动态RNA甲基化修饰及其调控机制研究进展

RNA可以被100余种化学修饰所修饰。这些化学修饰以甲基化为主,广泛分布于各种类型的RNA中,如r RNA、t RNA、sn RNA、sno RNA和m RNA等,其中针对m RNA内部修饰丰度最高的6-甲基腺嘌呤(m~6A)的研究最为深入。m~6A修饰酶(甲基转移酶METTL3/METTL14/WTAP和去甲基化酶ALKBH5与FTO)和结合蛋白YTHDF2、YTHDF1与YTHDC1的发现,证明了RNA甲基化修饰同DNA甲基化修饰一样是动态可逆的,从而将RNA甲基化修饰由微调控机制提升到表观转录组新层次。而候选m~5C修饰甲基转移酶NSUN家族蛋白和去甲基化酶TET蛋白的初步鉴定,丰富了RNA甲基化修饰表观转录组研究内涵。RNA甲基化介导的表观转录组学调控和作用已成为RNA生物学新研究领域。现重点回顾和展望RNA的m~6A和m~5C甲基化修饰特征及其潜在生物学功能。     

RNA甲基化修饰与病理效应

RNA甲基化修饰是表观转录组学重要的研究内容。在已经发现的超过100种不同的RNA化学修饰中,6-甲基腺嘌呤(m~6A)是m RNA上最丰富的内部修饰。RNA甲基化修饰受到甲基转移酶、去甲基化酶以及m~6A识别蛋白质的动态调控,与基因表达调控密切相关。RNA甲基化修饰失调可导致RNA功能紊乱,甚至一系列病理效应。现主要介绍几种较为常见的RNA甲基化修饰,并对其与病理效应的相关性进行归纳总结。     

甲基转移酶METTL16的功能及其在肿瘤中的作用

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)修饰是一种RNA腺苷(A)上的甲基化修饰,也是在真核生物mRNA中最丰富的表观遗传修饰之一。甲基转移酶样蛋白16(methyltransferase-like proteins 16,METTL16)作为一种新发现的m6A修饰酶,可通过催化RNA发生甲基化,调控前体RNA剪接、mRNA稳定性和翻译过程,影响肿瘤的发生、发展。异常表达的METTL16对多种肿瘤的发生、进展有重要影响,包括结直肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等。本文将系统性综述METTL16的结构及生物学功能,并总结其在常见恶性肿瘤中的研究进展,旨在为METTL16在肿瘤诊断和治疗中的功能研究提供新的思路。     

非编码RNA和RNA修饰对细胞多能性与重编程的影响

非编码RNA是指不翻译成蛋白质,以RNA形式行使功能的生物分子。非编码RNA能够在转录与转录后水平调节基因表达,在表观遗传调控中扮演极其重要的角色。除了非编码RNA外,m RNA分子中腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰(N~6-methyladenosine,m~6A)也可以在转录后水平调控基因表达。越来越多的研究表明,非编码RNA和m~6A甲基化修饰在干细胞多能性和细胞命运的调控中发挥重要作用。现结合国内外同行的进展,对中国科学院干细胞与再生医学先导专项在非编码RNA和m~6A甲基化修饰对干细胞多能性与细胞重编程影响研究中的部分成果进行介绍。     

m~6A修饰及其对病毒复制过程调控研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine, m~6A)修饰是一种在真核生物中普遍存在的RNA修饰方式,在mRNA转运、稳定、翻译等过程中具有重要作用。m~6A修饰在病毒复制周期中扮演不同的角色,病毒的复制和宿主对病毒的免疫反应都受到m~6A甲基化的影响。本文总结了近年来关于m6A修饰方面的分子作用机制及其对病毒复制以及宿主免疫反应的影响相关研究,以期为病毒生命周期中的表观遗传调控研究提供一定的参考。     

RNA甲基化修饰调控和规律

表观遗传学修饰包括DNA、RNA和蛋白质的化学修饰,基于非序列改变所致基因表达和功能水平变化。近年来,在DNA和蛋白质修饰基础上,可逆RNA甲基化修饰研究引领了第3次表观遗传学修饰研究的浪潮。RNA存在100余种化学修饰,甲基化是最主要的修饰形式。鉴定RNA甲基化修饰酶及研发其转录组水平高通量检测技术,是揭示RNA化学修饰调控基因表达和功能规律的基础。本文主要总结了近年来本课题组与合作团队及国内外同行在RNA甲基化表观转录组学研究中取得的主要前沿进展,包括发现了RNA去甲基酶、甲基转移酶和结合蛋白,揭示RNA甲基化修饰调控RNA加工代谢,及其调控正常生理和异常病理等重要生命进程。这些系列研究成果证明RNA甲基化修饰类似于DNA甲基化,具有可逆性,拓展了RNA甲基化表观转录组学研究新领域,完善了中心法则表观遗传学规律。     

RNA去甲基化酶ALKBH5对生物学功能调控作用的研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6 A)是真核生物RNA最常见的一种转录后修饰,主要影响信使RNA(messenger RNA,mRNA)的可变剪接、翻译效率和稳定性等.研究发现,RNA去甲基化酶AlkB同源物5(human Alk B homolog 5,ALKBH5)是影响m6 A修饰水平...     

m6A甲基化修饰在前列腺癌发生发展中的调控机制

N6-腺苷甲基化(N6-adenosine methylation)是腺苷N6位点的甲基化形式，常出现在真核生物的mRNA中，是最常见的RNA内部修饰的方式之一。研究表明，m6A通过调节基因的表达来影响细胞的生物过程；同时m6A的调控因子也在各种癌症的发生、发展中发挥着关键作用。前列腺癌(prostate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，超过60岁的男性的患病风险逐年攀升，并且随着人口老龄化的问题，可以预计PCa的患病数目会继续升高。近年来，关于m6A在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到广泛关注，但是m6A甲基化修饰在PCa中的研究仍然有限，因此，进一步探讨二者之间的关系显得尤为重要。本文综述了近年来关于m6A甲基化修饰在PCa中的作用、机制及应用的研究进展，尤其详细综述了METTL3,FTO,YTHDF2三种经典的m6A相关调控蛋白质在PCa中的作用机制；并阐述了m6A在晚期PCa(例如：去势抵抗性前列腺癌，骨转移性前列腺癌)中的潜在应用。从甲基化修饰角度为PCa的早期诊断、治疗和预后挖掘一套有效治疗策略，为实现个体化治疗提供更多理论参考。     

m6A RNA甲基化修饰在心血管疾病中的作用

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是发生在腺嘌呤N6位的甲基化修饰,它是真核生物信使RNA(messenger RNA, mRNA)中最丰富的转录后修饰。m6A修饰是由甲基化酶、去甲基化酶以及结合蛋白质共同调控的动态可逆的过程,并且影响mRNA的生命周期各个阶段,包括稳定性、剪接、核输出、翻译和降解。近年来,有研究报道m6A连续动态调节在心血管疾病中发挥着重要的作用,包括动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥厚、心力衰竭、高血压以及腹主动脉瘤等。本文主要对m6A RNA甲基化修饰的作用机制及其在心血管疾病中的最新研究进展进行概述,此外,同时介绍了m6A 单核苷酸多态性（m6A-associated single-nucleotide polymorphisms, m6A-SNPs）在心血管疾病中的应用,以期为心血管疾病的预防及治疗提供新的思路和途径。     

病毒基因组中m6A甲基化修饰调控机制及研究进展

腺苷酸N6甲基化作用(m~6 A)广泛存在于真核生物以及细菌和病毒的基因组中,在进化上具有高度保守性,并能影响RNA的结构、定位和功能。病毒m~6 A修饰发生在宿主细胞内的感染阶段,主要依赖于宿主细胞内的甲基转移酶和脱甲基酶系统的调节。m~6 A功能的实现一定程度上通过与读码器蛋白(YT521-B homology domain family,YTHDF)结合而发挥作用。在不同种类的病毒中,m~6 A修饰执行两种完全相反的调节功能。本文通过对目前关于病毒m~6 A修饰的研究进行总结,旨在为mRNA水平表观转录组学研究提供一定的参考。     

植物DNA和mRNA中N6-甲基腺嘌呤的比较研究

DNA、RNA的甲基化作为重要的表观遗传标记,在真核生物多个细胞过程中发挥作用.DNA中的 N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine in DNA,6mA)和 RNA 中的 N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine inRNA,m6A)均为来自腺嘌呤第6位的甲基化修饰,在合成和功能上有相似性也有区别...     

m6A RNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用

m6A甲基化是于1974年首次被发现的一种RNA分子上的甲基化修饰,近年来已成为生命科学领域的研究热点。m6A修饰在哺乳动物细胞中是动态可逆的,是类似于DNA和组蛋白修饰的另一种表观遗传调控。这种RNA化学标记是由m6A"Writers"的蛋白质产生,可以被m6A"Erasers"(即去甲基酶)逆转。此外,"Readers"可以识别含m6A的mRNA,并相应地调节下游基因的表达。m6A RNA甲基化参与了RNA生命周期的各个阶段,从RNA加工、核输出、翻译调控到RNA降解,表明m6A具有影响RNA代谢相关多方面的功能。最近的研究表明,在不同的组织、细胞系和时空模型中,m6A的修饰是一个复杂的调控网络,m6A甲基化与肿瘤的发生和发展密切相关。主要围绕m6A的分子调控机制、生理意义及其在几种人类肿瘤中的研究进展进行综述,旨在为癌症的早期临床诊断和靶向治疗提供新的思路。     

甲基转移酶METTL3与疾病关系

N~6-甲基腺嘌呤(N~6-methyladenosine),即m~6A修饰,普遍存在于各种真核生物中,是真核细胞RNA中最常见的甲基化修饰,占所有RNA甲基化修饰的80%以上。METTL3作为m~6A甲基转移酶复合体的核心催化亚基,可以修饰多种承担重要功能分子的转录本,并由此参与细胞的分化、增殖和发育等重要生命过程。近年有大量研究发现,METTL3与多种疾病的发生、发展密切相关,如肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等。本文重点介绍了METTL3与这些疾病发生、发展关系的研究进展。     

肥胖基因FTO作用底物是RNA中的6-甲基腺嘌呤

RNA在众多细胞工作机制中具有调控和信息分子双重功能的作用。因此,RNA修饰的研究是生物学的一个新兴领域。据最新的RNA修饰数据库RNAMDS中一共收集并记录了109种RNA的修饰形式,其中RNA甲基化修饰占80%,尤其是6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A),是发生在腺嘌呤A第六位N原子上的甲基化,也是真核生物RNA内部序列中最常见的一种转录后修饰形式。最新研究发现:肥胖基因FTO表达的相关蛋白可以脱掉6-甲基腺嘌呤上的甲基,而且研究表明,该甲基化过程是可逆的。激活或敲除6-甲基腺嘌呤甲基转移酶基因会引起生物体重要的表型变化,本文将通过体外模拟生理环境条件下的去甲化底物反应条件,共同孵育FTO野生型和FTO突变型的基因表达的蛋白酶分别与RNA甲基化底物作用的实验,再利用质谱与高效液的技术对多种甲基化形式予以进一步探索,来发现FTO表达蛋白对单链RNA上的6-甲基腺嘌呤具有去甲基化功能。同时,经过体内试验的验证,在FTO基因敲低细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平升高;相反,在FTO基因过表达细胞中m RNA中的6-甲基腺嘌呤水平降低;而6-甲基腺嘌呤甲基化酶METTL3的表达均未受到影响。     

mRNA m6A甲基化修饰异常与疾病的研究进展

在RNA中有100多种不同的修饰方式,其中信使RNA(messenger RNA,mRNA)中的N6-甲基腺苷(m6A)修饰是最常见的一种。m6A修饰是一种动态可逆的调节方式,在甲基转移酶复合物(m6A Writers)的酶促反应下发生甲基化,识别并结合于特异的RNA结合蛋白(m6AReaders),通过去甲基酶(m6A Erasers)恢复腺苷,以此实现对转录物的调控。本文分析了mRNA m6A修饰位点的分布以及不同修饰过程中不同组分的功能,重点介绍了m6A的错误修饰与疾病发生间的关系。未来的研究工作还需要更先进的手段去完善关于mRNA m6A修饰位点的测序鉴定,以及对发生m6A修饰的mRNA的定量鉴定,并阐述mRNA m6A修饰异常导致疾病发生的具体机制。     

mRNA表观修饰方式及m6A功能研究进展

mRNA上能发生100多种化学修饰,其中N~6-腺嘌呤(m~6A)是mRNA修饰中最广泛的表观修饰方式之一。在细胞分化、胚胎发育和应激等生物学过程中,特定的mRNA会发生包括N~1-腺嘌呤甲基化、N~5-胞嘧啶甲基化、假尿嘧啶以及N`6-腺嘌呤甲基化等修饰,它们共同形成了mRNA转录后调控的表观修饰转录组,实现对mRNA翻译成蛋白质过程的精确时空调控,特别是m~6A修饰能通过调控mRNA的代谢和翻译等进而调控细胞的一系列生物学过程。文中主要综述mRNA的表观修饰类型和特点,特别是m~6A修饰参与调控mRNA和细胞生物学功能的最新研究进展,并展望了将来m~6A表观修饰的研究重点和方向。     

RNA m6A修饰在肿瘤发展及免疫治疗中的研究进展

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m⁶A)是指在腺苷的N6位置发生的甲基化修饰,是真核m RNA中最常见的表观遗传修饰方式。m⁶A甲基化的紊乱会导致基因转录和翻译过程异常,从而促进癌症的发生和发展。最近的研究表明,m⁶A甲基化不仅可以影响肿瘤的细胞增殖和抑制信号网络,还能调节肿瘤免疫原性。该研究聚焦于探讨m⁶A调节因子在调控肿瘤关键信号通路中的相关机制,并阐述了m⁶A表观遗传修饰调节免疫检查点的表达方式。这将为理解m⁶A表观遗传修饰在调节肿瘤免疫逃逸中的作用和机制提供一个新的思路。此外,该文还强调了基于m⁶A修饰的靶向联合免疫治疗策略的前景和发展方向,这有望提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。     

RNA m~6A甲基化修饰概述

RNA上存在多种修饰形式,如6-甲基腺嘌呤(m~6A)、5-甲基胞嘧啶(m5C)、1-甲基腺嘌呤(m1A)和假尿嘧啶等。m~6A是真核生物m RNA中丰度最高的甲基化修饰形式,也是目前研究最为透彻的一种RNA修饰类型。随着m~6A修饰检测和测序技术的发展以及单碱基分辨率等新兴技术的兴起,多种m~6A修饰相关的调控蛋白被鉴定,其调控的生物学功能也得到了更深入的解析。该文主要介绍了m~6A甲基化修饰的调控蛋白、分布特征及规律、检测技术、生物学功能及其与肿瘤的关联,并对目前该研究领域面临的主要机遇与挑战进行了讨论。     

Pre-mRNA选择性剪接的调控及选择性剪接数据库

Pre-mRNA选择性剪接是真核生物转录组和蛋白质组多样性的主要来源,也是细胞分化、发育等过程中重要的基因表达调控方式。约95%的人类多外显子基因存在RNA选择性剪接|很多人类基因疾病的发生与RNA剪接错误相关。随着共转录现象的发现,RNA选择性剪接调控机制研究也取得了很大进展。本文分别从序列层面和核小体定位、组蛋白修饰、DNA甲基化及非编码RNA等表观遗传层面,系统地阐述了RNA选择性剪接的调控机制。为便于搜索,本文介绍了近10年来RNA选择性剪接相关的数据库。     

N6-甲基腺嘌呤修饰与环状RNA

N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A)是发生在腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰,广泛存在于多种真核生物的RNA中。环状RNA(circular RNA,circRNA)是一类表达稳定的非编码RNA。该文分别从m6A影响circRNA的形成和翻译、降解、出核、先天免疫,通过下游分子影响circRNA的方面,以及circRNA竞争性结合三种m6A相关酶影响其他RNA的m6A修饰,海绵吸附微小RNA(microRNA,miRNA)靶向m6A相关酶,调控甲基转移酶的表达,结合去甲基化酶的mRNA促进其表达,增强去甲基化酶与mRNA的相互作用,结合并参与泛素化降解m6A结合蛋白的方面,及其他间接联系方面总结归纳了二者之间的作用机制,以期为研究m6A与circRNA相互影响的机制提供参考。