Hedgehog信号通路与乳腺癌

近年来的研究表明,Hedgehog信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,该通路基因突变或异常表达将导致多种器官肿瘤的发生,并与Wnt、MAPK等信号通路相互作用,共同调节肿瘤的发生发展。我们简要综述了Hedgehog信号通路在乳腺癌发生发展中的重要作用,旨在了解乳腺癌发生、发展的分子机制.     

细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂与肿瘤

细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂与肿瘤李月彬查锡良（上海医科大学生化教研室卫生部糖复合物重点实验室,上海２０００３２）关键词细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂肿瘤多细胞生物的正常发育需要精确的增殖和分化调节。一系列调节基因组成了一个复杂的网络调控着细胞...     

Wnt基因/Wnt信号通路与乳腺癌

Wnt蛋白是一组调控胚胎形成期间细胞间信号传导的高度保守的分泌信号分子.在过去的几年里,由Wnt蛋白触发的不同信号通路已经得到了详尽的研究.Wnt基因与Wnt信号通路组成分子的突变可引起发育缺陷,异常的Wnt信号传导可导致人类疾病包括肿瘤的发生.许多证据都表明,Wnt信号通路的失调与乳腺癌的发生发展密切相关.micro...     

BRD7调控Rb/E2F通路的分子机制研究

BRD7是采用cDNA代表性差异分析法克隆的一个新的Bromodomain基因,过表达BRD7可抑制鼻咽癌细胞的生长和细胞周期进程,同时发现BRD7基因可以调控Rb/E2F通路的活性.该研究旨在进一步探讨BRD7调控Rb/E2F通路的分子机制.通过蛋白质印迹和RT-PCR实验方法发现,BRD7能够降低Rb的磷酸化水平,抑制cyclinD1、cyclinE的蛋白质表达,上调CDK4抑制子P19的mRNA表达,但对CDK4和CDK2的蛋白质表达没有明显影响;通过荧光素酶实验从转录调控水平进一步证实了BRD7能够明显抑制cyclinD1启动子活性;采用反义核酸技术抑制COS7细胞内源性BRD7的表达后,发现cyclinD1、cyclinE、磷酸化Rb的蛋白质表达水平上调,并且可以促进细胞生长.这些结果表明:BRD7参与调控Rb/E2F信号通路中重要靶分子的表达,抑制Rb/E2F通路的活性,从而阻止细胞周期G1-S期进程,抑制鼻咽癌细胞生长.     

三阴性乳腺癌靶向治疗相关信号通路及其临床应用

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)占全部乳腺癌病例的15%~20%,其雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性表达,也是所有乳腺癌亚型中侵袭性和恶性程度较高的一种。TNBC还具有较高的复发风险和较差的预后特性。由于异质性高、临床特征复杂,化疗、放疗和手术切除等手段仍是当前TNBC治疗的主要方法。然而,严重的副作用、高复发风险和健康损伤等问题仍然不容忽视。随着TNBC基础研究的进展,越来越多的TNBC靶向治疗相关信号通路被揭示,而且其中有一部分已进入临床试验,为TNBC的治疗提供了充满希望和前景的分子靶点。此外,其中一些治疗靶点在TNBC精确分型和精准治疗的临床实践中发挥着重要的作用。本文对TNBC靶向治疗中经典的合成致死通路、PI3K/AKT/mTOR通路、PD-1/PD-L1免疫通路等信号通路及其临床试验进行了综述,同时介绍了近几年比较具有潜力的TNBC靶向治疗信号通路,包括肿瘤血管生成通路、多胺合成和分解代谢通路、SLC3A2/LAT1通路以及IGF-1/IGF-1R/FAK/YAP信号转导通路等。     

支架蛋白Gab2信号调控与乳腺癌

Gab2是支架蛋白Gabs家族中的重要成员.该家族蛋白通过介导膜受体与信号转运蛋白间的偶联及各信号分子间的整合参与信号传导.作为支架蛋白,Gab2可被酪氨酸激酶磷酸化激活,接受胞外多种因子刺激,招募富含SH2结构域的信号转运分子,活化下游SHP2/Ras/ERK和PI3K/AKT等一系列信号传导途径,在细胞增殖、分化、...     

乳腺癌干细胞分选及相关信号通路研究进展

肿瘤干细胞是指存在于肿瘤组织中的具有干细胞特性,即能够多向分化和自我更新的一类细胞群。随着肿瘤干细胞概念的提出,乳腺癌干细胞成为当今科研领域的一个研究热点。因此,了解如何分选乳腺癌干细胞及如何维持其"干性"对治疗及预防乳腺癌具有至关重要的意义。主要从乳腺癌干细胞分选、相关信号通路、上皮-间充质转换(EMT)等方面进行综述。     

雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用

雌激素受体信号通路在调控乳腺细胞增殖和凋亡等生理机能中发挥重要功能,该通路出现调控异常时可导致乳腺癌发生。雌激素受体在乳腺癌发生中的作用机制包括核受体介导的基因组信号通路和膜受体介导的非基因组信号通路以及二者的相互作用。基于雌激素受体信号通路及其关键信号分子的靶向治疗是开展乳腺癌治疗的重要策略与有效途径。对雌激素受体结构以及雌激素受体信号通路在乳腺癌发生和治疗中的作用作一综述。     

E2F是疾病治疗的潜在靶点

竞争性寡聚脱氧核糖核酸识别转录因子的DNA结合域,抑制了转录因子对基因的转录调控,转录因子E2F作为潜在的治疗靶点,可以用于抑制肾小球系膜细胞和血管内皮细胞的增生,在部分异常增生的疾病中显示了一定的应用前景。     

Hippo信号通路在乳腺癌中的调控机制及作用

Hippo信号通路是调控器官大小和肿瘤发生发展的关键通路,近年来受到广泛的关注。TAZ/YAP作为哺乳动物中Hippo信号通路两个核心下游效应分子,通过Hippo信号通路依赖性和非依赖性的机制受到细胞内外信号的严密调控。除了参与正常乳腺组织发育,Hippo信号通路还在人乳腺癌细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、侵袭、上皮-间质转化和干性维持等多个过程中起着关键性作用。本文总结了Hippo信号通路的调控机制和调节信号,阐述了Hippo信号通路异常在乳腺癌发生发展中的作用,并讨论了其在乳腺癌中作为治疗靶点的临床策略。     

成骨细胞特异性转录因子2与乳腺癌

Runx2为成骨细胞特异性转录因子,调控成骨细胞分化和骨组织的形成.近年来研究表明,Runx2在乳腺癌中可以激活与癌症转移相关的骨基质、黏附蛋白、金属蛋白酶以及血管内皮生长因子,并且Runx2可以与一些联合抑制剂或激活剂形成调控复合体,在亚核结构域中存在,调节基因的转录以及间接地影响乳腺癌细胞的信号通路.除此之外,Runx2还可以与雌激素受体相互作用在某种程度上解除雌激素及其受体在乳腺癌发展中的调控作用.本文主要概括Runx2在乳腺癌中的作用机制,重点综述Runx2在乳腺癌中与雌激素受体相互作用的研究进展.     

长链非编码RNA RP11-214F16.8 促进乳腺癌细胞增殖

长链非编码RNAs (long non-coding RNAs, lncRNAs)在乳腺癌发生发展中的作用备受瞩目。本研究通过大数据分析发现,lncRNA RP11-214F16.8在乳腺癌组织中的表达量显著高于正常组织,且其表达量与乳腺癌患者预后负相关。因此,本文采用qRT-PCR技术,在收集的临床样本中验证RP11-214F16.8的表达,证实其在乳腺癌组织中相对表达量为5.65±0.72,其在癌旁组织中表达量为2.63±0.35,且RP11-214F16.8的表达量与乳腺癌瘤体大小和临床TNM分期相关。此外发现,RP11-214F16.8在乳腺癌细胞中的表达量高于正常乳腺上皮细胞。在乳腺癌MCF-7细胞中,过表达RP11-214F16.8后,MCF-7细胞的增殖能力显著增强。而在MDA-MB-231细胞中,敲低RP11-214F16.8的表达,获得相反的结果。进一步研究发现,RP11-214F16.8可上调细胞周期蛋白 D3、CDK4的表达,而下调p18蛋白表达量,进而加速细胞增殖。总之,RP11-214F16.8在乳腺癌中高表达,且促进乳腺癌细胞增殖,进而推动乳腺癌进程。这一研究发现,将为乳腺癌发生发展的网络机制研究提供新的理论依据。     

乳腺癌相关的细胞内信号通路

乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一.乳腺癌的发生、发展、转移及耐药性的产生与细胞内的信号通路密切相关,其中雌激素受体(estrogen receptor,ER)信号通路、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor,IGFR)信号通路和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）信号通路尤为重要．深入了解ER、IGFR和EGFR三条信号通路的作用机制及它们之间的交叉对话对于寻找新的更有效的肿瘤治疗靶点至关重要．本文综述了近年来有关ER、IGFR和EGFR三条信号通路研究进展及这三条通路与乳腺癌关系．     

低氧环境对三阴性乳腺癌细胞糖代谢途径的重编程

代谢改变是癌细胞的特征之一。研究表明,低氧会使癌细胞的糖代谢发生改变,但是更详细的分子机制仍有待进一步研究。本研究利用转录物组测序技术(RNA-sequencing,RNA-seq)和生物信息学分析发现,低氧导致BT549细胞中334个基因和MDA-MB-231细胞中215个基因在转录水平的表达改变。这些表达变化的基因多与糖代谢相关。进一步分析RNA-seq数据并应用Western 印迹、酶活性检测和代谢产物定量测定的结果显示,低氧通过升高BT549细胞中葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和MDA-MB-231细胞中GLUT1和GLUT3的表达以增加葡萄糖的摄入;低氧使催化糖的无氧氧化途径几乎全部反应的酶都至少有一种同工酶或酶蛋白亚基,以及调节酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)和4(PFKFB4)同工酶的表达增加来促进了糖的无氧氧化;低氧还通过增加调节丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)和3(PDK3)同工酶基因的表达,以及降低关键酶异柠檬酸脱氢酶3(IDH3)同工酶、琥珀酸脱氢酶B亚基和D亚基的表达来减少糖的有氧氧化途径进行;低氧可能还增加磷酸戊糖途径的关键酶葡糖-6-磷酸脱氢酶、糖原合成途径的关键酶糖原合酶GYS1同工酶的表达以促进这2条途径的进行,而对糖异生和糖原分解代谢途径酶基因的表达影响较小。生物信息学分析乳腺癌组织样本在线数据库中糖代谢途径酶基因在转录水平表达结果与细胞研究结果基本一致。总之,该文系统分析了低氧对糖代谢6条代谢途径中全部酶以及2种重要调节酶的影响,可见低氧会通过改变这些酶的同工酶或亚基的基因表达使糖代谢途径进行重编程,这对进一步认识低氧环境下癌细胞糖代谢的分子机制具有一定的意义。     

GAB2提高体外培养的乳腺癌MCF-7细胞迁移能力

GRB2相关结合蛋白（GRB2-associated binding protein 2,GAB2)是Gabs家族重要成员,在细胞增殖、分化及迁移等过程中发挥重要作用。已有研究证明,GAB2与肿瘤侵袭转移相关,但目前GAB2在乳腺癌细胞侵袭中的研究少见报道。本研究证明,GAB2可提高乳腺癌MCF-7细胞迁移能力。Western印迹结果显示,GAB2蛋白在高转移细胞株MDA-MB-231中高表达|相反,在低转移细胞株MCF-7中低表达。瞬时转染结合Western印迹、酶联免疫吸附实验(ELISA)揭示,过表达GAB2明显增加MMP-2及MMP-9蛋白表达。Transwell检测显示,过表达GAB2明显增强MCF-7细胞的迁移能力。与未转染细胞比较,采用10 ng/mL表皮细胞生长因子(EGF)刺激转染细胞5 min,即可明显增强磷酸化的Akt、ARK5表达。上述结果提示,GAB2可通过参与Akt-ARK5信号通路,增加MMP-2、MMP-9蛋白表达,增强肿瘤细胞的迁移能力,这可能是GAB2促进肿瘤侵袭的部分机制。     

氧化固醇结合蛋白结构、功能与应用

氧化固醇结合蛋白(oxysterol binding protein,OSBP)是存在于真核细胞内的一类参与脂质代谢的非囊泡运输蛋白质,在哺乳动物中被称为氧化固醇结合蛋白相关蛋白质(oxysterol binding protein-related proteins,ORPs),而在酵母中被称为氧化固醇结合蛋白同源物质(oxysterol-binding protein homologues,OSH）。近年来人们对氧化固醇结合蛋白的研究不断深入,特别是对其同源蛋白质（例如,ORP5/8、Osh3/4、ORP4L等）的结构功能差异和其在信号转导中的作用的相关研究,以及在生物医药方面的应用更成为了本领域的热点。本文综述了关于OSBP及其同源蛋白质结构和功能的相关研究,指出了该领域存在的一些关键问题。与此同时,对OSH和ORPs在细胞内的膜接触位点（membrane contact sites,MCS）进行对比,以及对今后OSBP的研究方向做了展望。     

介孔纳米二氧化硅作为药物载体在癌症治疗中的应用

介孔纳米二氧化硅作为抗肿瘤药物载体,在癌症治疗上的应用越来越受到关注。介孔纳米二氧化硅不仅可实现药物的有效递送,而且可显著提高药物的生物利用度。功能化介孔纳米二氧化硅还能提高药物对肿瘤细胞的靶向性,实现药物的特异性按需释放。该新型纳米载体在癌症治疗中具有非常广阔的应用前景。本文对介孔纳米二氧化硅作为药物载体在多种癌症治疗中的应用,以及不同表面修饰物对药物载体递送的影响和优势加以综述,并对功能化介孔纳米二氧化硅载体对提高药物抗癌活性和靶向性的积极作用提出了展望。