天然产物合成生物学体系的优化策略

天然产物是新药研发的重要源泉。天然产物合成生物学通过设计、重构目标化合物的高效生物合成途径,借助宿主改造,利用发酵生产目标化合物,可以有效弥补有机合成化学在复杂天然产物类药物生产方面的不足。虽然合成生物学已经取得了一些进展,但是通过合成生物学技术使目标产物的产量达到工业化生产水平依然是一项非常具有挑战性的任务。综述了天然产物合成生物学体系的优化策略,通过综合运用单个元件、外源代谢途径、底盘系统和发酵条件的优化技术,可以实现生物合成系统的最优化,最大化目标产物的产量,为来源稀缺的复杂天然产物的开发提供持续、稳定、经济的原料供给,推动天然产物类新药的研发。     

合成生物学助力天然产物的高效合成及创新发现

天然产物是候选药物以及药物先导化合物的重要来源,但传统的天然产物生产方式及新天然产物发现的速度和数量日益无法满足社会的巨大需求.随着合成生物学各方面技术的发展,合成生物学在天然产物高产和发现两个领域上的新策略、新方法、新应用应运而生,尤其在复杂天然产物的高效生物全合成、天然产物复杂前体结构的化学半合成、沉默天然产物的高...     

基于CRISPR/Cas系统的天然产物生物合成基因簇克隆和编辑技术

合成生物学和基因组测序技术的快速发展使挖掘和高效合成天然产物进入了一个全新的时代。由于多数原始菌株生长缓慢、难以培养及遗传改造困难等问题,导致天然产物生物合成基因簇的激活和高效表达受到严重制约。基于此,将原始菌株来源的基因簇转移到操作简便、遗传背景清晰的模式宿主中进行异源表达成为天然产物发现和产量提高的一种有效手段。其中,基因簇的克隆与编辑是实现天然产物异源表达的一个主要限速步骤。CRISPR/Cas技术的应用极大地提高了大型基因簇克隆和编辑的效率,有效促进了微生物来源新药的发现。本文针对基于CRISPR/Cas开发的基因簇克隆和编辑技术进行了系统梳理和全面总结,探讨相关技术在天然产物挖掘和高效合成中的应用及其重要意义。     

后基因组时代的真菌天然产物发现

真菌产生的次级代谢产物是新药发现的重要来源之一,然而近年来传统的真菌天然产物发现方法在大量真菌基因组测序完成的时代遇到了很大的挑战。如何利用这些基因组数据来发现真菌中新的天然产物已成为后基因组时代天然产物发现的研究重点和热点。本综述先后介绍了真菌天然产物的类型及其相应基因簇和骨架酶的特征,基于基因组挖掘技术发展而来的天然产物发现新策略,以及利用合成生物学理念和技术在真菌天然产物发现中的应用现状,最后展望了后基因组时代中的天然产物发现研究前沿及基因组数据在后基因组时代对真菌天然产物发现的应用前景。     

天然药物研究中的合成生物学

天然产物一直是药物分子设计和开发过程中的重要灵感来源之一,源自天然产物的临床用药目前也占据着难以替代的地位.但是大多数天然来源的药物分子结构复杂、分离困难,利用传统的合成化学和天然产物化学方法难以满足日益增长的市场需求.天然产物在其产生物种中一定对应着一个由若干功能各异的基因元件所构成的生物合成基因群,或成簇分布或离散分布.合成生物学则旨在通过对不同基因元件的改造、组合、拼装而得到新的生物途径和体系.本文主要将针对合成生物学在天然药物研究中的应用进行总结和展望,并从基因元件以及合成生物学的角度重新认识和理解天然产物的生物合成.     

合成生物学在微生物细胞工厂构建中的应用

通过微生物发酵的方法生产大宗化学品和天然产物能够部分替代石油化工炼制和植物提取。合成生物学技术的发展极大地提高了构建微生物细胞工厂生产大宗化学品和天然产物的能力。一方面综述了合成生物学在构建细胞工厂时的关键技术,包括最优合成途径的设计、合成途径的创建与优化、细胞性能的优化;另一方面,介绍了应用这些技术构建细胞工厂生产燃料化学品、大宗化学品和天然产物的典型案例。     

启动子的选择及优化在酿酒酵母代谢工程中的应用

酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)作为最简单的真核模式生物被广泛应用于生命科学的各项研究中。目前,大多数天然产物的主要生产途径是从原材料中直接提取,该方法效率较低,同时消耗了大量的生物资源,已逐渐被新兴的合成生物学方法所取代。其中通过改造酿酒酵母自身的代谢途径并加入异源代谢途径生产目标天然产物已成为一种高效的资源获取途径。通过对外源基因启动子的优化及改造,调控外源基因在宿主中的表达水平,从而协调宿主自身代谢途径,定向合成目的代谢产物是酵母合成生物学和代谢工程的研究热点。从构建酿酒酵母合成天然产物过程中启动子结构、类型及优化表达的方法进行了综述,为相关研究者利用酿酒酵母作为底盘细胞进行合成生物学的研究提供参考。     

基于生物合成机制的天然产物结构多样性研究

天然产物尤其是次级代谢产物在药物化学和化学生物学中扮演重要角色.基于天然产物获得结构多样性的类似物对于新药的筛选和医学研究具有重要意义.天然产物均由生物体代谢产生,在了解其生物合成机制的基础上,对生物合成过程进行合理化改造,可以极大地丰富天然产物的结构多样性,获得许多具有重要生理活性和有机化学不易合成的天然产物类似物.本文以硫肽类抗生素中的硫链丝菌素和聚酮聚肽类化合物为例,对生物合成方法在天然产物结构多样性中的应用进行总结和展望.     

合成生物学与天然产物开发

天然产物依然是临床用药的重要来源。合成生物学的诞生为天然产物的开发提供了全新的机遇,传统的微生物药物、植物天然产物等研究领域都因合成生物学而获得新生。重点介绍了合成生物学在天然产物开发中的应用,包括新化合物及其生物合成元件的筛选,基于理性设计的天然产物异源生物合成,人工底盘细胞的系统优化等。     

植物底盘:天然产物合成生物学研究的新热点

天然产物广泛地存在于植物体内,是药物、食品添加剂和新型生物燃料等开发的主要来源,具有重要的商业价值,该类化合物也一直是合成生物学研究的热点之一。随着研究的深入,近年来以植物为底盘的天然产物研究日益兴起。本文中,笔者综述了近年来以植物为底盘的天然产物合成生物学研究的进展,包括该类代谢物代谢途径的解析、以植物为底盘的遗传操作技术和方法等,为相关研究者提供参考。     

合成生物学在链霉菌次级代谢产物研发中的应用

链霉菌是革兰氏阳性丝状细菌,其次级代谢产物具有抗感染、抗虫、抗肿瘤、免疫调节等生理活性,在医药、食品和农业领域具有重要应用价值。链霉菌的遗传操作技术是发现和改良新次级代谢产物的基础,近年来合成生物学的兴起为链霉菌的研发提供了全新的视角。综述了合成生物学在链霉菌次级产物生物合成基因簇克隆与组装、底盘细胞设计与改造、调节两者适配性方面的应用进展。     

天然产物类药物的合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉。建立在基因工程及代谢工程、合成化学、基因组学、系统生物学等学科基础上的合成生物学研究对于结构复杂的天然产物类药物研究有特殊的意义。核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化由重组微生物发酵生产来源稀缺的天然产物类药物或前体。该方法是不远的将来解决来源、成本与环境、资源协调问题最好的途径之一,也是解决海洋天然产物或特殊生境微生物药物面临的如何持续供应化合物这一个瓶颈问题的最佳选择。该文将对天然产物类药物合成生物学研究涉及的主要策略和重要进展进行阐述。     

2013合成生物学专刊序言

合成生物学目前在全球得到迅猛发展。在此专刊中,综述了一些相关技术在合成生物学领域的进展,其中有:链霉菌无痕敲除方法、基因合成技术、DNA组装新方法、最小化基因组的方法及分析、合成生物系统的组合优化。也讨论了应用合成生物学策略优化光合蓝细菌底盘、产溶剂梭菌分子遗传操作技术、蛋白质预算(Protein budget)作为合成生物学的成本标尺。最后,用几个例子说明了合成生物学的应用,包括复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建、微生物木糖代谢途径改造制备生物基化学品以及构建酿酒酵母工程菌合成香紫苏醇。     

新型angucycline/angucyclinone类天然产物的研究进展 (2010–2020)

Angucycline/angucyclinone类天然产物是Ⅱ型聚酮类化合物中一个庞大的家族,其产生菌广泛存在于自然界中。由于这类化合物具有丰富的生物活性和独特的化学结构,吸引了众多科学家的浓厚兴趣。随着合成生物学的发展和特殊环境来源放线菌资源的开发,不断有新骨架的angucycline/angucyclinone类天然产物被发现,极大地丰富了这一家族天然产物的结构多样性。本文对2010–2020年期间,利用改变培养条件、基因改造、基因组挖掘、活性导向、特殊环境来源放线菌培养等不同策略从放线菌中所发现的新型angucycline/angucyclinone类化合物进行综述,并对合成生物学方法在这类化合物的发现和开发中的作用进行了讨论。     

天然产物生物合成与抗肿瘤药物合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉.天然产物的生物合成研究,是从基因和蛋白水平阐明天然产物的合成途径,通过酶催化的化学反应将基因与化合物的结构单元建立一种对应关系,从而理解自然界神奇的化学合成、生物拮抗及生理调控过程.天然产物的合成生物学研究核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化重组微生物,从而发酵生产来源稀缺的天然产物类药物、前体或新化合物.本文结合相关领域的进展,对本研究组近年来关于抗肿瘤天然产物生物合成及抗癌药物合成生物学的工作进行系统的介绍.     

真菌天然产物异源生产研究进展

真菌天然产物是天然药物的重要来源之一,大规模真菌基因组序列测序的完成表明真菌具有产生丰富的次级代谢产物的潜能。然而,许多真菌或生长缓慢,或不适宜在实验室条件下培养,或难以进行遗传操作,或化合物产量极低等,这些因素导致大量有价值的真菌天然产物无法获得。利用异源表达系统对真菌天然产物进行生产是发现新天然产物及解析其生物合成途径的有效手段,并为定向的以合成生物学的手段去合成重要活性分子奠定基础。本文对目前用于真菌天然产物生产的各种异源表达系统进行了综述,并结合最新的DNA组装技术展望了异源表达系统在真菌天然产物研究中的应用价值和前景。     

复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建

天然产物是人类疾病预防和治疗药物的最重要来源。合成生物学技术的蓬勃发展为天然产物的开发注入了全新的活力。文中重点介绍了如何利用合成生物技术进行复杂天然产物合成人工生物系统的设计与构建,包括与此相关的生物元件理性设计、生物元件挖掘、途径装配与集成,模块的组装与系统的适配等内容。     

基于合成生物学的微生物制造研究进展

基于合成生物学的微生物制造在天然产物药物、生物能源、生物基化学品及生物传感器件的研究中发挥越来越重要的作用。本文系统地介绍了合成生物学研究领域的最新技术进展,包括DNA和染色体合成、新生物元件开发与元件库标准化、染色体工程与最小基因组技术、途径装配技术等,并阐述了合成生物学在微生物制造领域内所取得的突破和巨大的应用价值。     

天然产物的生物合成专刊序言

天然产物是创新药物、食品、香料和日化产品等的重要来源,和人民的健康生活息息相关。近年来,随着现代生物学技术和天然产物化学技术的发展和融合,天然产物生物合成研究得到了迅猛的发展。一批天然产物的生物合成途径被解析,许多天然产物生物合成相关的途径酶与后修饰酶被挖掘和功能表征。进一步,这些参与天然产物生物合成的途径酶编码基因被组装到不同的底盘细胞中,利用合成生物学技术构建细胞工厂,用于天然产物的生物合成。此外,包括基因组编辑等新技术在内的生物技术也被用于天然产物的生物合成。为了进一步促进天然产物生物合成研究的发展,《生物工程学报》特组织出版"天然产物的生物合成"专刊,重点阐述了在天然产物生物合成途径的解析,工具酶的挖掘和功能表征以及生物合成技术制备天然产物三方面所取得的研究进展,并展望未来的发展趋势,为天然产物生物合成的进一步发展提供借鉴和指导。     

微生物异源合成植物异喹啉生物碱的新进展

植物异喹啉生物碱(plant isoquinoline alkaloids,PIAs)包括吗啡、可待因、加兰他敏及小糵碱等药用活性产物和其他天然活性产物。从植物中提取异喹啉生物碱,受制于低含量、种植季节及提取方法。人们开始研究利用微生物异源合成和改造天然异喹啉生物碱,从而获得低成本的药用活性物质。异喹啉生物碱合成途径长,反应复杂,为实现微生物异源合成带来了诸多挑战。随着合成途径和酶的解析和鉴定,合成生物学技术为在微生物中合成异喹啉生物碱提供了可能。综述了PIAs合成途径解析的最新进展,以及微生物异源合成PIAs的代谢工程策略,讨论了目前存在的问题和未来的发展趋势。