Nature:科学家发现引发囊性纤维化的关键蛋白互作机制

正近日,一项刊登在国际著名杂志Nature上的研究论文中,来自斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员通过研究发现,引发多种囊性纤维化的突变蛋白可以和错误的"细胞邻居"发生频繁的交流,而错误的"细胞邻居"并不具有正常的功能而且会发生过早降解。通过有效移除这两者之间的"交流",研究者就可以部分恢复突变蛋白的正常功能,相关研究或为后期开发新型疗法来治疗囊性纤维化提供帮助。     

Cancer Cell:我国科学家有望开发出治疗急性髓性白血病的新疗法

正近日,刊登在国际杂志Cancer Cell上的ー项研究报告中,来自上海交通大学医学院等机构的研究人员通过研究发现了治疗急性髓性白血病(AML)的新型治疗靶点和新型疗法,急性髓性白血病是ー种血液骨髓癌症,通常需要及时且积极的疗法对这种癌症进行治疗。研究者Wei Jia博士指出,目前我们急需新型靶点和药物来改善急性髓性白血病患者的预后情况而且我们发现患者机体中果糖的使用水平会增加,这种特殊的代谢特性就能够帮助预测患者的治疗预后情况,这项研究还为研究者提供了强大的证据来表明,利用小分子药物阻断机体果     

CRISPR-Cas9技术在遗传性疾病基因治疗中的研究进展

CRISPR-Cas9是一种能够降解入侵病毒或噬菌体DNA的适应性免疫防御系统。CRISPR/Cas9系统被开发成为新一代的基因编辑技术,其特点是构建相对简单、成本相对较低,可灵活快速地用于基因敲除、基因增补等操作。CRISPR/Cas9技术在人类遗传病治疗中具有重大的潜在意义,已被广泛应用于遗传病相关研究中。我们简要综述了近年来CRISPR/Cas9基因编辑技术在地中海贫血、杜氏肌营养不良、帕金森症、Crygc基因突变引发的白内障、囊性纤维化、α1抗胰蛋白酶缺乏症、遗传性酪氨酸血症、血友病等遗传性疾病基因治疗中的研究进展。     

J Immunol:糖尿病如何干扰机体免疫系统的功能?

正近日,来自哈利珀金斯医学研究所的一组研究人员通过研究揭示了1型糖尿病如何干扰机体免疫系统的功能,同时研究者还阐明了个体患1型糖尿病的新型分子机制。相关研究刊登于国际杂志Journal of Immunology上。研究者Grant Morahan教授表示,并不像很多其它的遗传性疾病,引发1型糖尿病的基因往往会通过调节其它基因的表达水平来促使疾病发生,而并不是通过改变蛋白来实现上述过程。在一些遗传性疾病中,比如囊性纤维化疾病,该疾病仅有单一基因突变产生错误的蛋白而引发,诸如     

卵巢囊性颗粒细胞瘤的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断

目的:探讨卵巢囊性颗粒细胞瘤的临床病理学特征、诊断和鉴别诊断要点。方法:复习1例卵巢囊性颗粒细胞瘤患者的临床资料、肿物的大体以及镜下病理组织学特征、免疫组化染色特征。结果:患者左侧单房囊性颗粒细胞瘤,大小为14.6 cm×18.9 cm×9.8 cm,囊壁厚薄不均一;镜下可见内壁由颗粒细胞组成,细胞层数不一,可见典型的Call-Exner小体;免疫组化染色可见α-inhibin,Vimentin,CD99均阳性。结论:卵巢囊性颗粒细胞瘤可依据镜下发现不典型增生的颗粒细胞、典型的Call-Exner小体和核沟等特征性的组织形态学作出诊断。     

CFTR型氯离子通道研究进展

囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）是一种重要的氯离子通道,突变易引起囊性纤维化病变,故得名。一系列研究表明,CFTR由5个结构域组成：两个跨膜结构域形成氯离子通道;两个核苷酸结合结构域调节通道的开闭;一个调节结构域主要影响氯通道的活动。这些结构域通过协同作用共同控制了氯离子的跨膜流动,而一些突变可以影响细胞功能而导致囊性纤维化的发生。本文通过介绍CFTR基本结构、调节机制、与囊性纤维化病变的关系及针对CFTR的治疗而对CFTR型氯离子通道有一个的全面的理解。     

神经酰胺可能在囊性纤维化中起作用

有一项小鼠的研究提示，在肺中一种称为神经酰胺的脂肪化合物的蓄积会引起慢性肺囊性纤维化感染.该发现对于这种遗传性疾病尚未解决的病程来说又增加了一个曲折.患有囊性纤维化的病人含有CFTR基因突变.这个基因所编码的蛋白质，正常时使离子如穿梭般地往返于细胞内外，而引领这种穿梭则需要穿透细胞膜的化学剂.但是由于囊性纤维化病人的CFTR蛋白是缺失或失效的，因此这种穿梭行为便出了差错，并引起了一个过程，可使病人的肺充满粘液.最终的结果便是呼吸衰竭，此为该病之特征.早期的研究表明，CFTR蛋白的缺陷 或缺失会使细胞变得碱性.在新研究中，研究者观察到基因工程小鼠的细胞在pH升高期间缺乏一个功能性的CFTR基因.pH的升高缘于一个酶的失调，其引起细胞过多地产生神经酰胺.过多的神经酰胺的蓄积引起炎症以及小鼠肺细胞死亡.当科学家将小鼠暴露于一种称为Pseudomonas aerugirosa的细菌时，(该细菌通常感染囊性纤维化病人)，缺乏功能性CFTR蛋白的小鼠证明是比正常小鼠对该细菌敏感得多.但是当工程小鼠接受了药物阿米替林(amitiptyline)时，它们挡开了P. aeruginosa，并比未接受阿米替林的小鼠存活得更长久.作者报道于2008年4月的Nature Medicine上.阿米替林是一种抗抑郁药，于1983年获得正式批准.在这些新试验中，阿米替林抑制了合成神经酰胺的酶，使神经酰胺回到近乎正常水平.当神经酰胺被控制住，小鼠便能够反击P. aeruginosa.囊性纤维化病人肺中的粘液覆盖了诸如p. aeruginosa的感染剂.研究者发现在健康人中，含有正常CFTR蛋白的细胞与P. aeruginosa相结合，并惯例地迅速处理掉该细菌.但是在囊性纤维化病人中，该细菌避开了这种结合，并避开了免疫监测.该细菌苟延在粘液中，并引起长期感染.研究者测试来自囊性纤维化病人的肺与鼻腔中的细胞，发现其中含有的神经酰胺4倍于细胞中的含量.神经酰胺可能起到一个重要的作用.这项研究获得了令人感兴趣的数据和具吸引力的结果，但不是对于囊性纤维化的谜团的最后答案.囊性纤维化的生物学过程远未搞清楚.但是该发现很可能导致阿米替林对于囊性纤维化病人的临床试验，尽管在药物史上，该药物有副作用，包括头晕、头痛，口干及腹泻. (李潇摘译于N.Seppa:Science News, April 5,2008,Vol.173.p.214)     

Science:罕见肺部细胞或可扮演传感器来调节机体免疫反应

正近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究论文中,来自威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员通过研究发现,一种很少被研究的肺部细胞或可扮演传感器的角色,将肺部和中枢神经系统联系起来从而调节机体免疫反应以应对环境改变;这种细胞名为肺神经内分泌细胞(PNECs),其主要参与了一系列肺部疾病的发生,包括哮喘、肺动脉高压、囊性纤维化及婴儿猝死综合征等。截止到目前为止,研究人员并不清楚肺神经内分泌细胞在活体动物中的功能,这项研究中研究人员发现,肺神经内分泌细胞可以在很多动物     

肺部囊性纤维化诊断CT优于磁共振

在2011年欧洲放射学大会上意大利和荷兰共同推出一项研究成果,在肺部囊性纤维化诊断CT扫描比磁共振成像具有更强的优势。研究人员对40名平均年龄16.7岁囊肿性纤维化患者进行诊断,     

基于加权基因共表达网络分析探索肝纤维化关键基因

本研究旨在基于加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis, WGCNA)筛选肝纤维化发生及发展过程中的关键基因及潜在机制。从GEO数据库获得肝纤维化患者全基因组芯片数据(GSE84044),采用WGCNA发掘与肝纤维化发生发展相关的重要模块及关键基因,通过GO注释和KEGG富集揭示潜在的关键机制。对肝纤维化患者基因组芯片数据进行WGCNA分析,22 876个基因被分为8个模块,其中有两个模块与肝纤维化相关性较大,GO注释和KEGG富集的结果表明,这两个模块主要与细胞外基质和胶原蛋白的产生有关。分析WGCNA关键基因在肝纤维化4个时期的表达差异,结果发现,LIPC、DCN、LUM、COL1A1等10个基因呈现出明显变化趋势。本研究采用WGCNA对肝纤维化患者的基因芯片进行分析,挖掘肝纤维化发生发展过程中的重要基因,为肝纤维化预防与治疗提供生物标志物和潜在靶点的新筛选方向。     

Nature:阿西替尼或可用于治疗耐药性的白血病

<正>近日,一篇发表于国际著名杂志Nature上的研究论文中,来自芬兰赫尔辛基大学等处的研究人员通过研究发现辉瑞公司生产的药物阿西替尼的潜在未知的功能,研究者表示该药物或许可以作为显性突变的一种潜在抑制剂,而显性突变往往会引发特定类型的白血病患者出现药物耐受性。文章中,研究人员对来自慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病患者机体的癌细胞进行分析研究,这些患者已经对当前的疗法产生了耐药     

纯化试验设备完成 明年临床试验在动物工场制造的医药

英国PPL Therapeutics公司最近完成纯化动物工场生产蛋白的试验设备,已进引用重组山羊生产人α1抗胰蛋白酶(AAT)的试验。英公司表示与德国Bayer公司合作于96年下半年在EU着手作为囊胞性纤维化治疗药的AAT的临床试验。     

乙型肝炎患者体液免疫功能、肝纤维化指标及α1-MG、TGF-β1水平分析

目的:探讨乙型肝炎患者体液免疫功能、肝纤维化程度及血清中α1-MG、TGF-β1水平的变化。方法:选取2016年1月~2018年10月我院收治的轻度乙型肝炎患者60例为轻度组,重度乙型肝炎患者60例为重度组及同期来我院体检的健康志愿者60例为对照组。检测并比较三组患者血清中补体C3、补体C4、肝纤维化指标及α1-微球蛋白(α1-MG)、转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。结果:乙型肝炎患者血清中补体C3及补体C4水平明显低于对照组;重度组患者血清中补体C3及补体C4水平明显低于轻度组患者(P<0.05)。乙型肝炎患者血清中各肝纤维化指标水平明显高于对照组;重度组患者血清中各肝纤维化指标水平明显高于轻度组患者(P<0.05)。乙型肝炎患者血清中α1-MG水平明显低于对照组,TGF-β1水平明显高于对照组;重度组患者血清中α1-MG水平明显低于轻度组,TGF-β1水平明显高于轻度组(P<0.05)。结论:乙型肝炎病毒感染可导致患者免疫功能水平下降,肝脏纤维化及细胞因子水平紊乱,且上述指标水平的变化与疾病进展程度密切相关,临床治疗时需加强对上述指标的监测。     

Cell Research发表HNFα在肝纤维化中的研究进展

<正>肝纤维化不但破坏肝脏结构,还能损害肝脏功能,和许多慢性肝疾病密切相关。肝细胞是维持肝内代谢平衡的关键,但是肝细胞在肝纤维化过程中的作用一直不甚清楚。在肝细胞行使功能的过程中,肝脏内广泛存在的转录因子HNF1α起着至关重要的作用。以往研究表明HNF1α对肝癌有显著的抑制作用,近期Cell Research发表的第二军医大学谢渭芬实验室的研究成果显示,HNF1α的表达能够显著抑制人和     

PGC-1α与炎症反应的研究进展

PGC-1α是共激活转录因子成员,调控线粒体生成相关基因的转录和表达,促进线粒体生成,调节机体的能量代谢。最近的研究发现,PGC-1α也参与机体炎症反应的调控过程。本文从PGC-1α的结构与活性调节、与糖尿病、神经系统疾病的关系等方面综述PGC-1α与机体炎症调控的最新进展。     

信必可都保对稳定期非囊性纤维化支气管扩张的疗效研究

目的：观察信必可都保（布地奈德．福莫特罗）对稳定期非囊性纤维化支气管扩张患者的临床疗效。方法：将42例稳定期非囊性支扩患者随机分为对照组（20例,常规服用氨茶碱0．1g,tid）、观察组（22例,在常规基础上加用信必可都保吸入剂,160μg／4．5μg,tid）,疗程3个月,比较治疗前后两组肺功能指标（FEV1、FVC和PEF）72．SGRQ评分。结果：对照组试验前后肺功能、SGRQ评分无显著改变（P〉0．05）;观察组肺功能无显著改变（P〉0．05）,SGRQ评分显著降低,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论：长期使用信必可都保吸入剂对稳定期非囊性纤维化支扩患者的生活质量有明显的改善作用,可有效控制气道炎症,但对改善肺功能无显著效果。     

小窝蛋白-1与瓣膜性心房颤动患者心房纤维化的关系研究

心房颤动是临床常见病、多发病,具有极高的致残率与致死率,其典型的病理变化是心房纤维化。小窝蛋白-1是新近发现的一种膜整合蛋白,研究发现其可能参与组织器官纤维化。本研究入选因风湿性心脏瓣膜病住院并行瓣膜置换术的患者84例(心房颤动者39例,窦性心律者45例),收集整理患者的临床资料,并于手术中获取右心房组织。采用Masson染色技术、RT-qPCR及Western blotting技术观察心房纤维化程度、测定心房组织中小窝蛋白-1mRNA及蛋白的表达,进而用相关分析探讨小窝蛋白-1与心房纤维化的关系。通过研究发现:心房颤动组存在明显心房纤维化;心房颤动组左、右心房直径及胶原容积分数与胶原含量均明显大于窦性心律组(p0.05);心房组织中小窝蛋白-1的mRNA及蛋白表达在窦性心律组显著高于心房颤动组(p0.05);小窝蛋白-1的mRNA及蛋白表达量均与胶原含量呈负相关(相关系数分别为-0.547,-0.627;p值分别为0.023,0.024)。由此可见瓣膜性心房颤动患者心房组织存在明显的心房纤维化,可能与小窝蛋白-1基因转录水平下调密切相关。     

α1-肾上腺素受体介导交感神经对机体调节及针灸效应的研究情况分析

为明确近30年α_1-AR(a1-Adrenoceptor)介导交感神经对机体生理病理变化及针灸效应的研究情况,本文查阅CNKI数据库及Pubmed数据库,对近30年关于α_1-AR介导的交感神经对机体生理病理影响及针灸效应的研究情况进行系统回顾。发现α_1-AR不但介导交感神经对心脏的变力变时效应,以及血管平滑肌、膀胱括约肌和子宫平滑肌的收缩等生理效应的调节,还介导了心律失常、心肌肥大等病理过程,此外,α_1-AR还介导了针刺信号的传导,而且针刺还可以调节交感神经张力。说明机体的许多生理病理改变与α_1-AR及亚型的变化有密切关系,因此,深入研究α_1-AR将有助于阐释机体的生理病理机制,也为有效药物提供理论依据和相应的药理模型;对经脉穴位上α_1-AR的深入研究,有助于经络实质的探讨及针刺效应物质基础研究。     

肾上腺素受体和乙酰胆碱受体在血吸虫性肝纤维化肝脏组织中的表达研究

目的研究α1A-肾上腺素受体(α1A-AR)和M1型乙酰胆碱受体(mAChRM1)在日本血吸虫性肝纤维化小鼠肝脏组织中的表达情况,初步探讨神经递质受体在肝纤维化发生机制中的作用。方法清洁级昆明小鼠30只随机分为正常组(N组,10只)、模型组(M组,20只),模型组小鼠用腹部敷贴尾蚴法感染日本血吸虫制备肝纤维化模型。应用免疫组织化学、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫印迹(Western blot)等方法检测肝脏组织中α1A-AR和mAChRM1表达变化。结果模型组肝脏组织中α1A-AR和mAChRM1表达较正常组明显增加,其差异具有显著性统计学意义(P<0.05)。结论神经递质受体表达上调在血吸虫性肝纤维化发生发展中起一定作用。     

肾素血管紧张素系统与肝纤维化的发生和发展

肝纤维化是各种因素引起细胞外基质的生成和降解失衡,最终导致肝组织重塑。肾素血管紧张素系统(rennin angiotensin system,RAS)是机体内重要的内分泌调节系统,参与机体血压调节、水盐代谢等平衡并且发挥不可替代的作用。近些年的研究发现,肝脏中也存在局部完整的RAS,而肝纤维化的发生与肝组织RAS有着不可分割的关系。以前大量研究已经证实,RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1R在肝纤维化中表达上调,而抑制该轴的表达可以改善肝纤维化,也有研究表明,RAS非经典轴ACE2-Ang(1-7)-MasR通过拮抗经典轴而起到改善肝纤维化的作用;同时,RAS相关药物(经典轴抑制剂和非经典轴激动剂)显示出抗肝纤维化治疗的巨大潜力。该文就近年来对RAS在肝纤维化发生发展过程中的作用及其相关药物对肝纤维化的治疗作用予以综述。