高同型半胱氨酸血症致动脉粥样硬化的细胞分子机制

同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代谢途径产生的含硫氨基酸,其代谢紊乱可以诱导高同型半胱氨酸血症的发生,已被临床及流行病学资料证实为动脉粥样硬化发病的独立危险因子。Hcy通过激活二酰甘油－蛋白激酶C－（DAG－PKC）及丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径,诱导相关基因的表达,促进细胞钙化,启动脂质过氧化应激,从而损伤心血管系统。金属硫蛋白,牛磺酸,L－精氨酸作为内源性小分子物质,成为继维生素B6,B12之后控制和治疗高同型半胱氨酸血症的新途径。     

同型半胱氨酸与动脉粥样硬化

高同型半胱氨酸血症 (HH)是引起动脉粥样硬化的危险因素 ,可通过增加机体氧化应激因子的细胞毒性作用 ,损害内皮细胞而引起动脉粥样硬化。某些营养素可以防治HH引起的动脉样硬化症状。     

高同型半胱氨酸对动脉粥样硬化形成的作用

同型半胱氨酸是甲硫氨酸的中间代谢产物,高同型半胱氨酸血症已成为动脉粥样硬化的一种独立危险因素,探讨高同型半胱氨酸血症形成的原因及同型芈胱氨酸致动脉粥样硬化的机制,有助于动脉粥样硬化的防治.     

血浆同型半胱氨酸水平升高与动脉粥样硬化

心血管疾病已成为当今全球性致残与致死的最重要原因之一。目前确定的冠心病的危险因素主要包括高龄、血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖症。大量的临床试验及流行病学研究已经证实血浆同型半胱氨酸水平升高是心血管疾病的一个独立的危险因素。健康人的血浆同型半胱氨酸水平为5～10μmol／L。血浆同型半胱氨酸水平严重升高的主要原因是胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)基因的缺陷。CBS基因缺陷的纯合体可导致血浆同型半胱氨酸水平升高至100～500μmol／L。血浆同型半胱氨酸水平严重升高的病人通常伴随神经系统异常、早发性的动脉粥样硬化。叶酸、维生素B6和B12治疗能降低血浆同型半胱氨酸的水平并改善血管内皮功能、减少经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneou stransluminal coronary angioplasty,PTCA)术后并发症。迄今为止,血浆同型半胱氨酸水平升高引起心血管疾病的发病机制并未完全明了,目前认为主要与以下几个方面有关：(1)内皮细胞损伤及功能障碍。我们实验室在CBS基因敲除的小鼠模型上证实血浆同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS的活性,导致主动脉内皮功能的障碍。我们还在细胞模型上证实了同型半胱氨酸能显著抑制内皮细胞的增殖。(2)KH固醇和甘油三脂生物合成代谢异常。我们实验室在apoE、CBS双基因敲除的小鼠模型上证实血浆同型半胱氨酸水平升高能改变肝脏的脂肪代谢,增加巨噬细胞对修饰LDL的摄取,从而导致胆固醇脂和甘油三脂在血管壁的堆积,促进主动脉粥样斑块的形成。(3)刺激血管平滑肌细胞增殖。此外还发现同型半胱氨酸能激活蛋白激酶C信号途径,促进胶原蛋白的合成,抑制弹性蛋白和胶原蛋白的交联。(4)激活血栓形成。(5)激活单核细胞。目前认为同型半胱氦酸主要通过以下几个化学机制致病;(1)自氧化产生活性氧。同型半胱氨酸在自氧化的过程中能产生大量的活性氧,从而引起血液中脂蛋白和细胞膜脂质的过氧化损伤,并进一步引起内皮功能的障碍。(2)在腺苷的参与下形成SAH,一种甲基转移抑制剂,导致细胞内的低甲基化。(3)与一氧化氮结合形成亚硝酰物。(4)参与蛋白质的合成。总之,我们和其他实验室的研究结果均表明同型半胱氨酸不仅与动脉粥样硬化相关,而且具有致病效应。尽管补充叶酸、维生素B6和B12等治疗能降低血浆同型半胱氨酸的水平,但是否能降低心血管疾病的风险仍有待于大量的动物研究及临床试验。     

同型半胱氨酸：动脉粥样硬化的一个独立的危险因素

同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。血浆中同型半胱氨酸的浓度与遗传因素和营养因素有关。与同型半胱氨酸代谢有关的Ｎ＾５Ｎ＾１０－亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴＨＦＲ）和胱硫醚－β－合成酶（ＣＢＳ）的基因突变,酶活性下降,引起的高同型半胱氨酸血症,可能是动脉粥样硬化等心血管病发病的一个独立的危险因素。     

同型半胱氨酸与阿尔茨海默病的相关性研究

阿尔茨海默病（alzheimer＇s disease,AD）是一种慢性、进行性中枢神经系统变性导致的痴呆,是痴呆最常见的病因和最常见的老年痴呆,以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状为特征。     

糖尿病肾病患者血浆基质金属蛋白酶-2和同型半胱氨酸水平及其临床意义

目的:探讨糖尿病肾病患者血浆基质金属蛋白酶-2和同型半胱氨酸水平及其临床意义。方法:选取糖尿病患者71例,其中并发糖尿病肾病组(n=35)和未并发肾病组(n=36),同时选取健康人群40例为对照组。检测患者MMP-2、Hcy、MAU及Scr水平。结果:糖尿病肾病组、糖尿病无肾病组血浆MMP-2、Hcy及MAU水平均显著高于健康对照组(P0.01);与糖尿病无肾病组比较,糖尿病肾病组患者MMP-2、Hcy及MAU水平较高(P0.05);糖尿病肾病组患者的血浆SCr水平明显高于其他两组(P0.05)。糖尿病肾病患者血浆MMP-2与MAU呈显著正相关(r=0.522,P0.05),与Hcy呈显著负相关(r=-0.007,P0.05),与Scr不相关(P0.05);Hcy与MAU(r=0.012,P0.05)、Scr均(r=0.031,P0.05)呈正相关。结论:糖尿病肾病患者MMP-2水平降低,Hcy水平升高,有望作为糖尿病肾病患者的诊断和预后预测参考指标。     

4-苯基丁酸抑制内质网应激改善高同型半胱氨酸引起的血管重构

摘要 目的：探讨高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）导致血管损伤的机制并证明内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）在其中的保护作用。方法：采用蛋氨酸饲料喂养SD大鼠制备HHcy模型,24只大鼠随机分为3组（每组8只）：对照组（Control）、HHcy模型组（HHcy）和4-PBA处理组（4-PBA）;测量大鼠血压和心率,检测血清中同型半胱氨酸浓度,HE染色观察血管形态,Western blot和免疫组化染色观察内质网应激分子GRP78和GRP94的表达,Western blot检测内质网应激促凋亡因子CHOP和Caspase 12的表达,TUNEL染色观察主动脉血管的细胞凋亡。结果：3组大鼠血压和心率没有显著差异（P>0.05）;和Control组比较,HHcy组血清中同型半胱氨酸浓度明显增加（P<0.05）,而4-PBA处理组血清同型半胱氨酸浓度与HHcy组比有降低但没有统计学差异（P>0.05）;和Control组比较,HHcy组主动脉血管平滑肌细胞肥大,走行紊乱,部分断裂,细胞核固缩,管壁增厚,内质网应激分子GRP78和GRP94以及促凋亡因子CHOP和Caspase 12的表达明显增加（P<0.05）,TUNEL染色阳性细胞也显著增多;而4-PBA处理组能明显改善HHcy组主动脉血管的这些变化（P<0.05）。结论：高同型半胱氨酸血症能引起主动脉血管重构,而4-PBA可通过抑制内质网应激和细胞凋亡改善高同型半胱氨酸血症引起的血管重构。     

重组BHMT对高同型半胱氨酸血症大鼠的影响

目的探讨重组BHMT对大鼠HHcy血症的防治作用。方法用含2%蛋氨酸(methionine,Met)饲料诱发HHcy的大鼠,经尾静脉注射BHMT后,观察模型大鼠血浆中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)浓度、LDH酶活性及HDL/LDL的影响。结果重组BHMT能将HHcy组大鼠血浆中Hcy浓度(23.70±6.75)μmol/L显著降低为(14.61±2.80)μmol/L(P<0.05),LDH酶活性由(209.57±10.22)U/L降低为(225.04±30.47)U/L(P<0.05),对脂蛋白HDL/LDL基本没有影响。结论重组BHMT对高同型半胱氨酸血症有一定的治疗作用。     

CXCL8对小鼠动脉粥样硬化发生发展的影响及其分子机制研究

目的:探讨趋化因子8(CXCL8)对小鼠动脉粥样硬化(AS)发生发展的影响及其可能机制。方法:40只雄性Apo E-/-小鼠随机分为AS组和CXCL8抑制剂(G31P)组,每组各20只,另选取20只雄性C57BL/6J小鼠作为对照组。AS组小鼠予高脂饲料喂养12周,G31P组小鼠予高脂饲料喂养12周的同时皮下注射G31P(注射剂量为500μg/kg),对照组的小鼠予普通饲料喂养12周。ELISA法检测小鼠血清中的甘油三脂(TG)、低密度脂蛋胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)水平,实时聚合酶链反应(RT-PCR)法检测小鼠主动脉组织中CXCL8及基质金属蛋白酶9(MMP9)mRNA的表达量,Western-blot法检测主动脉CXCL8及MMP9蛋白表达量。结果:高脂饮食喂养12周后,AS组小鼠血清中的TG、LDL-C、TC水平均高于G31P组,而HDL-C水平明显低于G31P组(P0.05);G31P组小鼠血清中的TG、LDL-C、TC水平均高于对照组,HDL-C水平低于对照组(P0.05)。AS组小鼠主动脉组织中的CXCL8、MMP9的m RNA表达量及蛋白表达量高于G31P组(P0.05),G31P组小鼠主动脉组织中的的CXCL8、MMP9的m RNA表达量及蛋白表达量高于对照组(P0.05)。结论:CXCL8在AS小鼠主动脉组织中呈高表达,CXCL8可能通过影响MMP9的表达在一定程度上参与了AS的发生发展,抑制CXCL8的表达或可延缓AS的发生发展。     

2型糖尿病患者尿微量白蛋白水平与动脉粥样硬化的相关性研究

目的:研究2型糖尿病患者尿微量白蛋白(MAU)水平与动脉粥样硬化的相关性。方法:抽样选取2015年2月至2017年2月我体检中心检测的2型糖尿病患者500例,根据临床数据中MAU水平的不同分为异常组188例和正常组312例。分别对比两组患者的临床资料以及生化指标水平,并采用多因素Logistic回归分析法分析患者MAU异常的危险因素。结果:异常组患者的病程、BMI、空腹血糖、甘油三酯、腰臀比均高于正常组,而高密度脂蛋白水平低于正常组(P0.05)。多因素Logistic回归分析显示影响2型糖尿病患者MAU异常的危险因素包括病程(较长)、BMI(较大)、收缩压(较高)、糖化血红蛋白(较高)、高密度脂蛋白(较低)(P0.05)。结论:2型糖尿病患者的病程、BMI、收缩压、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白均与MAU的发生密切相关,临床上可通过检查以上指标预测评估患者的病情变化以及预后情况。     

结直肠癌患者血清基质金属蛋白酶水平及其临床意义

目的:探讨结直肠癌患者血清基质金属蛋白酶水平及其临床意义。方法:采用Bio-plex200悬浮芯片系统检测33例结直肠癌患者(其中13例为结直肠癌转移患者,20例为结直肠癌非转移组)和30例正常对照组血清中基质金属蛋白酶(MMP)-1、2、3、7、8、9、10、12、13的浓度。结果:与正常对照组相比,结直肠癌患者血清MMP-2、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13的浓度显著上调(P0.05),而MMP-1、MMP-3、MMP-12的浓度并无显著性差异(P0.05);与结直肠癌非转移组患者相比,结直肠癌转移组患者血清MMP-2和MMP-7的浓度显著升高(MMP-2:P=0.029;MMP-7:P=0.002)。结论:基质金属蛋白酶可能在结直肠癌的发生、发展过程中起重要作用;MMP-2和MMP-7可能成为结直肠癌发生和转移的预测和评估指标。     

超声造影在早期动脉粥样硬化疾病的研究进展

动脉粥样硬化一直是心血管医学面临的长期而严峻的挑战,随着代谢性危险因素的日益增多,动脉粥样硬化性疾病带来的危害日益突出;超声成像作为一种良好的无创、实时检查手段,一直作为动脉粥样硬化疾病诊断的首选诊断方法;近30年来超声影像学快速发展,从过去单纯对发生粥样硬化损伤的血管结构进行成像,经过各方面技术的发展,如今其对动脉粥样硬化组织内的结构以及病理过程的显像已成为可能。在本文中,将对近年来超声造影在早期AS疾病的诊治及疗效评价方面的进展作简要综述。     

老年患者下肢动脉粥样硬化与心血管疾病的危险因素相关分析

目的:探讨老年患者下肢动脉粥样硬化与心血管疾病危险因素关系,为疾病的预防控制和治疗提供依据。方法:收集从2016年1月到2017年1月在南华大学附属第一医院进行下肢静脉彩色多普勒超声检查的715例住院患者的基本临床数据和检测数据,确诊为下肢动脉粥样硬化的患者215例作为实验组,剩余500例为对照组,比较两组心血管危险因素,并采用Logistics回归分析筛选出下肢动脉粥样硬化的独立危险因素。结果:实验组年龄、存在高血压病史及糖尿病史比例及血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(APO-B)、血清肌酐(Cr)、尿酸(UA)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、空腹血糖(FBG)、血浆纤维蛋白原(Fib)、收缩压(SBP)、舒张压(SDP)水平均高于对照组(P0.05),而体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白AI(APO-AI)、鞘氨醇1-磷酸(S1P)、清道夫受体(SRB1)水平均低于对照组(P0.05)。多因素Logistics回归分析显示,年龄(OR=1.156)、糖尿病史(OR=2.623)、UA(OR=1.005)、TG(OR=2.345)、FBG(OR=1.066)为下肢动脉粥样硬化的独立危险因素(均P0.05)。结论:心血管的危险因素与下肢动脉粥样硬化有关,其中年龄、糖尿病史、UA、TG、FBG为下肢动脉粥样硬化的独立危险因素,对上述因素进行针对性干预可以有效预防下肢动脉粥样硬化的发生。     

毛蕊异黄酮通过JAK2/STAT3信号通路抑制大鼠动脉粥样硬化

摘要 目的：探究毛蕊异黄酮（CA）治疗动脉粥样硬化（AS）的作用及其机制。方法：将10只未建模和给药的Wistar大鼠作为对照组（Control组）,50只AS建模Wistar大鼠随机分为AS模型组（AS组）、低剂量CA组（L-CA组,10 mg/kg）、中剂量CA组（M-CA组,50 mg/kg）、高剂量CA组（H-CA组,100 mg/kg）和阳性药物辛伐他汀组（Sim组,2 mg/kg）,每组10只。每天给药1次,连续4周。通过苏木精伊红（HE）染色观察大鼠胸主动脉组织的病理变化。按照试剂盒说明书测定各组大鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。将大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）分为6组,Control组、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）组（10-6 mmol/L Ang Ⅱ）、Ang Ⅱ+0.1 CA组（10^-6 mmol/L Ang Ⅱ+0.1 mg/L CA）、Ang Ⅱ+1 CA组（10^-6 mmol/L Ang Ⅱ+1 mg/L CA）、Ang Ⅱ+10 CA组（10^-6 mmol/L Ang Ⅱ+10 mg/L CA）、Ang Ⅱ+1 CA+AG490（10^-6 mmol/L Ang Ⅱ+50 μmol/L AG490）组。通过CCK-8法和EdU染色测定VSMC的增殖,Transwell测定VSMC的迁移。通过免疫荧光染色检测VSMC中的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达。通过Western blot检测大鼠胸主动脉组织和VSMC中的α-SMA、骨桥蛋白（OPN）、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3的蛋白表达。结果：L-CA组、M-CA组、H-CA组和Sim组大鼠胸主动脉的病变均较AS组减轻,其中H-CA组和Sim组形态改善最明显。与AS组相比,M-CA组、H-CA组和Sim组大鼠的血清中TC、TG、LDL-C和MDA水平降低（P<0.05）,血清HDL-C和SOD水平升高,胸主动脉组织中的α-SMA蛋白表达水平升高（P<0.05）,OPN的蛋白表达水平及JAK2和STAT3的蛋白磷酸化水平降低（P<0.05）。与Ang Ⅱ组相比,Ang Ⅱ+1 CA组、Ang Ⅱ+10 CA组和Ang Ⅱ+1 CA+AG490组的相对细胞活力和EdU阳性率降低（P<0.05）,迁移细胞数降低（P<0.05）,α-SMA相对荧光强度和蛋白表达水平升高（P<0.05）,OPN的蛋白表达水平及JAK2和STAT3的蛋白磷酸化水平降低（P<0.05）。结论：CA可减轻AS大鼠的胸主动脉病变、纠正血脂代谢和氧化应激失衡,其机制可能与CA对VSMC表型转化和JAK2/STAT3信号通路的抑制有关。     

2型糖尿病患者血清LDL，CysC与动脉粥样硬化的相关性研究

目的:分析2型糖尿病(T2DM)患者血清低密度脂蛋白(LDL)、胱抑素C(CysC)与动脉粥样硬化(AS)的相关性。方法:选取2型糖尿病患者300名,根据颈动脉内膜中膜厚度分为非动脉粥样硬化斑块组(n=109)和动脉粥样硬化斑块组(n=191),并对动脉粥样硬化斑块的相关危险因素进行多因素Logistic回归分析。结果:(1)Pearson相关分析显示,LDL、CysC水平与IMT值呈正相关(P0.05)。(2)单因素分析示,非AS组和AS组两组间LDL(t=8.876,P0.05)、CysC(t=7.985,P0.05)、HbA1c(t=9.912,P0.05)、Hs-CRP(t=12.461,P0.05)、年龄(t=7.114,P0.05)、UA((t=8.618,P0.05)间差异有统计学意义;(3)多因素Logistic回归分析示,LDL、CysC、HbA1c、年龄是T2DM并AS的独立危险因素(P0.05);结论:LDL与CysC水平是T2DM并AS的独立危险因素。     

2型糖尿病合并高血压患者血清同型半胱氨酸水平与肾功能和颈动脉粥样硬化的相关性分析

摘要 目的：探讨2型糖尿病（T2DM）合并高血压患者血清同型半胱氨酸（Hcy）水平与肾功能和颈动脉粥样硬化的关系。方法：回顾性分析2018年7月~2021年5月安徽省第二人民医院收治的168例T2DM患者的临床资料,按照是否合并高血压分为T2DM合并高血压组（合并组）87例和单纯T2DM组（T2DM组）81例,另选取同期健康体检者87例为对照组,比较各组血清Hcy水平、肾功能指标[血清肌酐（Scr）、尿液肌酐（CR）、尿微量白蛋白/肌酐(ACR)、尿免疫球蛋白G/肌酐(IGU/CR)、尿转铁蛋白/肌酐(TRU/CR)、尿α1-微量球蛋白/肌酐(α1/CR)、肾小球滤过率（eGFR）]及左侧、右侧颈动脉内膜中层厚度（IMT）、Crouse积分,Pearson相关性分析Hcy水平与肾功能指标、IMT、Crouse积分的相关性。结果：合并组、T2DM组血清Hcy、Scr、CR、ACR、IGU/CR、TRU/CR、α1/CR水平及左侧IMT、右侧IMT、Crouse积分高于对照组,且合并组以上指标高于T2DM组（P＜0.05）;合并组、T2DM组eGFR水平低于对照组,且合并组低于T2DM组（P＜0.05）;Pearson相关性分析结果显示：T2DM合并高血压患者血清Hcy水平与Scr、CR、ACR、IGU/CR、TRU/CR、α1/CR水平及左侧IMT、右侧IMT、Crouse积分呈正相关（P＜0.05）,与eGFR水平呈负相关（P＜0.05）。结论：T2DM合并高血压患者血清Hcy水平异常升高,其与患者肾功能损伤及颈动脉粥样硬化有关。     

早期颈内动脉支架置入对动脉粥样硬化脑梗患者血清Lp-PLA2和Hcy水平的影响

摘要 目的：探讨早期颈内动脉支架置入（carotid artery stenting,CAS）对动脉粥样硬化脑梗死患者血清脂蛋白相关磷脂酶2（lipoprotein-associated phospholipase 2,LP-PLA2）和同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）水平的影响。方法：选择2018年8月到2021年4月在在西安交通大学第一附属医院诊治的颈动脉重度狭窄性脑梗死患者86例作为研究对象,根据治疗方法将患者分为早期CAS组与对照组各43例,对照组给予药物保守治疗,2周后脑梗死稳定后再给予手术,CAS组在对照组基础上治疗3~5 d后给予颈内动脉支架置入治疗,检测两组患者血清Lp-PLA2和Hcy水平变化情况。结果：CAS组治疗后7 d的总有效率为97.7 %,高于对照组的86.0 %（P<0.05）。CAS组治疗后7 d的高灌注综合征、脑出血、低血压、心动过缓等并发症发生率为4.7 %,对照组无出现高灌注综合征、脑出血、低血压、心动过缓等并发症,对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后7 d的颈内动脉相对脑血流量与脑血容量高于治疗前(P<0.05),CAS组高于对照组(P<0.05)。两组治疗后7 d的血清Lp-PLA2、Hcy含量低于治疗前（P<0.05）,CAS组低于对照组（P<0.05）。结论：早期颈内动脉支架置入在动脉粥样硬化脑梗死患者的应用能抑制Lp-PLA2、Hcy的表达,改善患者的血流动力学变化,从而促进提高治疗效果,在临床上的应用具有很好的安全性。