氧化固醇结合蛋白结构、功能与应用

氧化固醇结合蛋白(oxysterol binding protein,OSBP)是存在于真核细胞内的一类参与脂质代谢的非囊泡运输蛋白质,在哺乳动物中被称为氧化固醇结合蛋白相关蛋白质(oxysterol binding protein-related proteins,ORPs),而在酵母中被称为氧化固醇结合蛋白同源物质(oxysterol-binding protein homologues,OSH）。近年来人们对氧化固醇结合蛋白的研究不断深入,特别是对其同源蛋白质（例如,ORP5/8、Osh3/4、ORP4L等）的结构功能差异和其在信号转导中的作用的相关研究,以及在生物医药方面的应用更成为了本领域的热点。本文综述了关于OSBP及其同源蛋白质结构和功能的相关研究,指出了该领域存在的一些关键问题。与此同时,对OSH和ORPs在细胞内的膜接触位点（membrane contact sites,MCS）进行对比,以及对今后OSBP的研究方向做了展望。     

固醇调节元件结合蛋白与脂质代谢

固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins,SREBPs)是脊椎动物细胞脂质稳态的转录调节物,可直接激活多个参与胆固醇、脂肪酸、甘油三酯、磷脂合成和摄取,以及辅助因子NADPH等基因的表达,从而调控胆固醇及脂肪酸等脂类的代谢过程。本文综述了SREBPs转运和活化的过程,以及调节细胞脂质稳态功能的分子机制,并探讨了其在脂代谢紊乱相关疾病发生中的重要作用。     

固醇调节元件结合蛋白1及其靶基因网络

固醇调节元件结合蛋白1(Sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP-1)是重要的核转录因子之一, 能调控内源性胆固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成所需酶的表达, 以维持血脂动态平衡。研究表明, SREBP-1及其靶基因网络的异常可引起胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、心功能紊乱、血管并发症和肝脂肪变等一系列代谢性疾病。近年高通量组学技术的发展极大扩展了对SREBP-1靶基因及其转录调控模式的了解。文章对SREBP-1蛋白结构、活化过程、DNA结合位点及其调控的靶基因等方面的研究进展进行了综述, 并着重介绍了基于组学数据的转录调控网络的构建, 这将有助于更好的认识SREBP-1在脂类代谢中的作用, 为深入探讨脂质代谢性疾病的治疗提供新线索。     

固醇调节元件结合蛋白与炎症的关系研究进展

固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是重要的核转录因子,其主要作用是通过激活胆固醇、脂肪酸和甘油三脂(TG)合成及摄取的相关基因,维持体内脂质代谢的平衡.近年来有研究表明,SREBPs与炎症关系紧密,一方面,SREBPs可以促进炎症的发生和发展,另一方面,炎症可以影响SREBPs的表达,造成脂质代谢紊乱.深入研究SREBPs与炎症的关系,有助于为炎症与脂质代谢紊乱所致相关疾病的防治提供新的方向.     

硫氧还蛋白相互作用蛋白在糖尿病及其并发症中的作用

硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)又称维生素D₃上调蛋白1,因其能够与硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)结合并抑制其活性和表达而得名。本文概述了TXNIP的发现与结构,及其自身通过发挥调节糖脂代谢的作用进而影响糖尿病前期的发生发展。并在此基础上总结了TXNIP参与糖尿病发生发展的2条主要途径:TXNIP通过拮抗Trx的抗凋亡作用来激发细胞凋亡信号导致胰岛细胞凋亡;TXNIP过表达促使胰岛细胞磷酸化,进而使抑癌相关蛋白质表达增加,最终引起胰岛细胞衰老。进一步重点阐述了TXNIP在糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病等糖尿病并发症中的作用:TXNIP能通过各种间接途径干预信号通路,进一步参与氧化应激、细胞凋亡、激活炎症、细胞自噬及糖脂代谢等生理生化过程。TXNIP具有极其重要的生物学功能,深入了解TXNIP在糖尿病及其并发症中的影响机制,对糖尿病及其并发症的治疗具有重要意义。最后对TXNIP的研究进行了展望,未来可进一步着手研究TXNIP基因是如何与其他基因或危险因素协同作用,进而共同参与糖尿病及其并发症的发生发展,且TXNIP单个基因甲基化尚不能全面揭示糖尿病及其并发症发生的分子机制,这些后续的深入研究,将为在糖尿病及其并发症的诊断与治疗中作为靶标分子的应用奠定基础。     

固醇调节素结合蛋白调节他汀类药物对血管平滑肌细胞作用

他汀类药物具有抗动脉粥样硬化的多向作用.其多向作用机制与他汀分子结构及其代谢过程有关,固醇调节素结合蛋白(SREBP)参与调节.他汀抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增生和迁移,激活VSMC的SREBPs,抑制VSMC对血管内皮生长因子(VEGF)的表达.本文综述SREBP调节他汀类药物对VSMC的作用.     

硫氧还蛋白结合蛋白-2在糖和脂代谢中的作用

硫氧还蛋白结合蛋白-2(thioredoxin binding protein-2,TBP-2)属于硫氧还蛋白结合蛋白家族成员,与还原型硫氧还蛋白结合,抑制其还原活性。在生物体内,TBP-2不但参与细胞内的氧化还原调节,还具有调节细胞生长繁殖和促进细胞凋亡的作用。TBP-2在葡萄糖和脂肪代谢中的作用被广泛研究。TBP-2高表达时,胰岛细胞凋亡,与糖尿病发生相关;而TBP-2缺失,与高脂血症发病有关。本文综述了TBP-2在糖脂代谢中的作用。     

固醇调节元件结合蛋白2信号通路与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是以肝细胞内甘油三酯和胆固醇等脂毒性脂肪过度沉积为主要特征的一种临床获得性代谢综合征。最新研究表明,NAFLD向非酒精性脂肪肝炎(NASH)进展时,肝内胆固醇积累可能较甘油三酯更具有细胞毒性风险。固醇调节元件结合蛋白2（sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2）是脂质代谢重要的核转录因子之一,主要调控胆固醇的生物合成和体内平衡。SREBP2及其靶基因调控的胆固醇异常是引起非酒精性脂肪肝病发生发展的重要因素之一。因此,认识SREBP2信号通路中,上下游各因素的表达调控作用与NAFLD发病机制之间关系,就显得非常重要。本文总结了受SREBP2调控表达的靶基因的特点,着重介绍SREBP2调控胆固醇体内合成与平衡的信号通路与NAFLD发病机制之间关系,为研究和指导治疗NAFLD及其代谢性疾病提供新的思路。     

DNA甲基化模式及其在癌症中的作用

随着对癌症研究的不断深入,表观遗传调控在癌症发生发展中的作用也越来越受到人们的关注。DNA基化作为一种重要的表观遗传修饰机制,在基因表达调控中起着十分重要的作用。该文对DNA基化模式及其在癌症中的作用作了综述,并对DNA甲基化作为癌症早期诊断的生物标记以及癌症表观治疗的新策略作了总结和展望。     

硫氧还蛋白在凋亡途径中的作用机制

硫氧还蛋白（Trx）是体内广泛存在的氧化还原蛋白,其家族中两种重要的硫氧还蛋白：硫氧还蛋白1（thioredoxin1,Trx1）和硫氧还蛋白2（thioredoxin2,Trx2）都含有保守的-Cys-Gly-Pro-Cys-还原序列。由于Trx具有调节细胞生长增殖和抗凋亡的作用,因此Trx在凋亡途径中的作用机制就成为了对抗肿瘤的研究热点。     

ROR蛋白在癌症中的研究进展

ROR蛋白家族包含受体酪氨酸激酶ROR1和ROR2,作为Wnt受体,它们对于非经典Wnt信号通路至关重要,并与癌细胞增殖存活、侵袭转移和治疗抵抗密切相关。ROR蛋白在大多数成人健康组织中几乎不表达,但在一些癌症中却有较高的表达水平。有趣的是,两种ROR蛋白可能在肿瘤中发挥不同的作用, ROR1主要促进肿瘤发生,而ROR2在不同类型的肿瘤中促进或抑制肿瘤进展。目前这两种受体作为潜在的治疗靶点已经引起了人们的兴趣,该文总结了ROR蛋白的结构学特征及其在不同组织中的表达情况。此外,该文还回顾了ROR蛋白调控的生物学过程和信号通路,解释了其在癌症中发挥的重要作用。最后汇总了目前处于临床试验阶段的靶向ROR蛋白的生物药包括单抗、双抗、抗体偶联药物等。     

昆虫固醇转运蛋白的结构与功能

在昆虫中, 胆固醇不仅是细胞膜的重要成分之一, 也是昆虫蜕皮激素生物合成的前体。由于昆虫体内缺少两种合成胆固醇所必需的关键性酶, 所以昆虫不能自主地从简单的前体化合物从头合成胆固醇, 而必须通过吸收食物中的甾醇转化为胆固醇来满足生长、发育和繁殖的需要。胆固醇在组织和细胞内的运输主要由固醇转运蛋白 (sterol carrier proteins, SCPs) 执行。因此, 对固醇转运蛋白结构与功能的研究对于阐明昆虫中固醇运输具有重要的意义。本文对固醇转运蛋白的基因和蛋白结构、 细胞内表达和定位、 翻译后修饰、 蛋白三维结构、底物特异性和可能的运输途径等方面的研究进展进行了综述, 并对其作为害虫防治分子靶标的可能性进行了初步的讨论。研究发现, 不同物种的SCP蛋白的基因编码形式和蛋白剪切形式不同; 双翅目昆虫埃及伊蚊Aedes aegypti和黑腹果蝇Drosophila melanogaster除了SCP-x基因可编码SCP-x和SCP-2蛋白外, 还有另外的SCP-2和类SCP-2 (SCP-2L)基因编码SCP-2和类SCP-2蛋白; 而鳞翅目昆虫棉贪夜蛾Spodoptera littoralis、 斜纹夜蛾Spodoptera litura和家蚕Bombyx mori中SCP-x 基因的表达和转录方式与脊椎动物的SCP-x 基因类似, 通过转录和翻译后剪切形成SCP-2蛋白。SCP-x和SCP-2蛋白定位于过氧化物酶体。SCP-2蛋白由5个α-螺旋和5个β-折叠组成, 其中α5-螺旋可影响蛋白与底物的结合。SCP-2蛋白以不同的亲和力与固醇、胆固醇衍生物、脂肪酸、脂酰辅酶A和磷脂等化合物结合。超表达斜纹夜蛾SlSCP-x 和SlSCP-2基因可增加细胞对胆固醇的吸收; 而利用RNAi技术抑制幼虫体内SlSCP-x表达, 可导致血淋巴中的胆固醇含量降低, 并导致幼虫生长缓慢, 蜕皮化蛹延迟。     

新型纳米材料在肿瘤微环境乏氧调控中的作用

乏氧微环境是大多数实体肿瘤的固有特质。乏氧微环境是导致肿瘤转移及治疗耐受的主要原因,也严重制约着诸如光动力等氧依赖型肿瘤疗法的疗效。因此,开发用于肿瘤乏氧微环境调控的有效策略一直是癌症治疗的研究重点。近年来,携氧纳米载体、产氧纳米载体等新型材料蓬勃发展,为调控肿瘤乏氧微环境带来新的希望。本文主要综述了纳米材料在肿瘤乏氧调控及增效癌症治疗方面的最新研究进展,并讨论了现阶段乏氧调控纳米体系的局限性及未来的临床应用前景。     

中期因子在癌症中的作用及其作为诊断治疗靶点的临床意义

中期因子(midkine, MDK)是一种肝素结合生长因子,在维持正常组织功能以及介导疾病发展中都发挥重要作用。MDK在多种人类恶性肿瘤中高表达,并在癌症的生长、增殖、存活、转移、血管生成以及化疗抵抗过程中发挥重要功能。MDK不仅可以作为癌症诊断、治疗以及预后的生物标志物,还可以用于监测癌症治疗过程中的效果以及病人的反应,以MDK为临床靶点的抑制剂研究也在MDK高表达癌症中大量开展。本文系统地总结了MDK在癌症发生发展过程中的生物学作用及其参与的相关信号通路,并且进一步探讨了以此为基础的肿瘤标志物以及癌症个体化治疗的潜在靶点,旨在为以MDK为靶点指导癌症的临床诊疗提供依据。     

癌症高表达蛋白——Hecl在纺锤体组装检查点中的作用

细胞增殖依赖于细胞分裂前染色体的复制及随后的姐妹染色单体分离到达两极。纺锤体组装检查点具有确保染色体信息传递保真性的作用,检查点的缺失可能导致染色体的分离异常和肿瘤形成。癌症高表达蛋白(Hecl)通过与调控G2／M期的蛋白间的相互作用而在染色体的分离中发挥重要作用。Hecl与Nuf2的复合物,在G2／M期与动粒相结合,Hecl的缺失将导致严重的染色体分离错误。Hecl具有召集Mpsl和Mad1／Mad2复合物结合到动粒上的作用,这种结合可以激活纺锤体组装检查点途径中非常重要的APC^cdc20途径。但是Hecl、Mpsl、Madl三者之间的相互作用仍未明了。Hecl还可以通过与26S蛋白酶复合物的不同亚基结合调控其功能。Hecl是一种丝氨酸磷酸化蛋白,其磷酸化是由Nek2在G2／M期完成的。     

固醇调节元件结合蛋白2信号通路与非酒精性脂肪性肝病北大核心CSCD

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是以肝细胞内甘油三酯和胆固醇等脂毒性脂肪过度沉积为主要特征的一种临床获得性代谢综合征。最新研究表明,NAFLD向非酒精性脂肪肝炎(NASH)进展时,肝内胆固醇积累可能较甘油三酯更具有细胞毒性风险。固醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element-binding protein 2,SREBP2)是脂质代谢重要的核转录因子之一,主要调控胆固醇的生物合成和体内平衡。SREBP2及其靶基因调控的胆固醇异常是引起非酒精性脂肪肝病发生发展的重要因素之一。因此,认识SREBP2信号通路中,上下游各因素的表达调控作用与NAFLD发病机制之间关系,就显得非常重要。本文总结了受SREBP2调控表达的靶基因的特点,着重介绍SREBP2调控胆固醇体内合成与平衡的信号通路与NAFLD发病机制之间关系,为研究和指导治疗NAFLD及其代谢性疾病提供新的思路。     

癌症高表达蛋白--Hec1在纺锤体组装检查点中的作用

细胞增殖依赖于细胞分裂前染色体的复制及随后的姐妹染色单体分离到达两极。纺锤体组装检查点具有确保染色体信息传递保真性的作用,检查点的缺失可能导致染色体的分离异常和肿瘤形成。癌症高表达蛋白(Hec1)通过与调控G2/M期的蛋白间的相互作用而在染色体的分离中发挥重要作用。Hec1与Nuf2的复合物,在G2/M期与动粒相结合,Hec1的缺失将导致严重的染色体分离错误。Hec1具有召集Mps1和Mad1/Mad2复合物结合到动粒上的作用,这种结合可以激活纺锤体组装检查点途径中非常重要的APCCdc20途径。但是Hec1、Mps1、Mad1三者之间的相互作用仍未明了。Hec1还可以通过与26S蛋白酶复合物的不同亚基结合调控其功能。Hec1是一种丝氨酸磷酸化蛋白,其磷酸化是由Nek2在G2/M期完成的。     

假基因的功能及其在癌症疾病中的重要作用

假基因是一段具有与功能基因相似的DNA序列,但由于存在许多突变以致失去了原有的功能。过去的研究认为假基因是没有功能的DNA片段,是基因组进化过程中产生的噪音。然而,随着分子生物学技术的发展,越来越多的研究证明了假基因具有重要的生物学功能。假基因可与功能基因竞争性结合miRNA,从而调控功能基因的表达;假基因还可产生内源性小干扰RNA抑制功能基因的表达;甚至有的假基因还可以编码具有功能的蛋白质。文章通过假基因的分类、假基因的识别、假基因的功能和假基因与癌症疾病的关系等方面综述了假基因研究的最新进展。     

实验小鼠在癌症研究中的应用及其进展

小鼠是生物医学研究中使用数量最多的哺乳类实验动物。人类利用小鼠模型进行癌症研究已有100多年的历史,小鼠大量的遗传变异可作为研究人类癌症的借鉴。特别是近年来,培育成功的转基因、基因敲除等遗传工程小鼠模型,使我们对人类癌症发生有了深刻的认识,为评估癌症的诊断方法,革新预防和治疗方案提供了一个很有价值的平台。本文着重介绍了癌症研究中常用的小鼠模型、GEM模型及取得的最新进展等,分析了小鼠肿瘤模型的局限性,并对其发展趋势进行展望。