的修复,其中最为重要的是同源重组和非同源末端连接机制。最近的研究表明,这两种方式在DSB修复的早期是相互竞争的关系,其选择在很大程度上受到53BP1及同源蛋白质的调控。将讨论53BP1作为DSB修复途径的核心因子,在染色质水平整合BRCA1、Ct IP等修复因子和多种组蛋白修饰构成的信号途径,介导同源重组和非同源末端连接通路选择的分子机制。     

RADS1和BRCA1在结直肠癌中的表达及临床意义

目的观察结直肠癌中RAD51和BRCA1基因的表达,探讨二者与结直肠癌发生发展及治疗的关系。方法收集结直肠癌癌灶及癌旁正常组织各42例,采用免疫组织化学法及逆转录一聚合酶链反应（reverse transeription-PCR,RTPCR）检测标本组织中RAD51、BRCA1蛋白和mRNA的表达水平。分析RAD51、BRCA1在结直肠癌中的表达水平与临床病理特征的关系以及二者之间的相互关系。结果在结直肠癌组织中RAD51（33例,78．6％）、BRCA1（30例,71．4％）的表达较癌旁正常组织RAD51（7例,16．7％）、BRCA1（18例,42．9％）高（P〈0．05）;结直肠癌中RAD51mRNA（0．51±0．26）和BRCA1 mRNA（O．70±0．96）的值较两者在正常组织中mRNA（0．10±0．22）高（P〈0．01）;两者蛋白及mRNA的表达水平与性别、年龄、分化程度、TNM分期等均无统计学差异（P〉0．05）;BRCA1与RAD51在结直肠癌中的表达水平成明显正相关（蛋白：r=0．731,P〈0．01mRNA：r=0．572,P〈0．01）。结论BRCA1与RAD51在结直肠癌组织中高表达,且二者的表达水平呈明显正相关;BRCAl与RAD51的表达异常可能与结直肠癌的发生发展有关。     

哺乳动物卵母细胞的DNA损伤与修复研究进展

DNA损伤是影响配子发生和胚胎发育的关键因素之一。卵母细胞容易被各种内外源因素(如活性氧、辐射、化疗药物等)诱发DNA损伤。目前研究发现,对于各类DNA损伤,各发育阶段的卵母细胞能够做出相应的DNA损伤反应,通过复杂的机制对DNA进行修复或者启动细胞凋亡。相比于进入生长阶段的卵母细胞,原始卵泡卵母细胞更容易被DNA损伤诱导凋亡。DNA损伤不易诱导卵母细胞减数分裂成熟进程停滞,然而携带DNA损伤的卵母细胞的发育能力明显下降。在临床上,衰老、放疗和化疗是导致女性卵母细胞DNA损伤、卵巢储备降低和不孕的常见原因。为此,人们尝试了能够减轻卵母细胞DNA损伤和增强DNA修复能力的多种方法,试图保护卵母细胞。本文对哺乳动物的各发育阶段卵母细胞的DNA损伤与修复的相关研究进行了梳理和总结,并讨论了其潜在的临床价值,以期为生育力保护提供新的策略。     

53BP1与DNA双链断裂损伤修复

DNA的精确复制和遗传对维持基因组稳定性有重要作用。DNA双链断裂损伤可能诱导细胞凋亡和染色质重排,在肿瘤的发生发展过程中发挥作用。53BP1是DNA双链断裂修复中的重要调节蛋白质之一,对调控损伤修复平衡和维持基因组稳定性起着重要作用。本文主要对53BP1的结构、生物学功能、信号通路、分子机制和翻译后修饰做一浅显的总结和展望,希望能为53BP1的深入研究提供一些理论基础。     

调控DNA损伤修复基因的微小RNA

随着对DNA损伤修复基因研究的深入,其信号转导路径及调控网络也进一步明了,调控DNA损伤修复基因的微小RNA(miRNA)也越来越多地被认识和发现。简要综述了DNA损伤途径中调控主要的损伤修复基因的miRNA,有助于深入阐明DNA损伤修复机制,为开发抗辐射药物和临床上DNA损伤修复异常相关肿瘤的基因治疗提供新的靶点。     

白念珠菌DNA损伤与修复

内外环境中各种因素如电离辐射、紫外辐射、氧化剂、烷化剂等都可以造成白念珠菌DNA的损伤。如果DNA的损伤得不到有效的修复,便会造成突变。白念珠菌的突变率很高,但并不是所有DNA受损伤的细胞都会表现出突变型性状,这跟其自身的修复系统有很大关系,主要包括切除修复、错配修复及双链断裂修复等途径,使得绝大多数损伤能够及时修复,从而维持DNA的完整性与稳定性。白念珠菌DNA的损伤修复可能影响其适应性、药物敏感性等表型,从而给临床感染患者的治疗增加难度。本文主要从白念珠菌DNA损伤的产生,损伤信号的传导识别及损伤修复三方面综述目前的研究进展。     

WRAP53 β调控DNA损伤修复进展

WRAP53β是一种具有WD40结构域的蛋白质,在维护卡哈尔体稳定、RNA剪接、端粒延伸等方面起着至关重要的作用.WRAP53β功能紊乱与先天性角化不良、肿瘤、进行性脊髓性肌萎缩、过早老化等疾病有关.近两年研究发现WRAP53β是DNA双链断裂修复(DSBs)的一个重要支架蛋白,它以一种依赖于ATM、H2AX、MDC1的方式被募集至损伤位点并磷酸化,其WD40结构域可募集泛素E3连接酶RNF8,将DSBs位点附近的组蛋白H2AX泛素化,促进下游修复因子的聚集,引起DNA损伤后的修复作用.为此,我们重点综述了现阶段WRAP53β在DNA损伤修复方面的具体作用及机制.     

真核生物滑动夹装载复合体在DNA损伤应答及修复中的功能研究进展

DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)对生物体维持基因组的准确性和完整性至关重要。真核生物中复制因子C(replication factor C, RFC)及其类似物(RFC-like clamp loaders,RLCs)为滑动夹装载复合体,在DNA损伤修复过程中发挥重要作用。该文对四种滑动夹装载复合体的结构特征、生物学功能及在DNA损伤修复中的机制等研究进展进行综述,为进一步探究DNA损伤应答及修复机制提供综合信息和参考资料。     

RNF8/RNF168信号通路在DNA损伤修复中的作用

细胞内DNA会受部分外界因素(如紫外辐射,电离辐射和化学毒素)和内部因素(如复制错误)的影响而发生损伤,包括DNA双链断裂、DNA错配和DNA交链等。DNA损伤发生后,损伤部位会被一些蛋白识别,进而招募一系列蛋白至损伤部位,形成一个修复系统。DNA双链断裂是最严重的一种DNA损伤,错误修复往往导致疾病的发生。DNA双链断裂(double strand break, DSB)后,细胞启动RNF8/RNF168信号通路进行修复。RNF8和RNF168是这条通路的枢纽蛋白;53BP和BRCA1是关键的效应蛋白,决定着DSB修复的方式;组蛋白泛素化、磷酸化和甲基化等翻译后修饰是这条通路顺利进行的基本条件;染色质重塑、泛素化酶/去泛素化酶平衡和蛋白稳定性是这条通路的主要调节方式。本综述对RNF8/RNF168信号通路进行了梳理总结,希望其能对相关研究者起到参考作用。