阿兹海默症中S-亚硝基化蛋白质组确定及功能分析

<正>蛋白质的S-亚硝基化修饰在阿兹海默症(AD)发病机制中的影响已有初步研究成果,实验证明阿兹海默症中错误折叠的蛋白质形成与聚集均与蛋白质亚硝基化修饰有关联。近期,来自巴基斯坦卡拉奇大学和德国哥廷根大学医学中心的研究团队对阿兹海默症中发生S-亚硝基化修饰的蛋白质进行了筛查,并确定出45个蛋白靶点,其中超氧岐化酶(SOD2)[Mn]、果糖     

阿尔茨海默病理条件下突触系统病变的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,主要病理特征表现为淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结以及神经元丢失和突触损伤。其中,淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化均可导致突触和神经棘缺失,严重影响神经递质系统功能,最终造成大脑学习记忆和认知能力损伤。从突触损伤角度出发,总结AD病理条件下,突触和神经递质及其受体的变化,为后期开展生物活性物质对AD病理中神经细胞信号通路的研究提供思路和理论基础。     

Blood:血管系统变化可能会导致阿兹海默症

正随着人口老龄化的趋势不断上升,阿兹海默症的发病成为越来越重要的健康问题。最近,科学家们试图利用各种手段清除患者大脑中造成疾病的斑块,但是药物的结果往往不尽如人意。来自洛克菲勒大学的科学家们利用一项最新的技术对阿兹海默症发病的生物学机制进行了解。意想不到的是,他们发现了一种常见于血栓以及炎症反应中的血浆成分在一些患者体内也检查得到。这     

Acta Neuropathologica:阿兹海默症、帕金森症与亨廷顿症的竟然具有如此相同之处!

正最近由芝加哥大学研究者们做出的一项研究结果发现了阿兹海默症、帕金森以及亨廷顿症三大疾病的共同之处:患者体内的异常蛋白质在进入脑细胞中后都会以相似的方式导致大脑的损伤。这一发现也许能够解释阿兹海默症、帕金森症、亨廷顿症以及其它神经退行性疾病破坏大脑功能的内在机制。此外,这一发现还提示我们用于治疗某种疾病的疗法或许对于其它疾病的治疗也     

β-淀粉样蛋白研究热点与内容分析

为探究当前β-淀粉样蛋白研究领域的研究热点和发展趋势,以2008～2017年Web of Science核心合集数据库中收录的21 312篇β-淀粉样蛋白相关文献为数据来源,利用CiteSpaceV进行可视化处理和分析。结果显示:β-淀粉样蛋白研究发文量呈逐年增长的趋势,美国和中国是β-淀粉样蛋白研究领域的主要研究力量;β-淀粉样蛋白研究的高频共被引文献主要关注淀粉样蛋白级联假说、阿兹海默症诊断标准、β-淀粉样蛋白低聚体的神经毒性等问题。阿兹海默症及相关疾病研究、动物模型研究、体内病理特征研究以及体外机理研究是近十年来β-淀粉样蛋白研究的主要研究热点。β-淀粉样蛋白研究前沿和未来研究趋势将围绕在阿兹海默症前期认知障碍的诊断与干预、β-淀粉样蛋白沉积的降解等相关问题上。本研究的知识图谱研究揭示了近十年来β-淀粉样蛋白研究领域的动态发展规律,为相关学科研究提供了切实而有价值的参考。     

饥饿对小鼠脑中tau蛋白磷酸化和O-GlcNAc糖基化的影响

为了探讨大脑中葡萄糖摄取和代谢障碍在阿尔茨海默病(Alzheimer$sdisease,AD)神经退行性病变中的作用,将昆明种小鼠进行饥饿和再喂食处理,并使用多种磷酸化tau蛋白特异性的抗体和蛋白O-GlcNAc糖基化特异性抗体进行检测,观察饥饿及恢复喂养后不同时间点大脑皮质中tau蛋白糖基化及多个位点磷酸化的变化.结果显示:饥饿处理引起小鼠大脑皮质中总蛋白和tau蛋白的O-GlcNAc糖基化水平降低,同时tau蛋白磷酸化水平升高,饥饿引起的tauO-GlcNAc糖基化和磷酸化改变均在恢复进食后逆转成正常水平.该研究结果提示:大脑中tau蛋白的磷酸化和O-GlcNAc糖基化之间存在相互调节,脑中葡萄糖代谢障碍可能通过下调tau蛋白O-GlcNAc糖基化水平使tau蛋白产生异常过度磷酸化,进而促发AD的病理进程.这一结果为在早期阶段通过逆转tau蛋白异常过度磷酸化治疗AD成为可能提供了实验基础.     

AβPPLon/Swe转基因小鼠记忆缺陷逆转与甲醛水平降低相关(英文)

β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成斑块是阿尔茨海默病(AD)的病理标志之一.以β淀粉样前体蛋白(AβPP)为基础的转基因小鼠模型表现出斑块形成加速和记忆损伤.然而,在一些模型中,记忆丧失与斑块形成的相关性较差.我们实验室最近报道了AD患者和动物模型的认知障碍与其体内甲醛水平有很强的相关性.本研究发现,AβPP^Lon/Swe转基因小鼠3月龄时表现出记忆缺陷,而在6月龄时记忆正常,其工作记忆与甲醛水平变化相反.与对照组相比,3月龄小鼠记忆受损伴随着甲醛水平的增高和过度磷酸化tau的增加.腹腔注射甲醛清除剂白藜芦醇可通过降低甲醛水平和tau蛋白的过度磷酸化,挽回小鼠的记忆损伤. 6月龄AβPP^Lon/Swe小鼠甲醛水平和工作记忆与对照组相似,伴随甲醛降解酶ALDH2和ADH3表达增加.结果显示,在AβPP^Lon/Swe转基因小鼠中,大脑甲醛水平与记忆变化进程显著相关,且记忆的恢复与甲醛水平下降相关.该研究为揭示阿尔茨海默病机制研究提供了新视角.     

低氧对学习记忆相关蛋白的影响研究进展

低氧暴露能够引起机体不同程度的损伤,尤其是对中枢神经系统的影响,它可以通过影响一些学习记忆相关蛋白,从而对大脑的学习记忆能力产生影响。这篇综述以介绍学习记忆相关蛋白为重点,分别阐述了低氧对FABP5、ERRγ、FOXP2、Iduna及tau蛋白等的影响和作用机制,为临床防治由于高原环境引起的大脑学习记忆损伤提供理论依据。     

NLRP3炎症小体在阿尔兹海默症中的作用及潜在治疗靶点

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)是常见的神经退行性疾病,严重影响患者的生存质量。目前尚无有效的针对性治疗措施。AD发病机制复杂,是环境、遗传和年龄影响因素共同作用的结果。大脑中β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积、微管相关蛋白tau过度磷酸化形成的神经纤维缠结及神经元丢失是AD典型病理特征,大量研究证明,Aβ、tau蛋白聚集诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体活化是AD炎性机制的核心环节,且以其和上下游分子为靶点的抑制剂和化合物治疗在细胞和动物模型中均发挥神经保护作用,改善空间记忆功能障碍,但临床疗效和安全性仍待研究。因此,抑制NLRP3炎症小体的活化可能是AD的潜在治疗靶点。本文以NLRP3炎症小体的活化机制和影响因素及与AD关系进行综述,并总结以NLRP3炎症小体为靶点的AD治疗药物,以期为AD等NLRP3炎症小体相关疾病提供新的治疗方向...     

RNA干扰在阿尔茨海默病研究中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,临床表现主要为认知功能障碍,行为异常及日常生活能力下降。主要病理特征为淀粉样蛋白沉积形成的老年斑,tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结以及神经元丢失。目前RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术在AD研究中的应用日趋广泛,同时也被认为在治疗和改善AD中很具潜力。本文将从RNAi与淀粉样蛋白的产生、淀粉样蛋白引发的学习记忆障碍、tau蛋白过磷酸化及其治疗方面综述RNAi在AD研究中的应用。     

Tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(AD)是非常普遍的神经变性性疾病并且是老年人痴呆的主要原因。AD患者的症状特点包括进行性的认知障碍、记忆丧失和行为障碍,与大脑中的病理变化密切相关。AD现成为全球最严重的健康和社会经济问题。在AD患者脑中神经纤维网或神经营养障碍的过程中存在tau蛋白的异常。tau蛋白丧失其促微管组装的生物学功能,导致细胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结,轴突运输损害,进而导致突触蛋白失去功能和神经退行性病变。其数量和结构的改变将会影响其功能而且会出现异常聚集。调节Tau蛋白的异常聚集的分子机制主要是一些翻译后修饰使其结构及构象发生变化。因此,异常磷酸化和截断的tau蛋白作为tau蛋白病理过程的关键机制而引起学者关注。本文描述了tau蛋白的结构和功能及其在AD中的主要病理变化,同时在本文中还涉及到磷酸化的tau蛋白是神经元对氧化应激的代偿反应这一观点。对tau蛋白进行更加全面的解读。     

转人P301L突变tau基因小鼠学习记忆功能与与脑内NO的改变

目的:探究第十代转人P301L突变tau基因小鼠(F10)学习记忆障碍的机制。方法:Western blot法检测F10代小鼠人tau蛋白的表达与tau蛋白磷酸化水平的改变;Bielshowsky法银染脑片显示神经纤维缠结;旷场实验与避暗实验检测小鼠学习记忆能力的改变。比色法检测小鼠全脑乙酰胆碱水平,胆碱乙酰转移酶活性与胆碱酯酶活性变化;硝酸还原酶法检测小鼠全脑一氧化氮水平的改变。结果:转人P301L突变tau基因小鼠可表达外源人tau蛋白,3月龄小鼠大脑皮层和海马中出现tau蛋白磷酸化水平明显升高及7月龄小鼠皮层形成神经纤维缠结和出现学习记忆障碍;转人P301L突变tau基因小鼠全脑乙酰胆碱水平,胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶活性及表达均未见明显改变;但该小鼠全脑一氧化氮水平却明显下降。结论:F10代转人P301L突变tau基因小鼠仍可遗传亲本性状,7月龄小鼠同时出现学习记忆障碍与全脑一氧化氮含量明显下降的现象,提示转人P301L突变tau基因小鼠全脑一氧化氮含量下降可能涉及其学习记忆障碍机制。     

cdk-5过度表达对大鼠tau蛋白磷酸化及空间记忆的影响

Alzheimer病(AD)中, 异常过度磷酸化的tau蛋白会导致细胞骨架的异常并与神经元的死亡有关. 在体外, 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5(cdk-5)能在大多数AD相关位点磷酸化tau蛋白. 旨在整体水平研究cdk-5过度表达对大鼠微管相关蛋白 tau的磷酸化及空间记忆的影响. 结果显示, 在大鼠海马区转染cdk-5基因, 24 h后其局部表达增加, 并使得抗体tau-1显色减弱, PHF-1和12e8显色增强, 提示tau蛋白在Ser199/202, Ser396/404和Ser262/356位点过度磷酸化. 此外, 在水迷宫测试中, cdk-5转染鼠寻找安全平台所需时间比对照鼠明显延长, 而转染后48 h cdk-5的表达较24 h时下降, 同时伴有tau蛋白磷酸化程度的下降和空间记忆能力的改善. 这些结果提示整体水平的cdk-5的过度表达会导致大鼠的空间记忆损伤, 而过度磷酸化的tau蛋白可能参与了该病理过程.     

炎症在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,特征是认知功能下降,主要影响个体的记忆和学习能力.AD发病机制至今尚不明确,主要有β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结两大核心病理,这些蛋白质沉积可以通过持续的炎症和氧化应激致神经元功能障碍和细胞死亡,大脑中这种持续的免疫反应已经被认为...     

罗格列酮改善胰岛素抵抗大鼠海马Alzheimer病样tau蛋白磷酸化水平

Tau蛋白过度磷酸化是Alzheimer病(AD)发病的关键事件.由于2型糖尿病是AD的风险因子,并且胰岛素抵抗是2型糖尿病的特征,检测了胰岛素抵抗大鼠大脑海马tau蛋白磷酸化水平,以及运用胰岛素增敏剂罗格列酮(TZD)后磷酸化的变化,发现胰岛素抵抗组大鼠海马tau蛋白呈过度磷酸化改变,但运用TZD后,tau蛋白的磷酸化状态有所恢复.由于糖原合成激酶-3β(GSK-3β)位于胰岛素信号转导途径中,并且是tau蛋白的重要磷酸激酶,研究检测罗格列酮干预前后GSK-3β活性,发现均升高.研究结果表明,肥胖时胰岛素抵抗导致细胞内胰岛素信号转导途径中,GSK-3β活性上调可能是引起大鼠海马内tau蛋白过度磷酸化的一个重要原因;虽然TZD可抑制tau蛋白的过度磷酸化,但可能不是通过下调GSK-3β活性的途径.     

低氧对小鼠学习记忆力及脑中tau蛋白磷酸化的影响

目的：研究不同低氧暴露对小鼠学习记忆及脑中tau蛋白磷酸化的影响。方法：雄性昆明小鼠40只,随机分为4组（n=10）：对照组（control）、8h低氧暴露组（8h）、7d低氧暴露组（7d）和28d低氧暴露组（28d）。将低氧暴露模型组置于模拟高原海拔5500m的低压氧舱,每天低氧暴露8h,避暗和旷场实验检测其活动能力及学习记忆能力：免疫印迹技术检测小鼠海马和皮层中tau蛋白磷酸化水平。结果：随着低氧时间的增加,小鼠短期学习记忆力及活动能力下降程度增大,28d低氧暴露后其下降程度最大;海马中tau蛋白多个位点的磷酸化水平呈现升高趋势,28d时tau蛋白磷酸化程度最高（P〈0．05）;皮层中的磷酸化水平在低氧暴露7d时达到最高,低氧暴露28d时略有降低,但与control组相比仍有明显差异（P〈0．05）。结论：慢性间歇性低氧可导致小鼠学习记忆能力下降,其机制可能与tau蛋白过度磷酸化相关。     

Tau融合蛋白及其缺失突变体与朊蛋白的体外作用分析

在部分朊病毒病（prion diseases）中,高度磷酸化的微管相关蛋白tau与朊蛋白(prion protein,PrP)发生共定位,tau蛋白可能在朊病毒病的病理机制中有重要作用. 本室已经证明二者可以发生分子间相互作用,本文进一步分析了tau蛋白与prion的体外相互作用及作用位点. 利用RT-PCR方法从人源细胞系SHSY5Y cDNA中扩增出微管相关蛋白tau全长cDNA序列,克隆至质粒pGEX-2T载体,在大肠杆菌中诱导表达融合蛋白GST-tau. 利用GST pull-down及免疫共沉淀方法检测全长tau蛋白与PrP23-231的分子间相互作用. 进一步表达tau 蛋白的各种缺失突变体,确定tau蛋白与PrP蛋白的相互作用位点. 结果表明,所表达的全长tau蛋白及各种缺失突变体均为可溶性蛋白,Western印迹结果显示,各种蛋白均能很好的被tau蛋白单抗识别. GST pull-down和免疫共沉淀实验均显示,原核表达的全长tau蛋白可与全长的PrP蛋白在体外发生相互作用,并确定相互作用位点位于tau蛋白的N端序列及中段的重复区. 上述结果为研究tau蛋白与PrP的相互作用在朊病毒病的发病机制中的意义提供了一定的理论基础.     

内质网-线粒体结构偶联在内质网应激中的作用及其与阿尔茨海默病的关联性

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是老年人中最常见的神经退行性疾病之一,以在大脑中细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和神经元内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维原缠结为主要病理特征。AD的病因目前以tau蛋白磷酸化、Aβ蛋白的沉积和代谢紊乱假说为主,但确切的机制尚未明确。内质网-线粒体结构偶联又称线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated ER membranes, MAM),近年来MAM在内质网应激中的作用得到广泛的关注。许多研究表明MAM与AD的发生有密切的联系。Ca~(2+)稳态是维持细胞正常生命活动所必需的,当MAM完整性遭到破坏,会直接或间接地导致Ca~(2+)稳态失衡和氧化应激,Ca~(2+)浓度异常则会触发内质网应激,从而导致神经元死亡,引发AD。该文介绍了MAM对内质网应激的调节作用,评述了MAM与AD发生的关联性。     

tau蛋白异常与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是最常见的一种老年性痴呆症,以进行性记忆丧失和认知功能障碍为临床特征,神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)为其主要病理学特征之一,tau蛋白的各种异常与NFT的形成密切相关。对tau蛋白的各种异常导致AD发生的研究已取得重要进展,包括tau蛋白的异常磷酸化、异常糖基化、异常截断作用及基因突变等。本文旨在概述tau蛋白的各种异常改变及其可能机制。     

长链非编码RNA在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是常见的神经退行性疾病,也是最为常见的一类老年痴呆类型.AD主要的病理变化包括淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、胆碱能神经元的缺失、神经炎症以及代谢障碍等.然而,有关AD具体的发病机制和分子谱尚不清楚,这给AD的诊断和治疗带来很...