微针阵列用于生物大分子药物的递送

生物大分子药物难以跨过皮肤的角质层屏障,而微针作为一种微创、无痛、高效的经皮给药方式,能有效破解大分子药物透皮速率和吸收量低下的难题.本文详细综述了微针阵列技术在各类生物大分子药物经皮递送中的应用进展,包括单独微针阵列(固体实心微针、空心微针、涂层微针和可溶性微针)以及微针与其他制剂技术(如微粒给药系统)、医疗器械和智能释药系统等结合对大分子药物的促渗作用和控释作用.同时对微针用于大分子药物递送领域目前面临的问题、发展前景等作出分析.     

生物相容透皮给药微针治疗浅表肿瘤

复杂的肿瘤微环境导致抗肿瘤药物在肿瘤组织内递送效率低下，严重阻碍了药物对浅表肿瘤的治疗效果。生物相容透皮给药微针凭借较高的机械强度，刺穿皮肤角质层，将微针内的药物递送至浅表肿瘤组织内，提高生物利用度，改善静脉注射、口服给药的肝肾毒性等问题。本文介绍了生物相容透皮给药微针的设计及其在癌症化疗、光动力治疗、光热治疗、免疫治疗、基因治疗等领域的研究进展，对浅表肿瘤的微创、局部递药和精准、高效治疗具有重要指导意义。     

微针及其他给药与送递技术北大核心CSCD

微针透皮给药也称为微针经皮给药,既微创而无痛,又适用于纳米药物的送递并可实现智能缓释。微针装置的表面带有许多微米级别的细针、尖头或插钉,以阵列方式连接在基座或圆筒上,也可做成贴片形式。由于针孔微细,其痛感以及对皮肤的损伤也微乎其微。微针可反复插入并抽离皮肤,通过控制微针插入的深度及插入抽离的速度等参数,最终实现穿透角质层并在皮肤中形成可逆性微通道的目标。     

透明质酸微针经皮递送胰岛素智能给药系统用于糖尿病治疗

本研究通过共沉淀法制备了胰岛素(insulin,INS)/Ca₃PO₄复合物和葡萄糖氧化酶(glucose oxidase,GOx)/Cu₃(PO₄)₂复合物,得到的矿化胰岛素(mineralized insulin,m-INS)呈现不规则结晶团簇状,矿化葡萄糖氧化酶(m-Gox)呈花球状形貌,直径约1–2 μm。体外模拟释放实验表明,m-INS会随介质pH值降低而释放出INS,pH为4.5时其释放量达到96.68%;酶活力检测实验表明m-GOx的酶活力稳定性高于游离的GOx,在室温放置10 d后仍保持较高活力,而GOx活力小于60%。通过配制葡萄糖溶液模拟正常血糖(5.6 mmol/L)和高血糖(22.2 mmol/L)状态,在葡萄糖溶液中加入m-INS和m-GOx,INS的释放量呈现显著的葡萄糖浓度依赖性,即葡萄糖浓度越高,INS释放量和释放速率越大。最后,将m-INS、m-GOx与透明质酸(hyaluronic acid,HA)溶液混合,制备负载m-INS和m-GOx的HA微针阵列,构建1型糖尿病模型鼠,通过微针给药的方式评估载药HA微针对糖尿病大鼠的血糖控制效果。结果表明：负载m-INS/m-GOx的HA微针能有效递送药物,糖尿病大鼠的平均血糖浓度在1 h内下降到约7 mmol/L,并能维持10 h的正常血糖,使血糖浓度低于给药前水平长达36 h。与仅负载INS的HA微针相比,m-INS微针具有更好的葡萄糖耐受性、更持久的控糖效果和更小的低血糖风险。相对于其他的缓释系统,本研究中的核心成分制备流程简单、效率高和安全有效,具备较大的商业化潜力。     

综述——纳米材料与药物输递：经皮给药中纳米制剂与皮肤的质构效关系

皮肤是人体最大的器官,也为药物的递送提供了重要途径。经皮给药是药物以皮肤为媒介,透过皮肤吸收的途径。因此,皮肤角质层是经皮给药的最大限速障碍。纳米经皮给药系统,具有提高透皮效率、缓释性、避免药物肝首过效应、减少副作用等优点,是通过纳米制剂与皮肤组织之间的相互作用实现的。其中,纳米制剂的结构和组分与其发挥皮肤促渗效用密切相关。对纳米制剂与皮肤质构效关系深入透彻的了解,有助于新型透皮纳米制剂的设计,并利用综合手段构建安全、高效、实用的经皮给药系统。     

微针技术用于非经皮途径的药物递送研究进展

近年来,微针作为一种新兴的经皮给药技术,具有微创、无痛、使用方便和高效的特点,逐渐成为一种极具研究价值和应用潜力的给药策略。微针技术在过去20年中得到迅速发展并呈现出多样化的趋势,已可根据不同需求来定制微针的形状、组成、机械性能和其他特殊功能等。由于微针能以微创方式穿越各种生物屏障,因此许多研究人员探索了微针在除皮肤外各类组织和器官中的药物递送应用。本文综述了微针技术及其近年来在眼睛、血管、心脏等组织和器官的药物递送中的应用研究,以期推动微针技术的应用发展。     

尖端载药气泡可溶性微针的制备与透皮效果分析北大核心CSCD

气泡微针作为一种新型的经皮递药技术,可以实现无痛精确给药,引起了研究者极大的关注。为了提高微针携带药物的利用率,本文提出了一种尖端载药气泡可溶性微针的制备方法。在微针成型过程中将气泡形成于针体内,药物集中到微针顶端。重点研究了气泡微针的制备优化工艺,并探究了起泡剂浓度、干燥温度、溶液黏度对气泡微针成型效果的影响,同时对其透皮效果进行了分析。实验结果表明,气泡微针成型工艺稳定,成型率在90%以上,同时将成型周期缩短至4 h左右。药物主要集中在微针针尖,高度在180μm,气泡的高度在250μm,且该微针阵列能够在小鼠皮肤上打出微通道,微针的针体能够在5min内迅速溶解。透皮扩散实验表明,气泡微针能够在1 min内迅速释放约48%的药物,5 min内共释放约91%的药物。微针阵列的气泡微结构能够阻碍药物向基底的扩散,有效提高了药物的利用率,为微针透皮给药的实际应用提供了一定技术依据。     

经皮给药纳米载体及靶向系统治疗类风湿关节炎研究进展

类风湿关节炎(RA)是全世界难治性自身免疫疾病,其治疗药物虽不断发展,但病灶药物浓度达不到有效水平导致药物疗效不理想或存在各种毒副反应,因此,基于新技术、新方法研究开发针对RA的安全、高效新型制剂是必要的.研究表明,纳米技术的运用可提高药物生物利用度,经皮给药可改善口服和注射带来的毒副作用.对近年来基于经皮给药系统治疗...     

巨噬细胞装载纳米颗粒用于药物递送

目的:活细胞药物递送系统具有主动靶向至肿瘤部位,防止被免疫系统清除等诸多优势。本文提供了一种巨噬细胞负载纳米颗粒的递送方法,并探讨不同载药量对巨噬细胞的活性以及运动性的影响。方法:通过超声乳化法制备包载阿霉素的DOX@PLGA纳米颗粒。纳米粒度分析仪测量粒径和表面电位,透射电镜观察纳米颗粒形态。将DOX@PLGA纳米颗粒与巨噬细胞共同孵育,即得到负载DOX@PLGA纳米颗粒的巨噬细胞用以药物递送。然后通过CCK-8法、LDH法以及细胞迁移实验检测不同载药量情况下细胞活力水平、细胞损伤程度以及细胞运动性。结果:制备的DOX@PLGA纳米颗粒呈圆形或椭圆形,粒径为109.2±2.3 nm;表面电位为-45.0±2.0 m V;载药量为4.61%。当单个巨噬细胞负载0.15 pg DOX时细胞存活率为:71.5±4.4(%);细胞损伤率为:26.3±1.8(%);迁移率为:61.6±5.7(%)。结论:成功制备巨噬细胞负载DOX@PLGA纳米颗粒的递药系统,载药量适当的情况下载体细胞依然具有良好的活性和运动性。     

载MD-CPT透明质酸纳米微乳经皮给药作用于瘢痕修复的研究

喜树碱衍生物对瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖有明显的抑制作用,为提高药物利用度,提供透皮给药的治疗途径,本文采用微乳法制备了一种新的O/W型透明质酸纳米载体(HA-GMS),包载药物10,11-亚甲二氧基喜树碱(MD-CPT),制备过程中无酒精,且没有使用化学增强剂,经透射电镜和激光粒度仪分别测得HA-GMS纳米乳粒径为(177.33±27.11)nm,zeta电位为-15.6±1.7,多分散系数为0.55±0.01,纳米微乳对MD-CPT药物的包封率为(77.85±1.29)%,且稳定性良好.用MTT法检测HA-GMS对人正常细胞HSF、HUVECs的作用,细胞相对存活率为75%~95%,生物相容性良好,用HA-GMS对瘢痕疙瘩成纤维细胞培养48 h,其生长抑制率为28.2%.HA-GMS纳米乳运载的MD-CPT皮肤渗透量明显高于对照组MD-CPT乙醇溶液对皮肤的渗透量,作用4 h的累积渗透量分别为(660.72±20.54)μg/cm2和(102.73±13.81)μg/cm2,HA-GMS纳米乳明显增加了MD-CPT的透皮效率,本研究结果为透皮给药治疗瘢痕疾病提供了基础.     

孕妇分娩机构选择及其影响因素分析

目的:调查孕妇分娩机构选择情况,并对影响分娩机构选择的因素进行分析,为加强分娩机构建设,合理配置助产机构医疗资源提供参考。方法:本研究调查对象均为2019年5月-2019年9月期间在我院办理建档立册的孕产妇,随机抽取420例孕妇进行自制问卷调查,实际发放问卷420份,获得有效问卷为395份。采用EpiData3.1软件建立数据库,统计孕妇基本资料、选择分娩机构考虑因素,多元Logistic回归分析影响选择分娩机构的因素。结果:90%以上的孕妇认为医疗技术水平、仪器设备水平、是否有新生儿科、医院声誉、服务态度、环境比较重要,是选择医疗机构会考虑的因素;大多数孕妇选择三级分娩机构、专科分娩机构进行分娩;经单因素和多因素分析显示,专家门诊、费用、医院级别可能是孕妇选择分娩机构类别的独立影响因素(P0.05)。结论:孕妇趋向于选择三级、专科分娩机构进行分娩,增强二级和民营助产机构的核心竞争力,有助于合理配置助产机构医疗资源,更好保障母婴安全。     

载HCPT纳米粒的制备及其体外抗肿瘤活性研究

目的:制备载羟基喜树碱(HCPT)的PLGA-hyd-PEG-FA纳米粒(HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA),并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法:采用乳化溶剂挥发法制备HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA,通过单因素试验考察超声功率、聚合物浓度、PVA浓度、水相和油相体积比及投药量对纳米粒粒径的影响;采用zeta电位及激光粒度分析仪测定纳米粒的粒径及zeta电位,用透射电镜(TEM)观察其形态;采用透析法评价HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA的体外释药特性;采用MTT法测定HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA对HepG2细胞的细胞毒性。结果:HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA平均粒径约为109±3 nm,zeta电位为-11.57 mV,载药量为5.6%,TEM显示其为球形;体外释药结果表明HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA对HCPT的释放具有p H值依赖性;HCPT和HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA的IC50值分别为474.6 ng/mL和286.0 ng/mL。结论:HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA体外释药性能良好,HCPT@PLGA-hyd-PEG-FA的细胞毒性明显大于游离的HCPT,值得进一步研究。     

APP/PS1小鼠中PEG-PLA纳米粒的表面蛋白冠组成及其脑内递送的实验研究

摘要 目的：研究阿尔茨海默病（Alzhemer''s disease,AD）模型鼠中聚乙二醇聚乳酸（poly(ethylene glycol)-poly(l-lactide),PEG-PLA）纳米粒表面蛋白冠组成及其对脑内递送特性的影响。方法：制备PEG-PLA纳米粒,测定纳米粒的zeta电位及粒径,采用透射电子显微镜观察纳米粒形态。通过双光子显微镜观察APP/PS1小鼠与野生型（Wild Type,WT）小鼠脑内PEG-PLA纳米粒分布特性。采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术对PEG-PLA纳米粒分别与APP/PS1小鼠和WT小鼠血浆孵育形成的两种不同蛋白冠进行蛋白组学分析。结果：制备的PEG-PLA纳米粒粒径均一,分散性较好。静脉注射PEG-PLA后,APP/PS1小鼠脑内纳米粒量明显高于WT小鼠。蛋白质组学结果显示,APP/PS1小鼠血浆孵育组PEG-PLA纳米粒表面蛋白冠中凝聚素（Clusterin）明显高于WT小鼠血浆孵育组,该蛋白与纳米粒逃避机体清除有关。此外,纳米粒蛋白冠中血管性血友病因子（Von Willebrand factor）、玻连蛋白（Vitronectin）、肌球蛋白重链-9（Myosin-9）等参与细胞粘附作用相关蛋白在APP/PS1小鼠血浆孵育组也明显多于WT小鼠血浆孵育组。结论：PEG-PLA纳米粒在AD模型小鼠中表现出的高入脑量,可能与AD疾病影响纳米粒蛋白冠组成有关。     

奥拉帕尼对黑素瘤细胞的作用及机制研究

目的:探讨奥拉帕尼对黑素瘤细胞的作用及其机制。方法:应用不同浓度的奥拉帕尼处理黑素瘤细胞,利用CCK8检测肿瘤细胞活性。应用Western blot技术检测奥拉帕尼处理黑素瘤细胞后肿瘤细胞内凋亡及周期相关蛋白表达水平。结果:与对照组相比,5μM奥拉帕尼处理黑素瘤A2058细胞即可抑制肿瘤细胞活性(85.53±2.593)%。随着奥拉帕尼处理浓度倍增对黑素瘤细胞活性的抑制作用越强。在10μM、20μM、40μM、80μM奥拉帕尼处理浓度下,黑素瘤细胞活性分别是(68.88±1.484)%、(47.21±1.759)%、(33.04±1.261)%、(28.17±1.731)%。奥拉帕尼处理黑素瘤细胞后可促进肿瘤细胞内凋亡相关蛋白PARP1剪切体表达增加,并可抑制细胞周期相关蛋白cyclin D1的表达。结论:奥拉帕尼通过促进黑素瘤细胞凋亡及抑制肿瘤细胞周期蛋白表达的机制发挥抑制黑素瘤细胞活性的作用。     

经会阴三维超声评价不同分娩方式初产妇肛门括约肌复合体和盆膈裂孔的临床应用价值

摘要 目的：探讨经会阴三维超声在不同分娩方式初产妇肛门括约肌复合体（ASC）和盆膈裂孔（PH）影响的评估价值。方法：选择2017年1月～2019年12月我院进行分娩的初产妇150例,按照分娩方式分成阴道分娩组71例,剖宫产组79例,比较两组基线资料。对所有受试者均实施经会阴三维超声检查,比较两组缩肛动作下肛门内括约肌（IAS）远端、中端及远端平面厚度,肛门外括约肌（EAS）远端平面及耻骨直肠肌（PRM）中端平面厚度,分娩前、产后6周、产后3个月PH左右径、PH前后径以及PH面积。结果：两组孕妇年龄、孕周及体质指数比较无差异（P＞0.05）,阴道分娩组IAS近端6点钟方向、12点钟方向平面厚度以及IAS中端、12点钟方向平面厚度均小于剖宫产组（P＜0.05）。阴道分娩组EAS远端12点钟方向平面厚度小于剖宫产组（P＜0.05）。阴道分娩组产后6周的PH左右径大于剖宫产组（P＜0.05）。阴道分娩组产后6周的PH前后径大于剖宫产组（P＜0.05）。阴道分娩组产后6周的pH面积大于剖宫产组（P＜0.05）。结论：经会阴三维超声可有效评估初产妇ASC和PH的影响情况,分娩会对初产妇ASC和PH产生影响,阴道分娩的初产妇产后存在明显的ASC厚度减小和PH增大现象。     

卵巢癌细胞中MTDH-PTEN互作对奥沙利铂耐药性的影响及机制

摘要 目的：探究卵巢癌细胞中MTDH-PTEN互作对奥沙利铂耐药性的影响及机制。方法：人卵巢癌细胞系通过慢病毒感染,将其分为对照组、NC-shRNA组和MTDH-shRNA组。通过RT-PCR分析不同组细胞MTDH和PTEN mRNA表达。通过MTT测定法测定细胞活力。通过CCK-8检测奥沙利铂诱导下的细胞增殖。通过膜联蛋白V染色细胞凋亡测定细胞凋亡。通过流式细胞仪分析细胞周期。通过Transwell试验检测细胞迁移和侵袭。通过流式细胞仪分析细胞周期。通过共免疫沉淀分析MTDH和PTEN的互联作用。结果：MTDH-shRNA组MTDH mRNA表达较NC-shRNA组和对照组降低（P<0.05）,MTDH-shRNA组PTEN mRNA表达较NC-shRNA组和对照组升高（P<0.05）。当未添加奥沙利铂（浓度为0 μM）,各组细胞活力比较无差异（P>0.05）。当奥沙利铂浓度为2 μM、4 μM和8 μM时,MTDH-shRNA组细胞活力较NC-shRNA组和对照组降低（P<0.05）。0 h,各组细胞增殖比较无差异（P>0.05）,第24 h、48 h和72 h时,MTDH-shRNA组细胞增殖较NC-shRNA组和对照组降低（P<0.05）。MTDH-shRNA组细胞凋亡率较NC-shRNA组和对照组升高（P<0.05）。MTDH-shRNA组G1期细胞占比较NC-shRNA组和对照组升高（P<0.05）,MTDH-shRNA组S/M期细胞占比较NC-shRNA组和对照组降低（P<0.05）。MTDH-shRNA组细胞迁移和侵袭数量较NC-shRNA组和对照组减少（P<0.05）。结论：MTDH在卵巢癌细胞中与PTEN共表达并与可与PTEN相互作用,因此可通过抑制MTDH表达、诱导PTEN表达可以恢复对卵巢癌细胞对奥沙利铂的药物敏感性。     

凝血-纤溶失衡与子痫前期的关系及对产后大出血的预测价值研究

摘要 目的：分析凝血-纤溶失衡与子痫前期的关系及对产后大出血的预测价值。方法：选择我院自2018年1月至2021年12月接诊的160例子痫前期孕妇作为观察组,另选同期的160例健康妊娠孕妇作为对照组;以凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）/纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）比值评价凝血-纤溶失衡程度,使用Pearson相关性分析TAT/PIC比值与分娩孕周、分娩出血量的关系,通过AUC评价TAT/PIC比值对产后大出血的预测效能。结果：观察组血浆TAT水平高于对照组,PIC水平低于对照组,TAT/PIC比值大于对照组（P<0.05）;经Pearson相关性分析,子痫前期孕妇TAT/PIC比值与分娩出血量呈正相关,与出生体重呈负相关（P<0.05）;产后大出血组血浆TAT水平高于非产后大出血组,PIC水平低于非产后大出血组,TAT/PIC比值大于非产后大出血组（P<0.05）;经ROC曲线分析,TAT/PIC比值预测子痫前期孕妇产后大出血的AUC为0.910,大于TAT的0.665和PIC的0.650（P<0.05）。结论：子痫前期的发生可能与凝血-纤溶失衡有关,而TAT/PIC比值与分娩出血量及出生体重的关系密切,预测产后大出血的效能较好,值得临床予以重视应用。     

SPANX蛋白的研究进展及其与男性生育力的相关性

男性不育症病因十分复杂,遗传、环境、内分泌等许多因素都会导致男性不育。而现今临床上多依据精液常规分析对男性不育做出诊断和治疗,但仅依赖精液常规参数存在一定局限性。探寻男性生育力的潜在生物标志分子是当前男性不育的迫切需求。精子X染色体核结合精子蛋白(The sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome,SPANX)是在精子中表达的一类小分子蛋白,SPANX蛋白家族基因定位在X染色体上,它随精子的成熟而迁徙,参与精子结构的形成,在精子成熟的不同时期,蛋白定位和蛋白表达均存在差异。在精液参数正常的不育男性和自发弱精症的男性中,SPANX表达下调;同时在活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)阴性的精子中,SPANXC表达降低,在DNA碎片率低的精子中,SPANX表达增高;这些表明SPANX与男性生育力存在一定的相关性,但其与生育力的影响极其相关机制还需要进一步的研究。     

HSP90及其抑制剂对肿瘤免疫反应的影响

HSP90作为一种热休克蛋白参与调控蛋白质的正确折叠、装配和水解等多种生理过程,其在肿瘤组织中异常表达与活化,与恶性肿瘤的发生发展密切相关,是肿瘤药物研发的重要靶标,目前已有多个HSP90抑制剂进入临床研究。近年来研究发现,HSP90在调控机体固有性免疫和适应性免疫反应中也发挥着重要的作用,包括抗原呈递、T细胞、NK细胞活化和DC(树突状细胞)的成熟,以及肿瘤微环境的免疫抑制等。抑制HSP90导致免疫抑制和免疫激活双重反应,因此,HSP90在机体免疫中作用复杂,有待人们进一步研究。本文主要综述了HSP90及其抑制剂与肿瘤免疫之间的联系,为今后相关研究人员的工作提供参考。     

超声影像学对胎盘植入程度的危险度评价及与胎盘植入程度的相关性

摘要 目的：探讨超声影像学对胎盘植入程度的危险度进行评价及与胎盘植入程度的相关性。方法：回顾性分析2017年7月-2020年7月期间于我院住院治疗的胎盘植入患者60例。分析分娩前超声影像学特点,按照胎盘位置及厚度、胎盘后低回声带是否消失、膀胱线是否连续、胎盘陷窝性状、胎盘基底部血流信号、宫颈形态是否完整、宫颈是否存在血窦,以及剖宫产史等项目,每项评0-2分,计算总分值。计算不同类型胎盘植入患者超声评分量表的临界值,并比较各类型患者术中出血量及子宫切除率。结果：60例患者中粘连型38例、植入型13例、穿透型9例。 粘连型出血量低于重型（P＜0.01）,在重型患者中,植入型与穿透型术中出血量无差异（P=0.360）。粘连型患者均未切除子宫。粘连型与重型子宫切除率相比有差异（P＜0.01）,重型高于粘连型。其中植入型子宫切除率低于穿透型（P＜0.01）。粘连型超声评分低于重型（P＜0.01）。重型患者中,植入型超声评分又低于穿透型（P＜0.01）。受试者工作特性曲线显示：当AUC为90.5 %、评分≥2.5 时,敏感度为 92.3 %,特异度为73.7 %,粘连型和植入型的最佳临界值为3分;当AUC为73.5 %、评分≥9.5分时,敏感度为55.6 %,特异度为76.9 %,因此确定植入和穿透型的界值为10分;当AUC为78.0 %、评分≥2.5 时,敏感度为72.7 %,特异度为88.2 %,是否出现产后出血的最佳临界值为3分。结论：超声影像学可评估胎盘植入的程度,并预测术中出血及子宫切除的风险。以评分 3分为界,用以预测粘连和重型胎盘植入、产后出血的发生。以评分≥10分为界,用以预测植入型和穿透型胎盘植入。其中,评分≥10分时,穿透型植入可能性大。