氧化应激与2型糖尿病

胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因。高血糖、高血脂导致在代谢过程中,线粒体产生大量活性氧,其可损坏线粒体功能,引起氧化应激反应。氧化应激可以激活细胞内的一系列应激信号通路,如JNK／SAPK、p38MAPK、IKKβ／NF-kβ和氨基己醣通路等。这些应激通路的激活可以产生以下结果：（1）阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;（2）降低胰岛素基因表达水平;（3）抑制胰岛素分泌;（4）促进β细胞凋亡等。本文主要针对活性氧的产生、氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机理。     

胰岛素受体底物家族与Ⅱ型糖尿病关系性的研究进展

胰岛素受体底物分子(IRS)是调节胰岛素信号通路的关键物质,在维持细胞生长,分裂和代谢中起着重要作用。目前已发现的家族成员有四个(IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4)。目前研究表明,糖尿病的发生与之密切相关:胰岛素信号通路与其他信号通路发生交叉发生干扰,从而导致胰岛素抵抗,引发Ⅱ型糖尿病;IRS蛋白的结构、表达水平异常导致胰岛素信号的中断或减弱,并表现为胰岛素抵抗;四种IRS分子表达的不平衡,致使胰岛素分泌调节的稳态被破坏也可能是糖尿病发病的原因之一。Fox蛋白家族是动物细胞内的一类转录因子,与细胞代谢密切相关。Fox蛋白靶点有可能作为研究治疗糖尿病方法的一种新思路。     

氧化应激与2型糖尿病的研究进展

氧化应激与2型糖尿病(T2DM)的发生、发展密切相关.胰岛素抵搞(Insulin Resistance,IR)、胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的主要病因.而氧化应激可以直接及间接激活细胞内的一系列应激信号通路,如核因子κ-B(Nuclear factor-KappaB,NF-κB)、c-Jun氨基端激酶(NH-terminal Jun kinase,JNK)、蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)、p38丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)等.这些应激通路的激活可以产生以下结果:(1)阻断胰岛素作用通路,导致胰岛素抵抗;(2)降低胰岛素基因表达水平,致胰岛素合成和分泌减少;(3)促进胰岛β细胞凋亡等.本文针对氧化应激诱导胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损等机制加以综述,以便进一步阐明2型糖尿病的发病机制.     

Cell Metab:为何一些胰岛β细胞会在1型糖尿病中存活下来?

正在胰腺中,胰岛β细胞是产生胰岛素的细胞。在1型糖尿病中,β细胞因遭受免疫攻击而通常会被杀死。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学和哈佛-麻省理工学院布罗德研究所的研究人员鉴定出一些β细胞如何变化从而在1型糖尿病患者体内发生的自身免疫反应中存活下来。他们说,这一发现可能导致人们开发出恢复糖尿病患者体内的这些β细胞的策略。相关研究结果在线发表在Cell Metabolism期刊上。     

促胰岛素分泌活性肽对胰岛β细胞作用的分子机制

促胰岛素分泌活性肽具有促进胰岛素分泌、增加胰岛β细胞数量和抑制胰岛β细胞凋亡等作用。研究这些活性肽功效的细胞信号转导及其分子机制,将为进一步研究及开发高效、低毒副作用的2型糖尿病治疗药物奠定理论基础。该文综述了部分促胰岛素分泌活性肽对胰岛β细胞作用的细胞分子机制研究进展,为进一步进行相关研究提供参考。     

人诱导多能干细胞来源功能性胰岛β细胞的体外定向分化方法的建立

1型糖尿病是由胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足所致,目前,主要通过外源性胰岛素补充来治疗,但外源性胰岛素无法精准调控血糖,严重低血糖可危及生命。胰岛移植是一种替代疗法,但面临器官供体不足和异种来源胰岛β细胞存在人畜共患病交叉感染风险的问题。因此,获得足量且安全的胰岛β细胞是1型糖尿病细胞治疗面临的难题。本研究旨在通过人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells, hiPSCs)在体外向胰岛β细胞分化,提供一种潜在的1型糖尿病治疗新策略。为实现这一目标,我们采用了结合2D和3D培养系统的分化策略,模拟胰岛β细胞的体内发育环境,并使用多种生长因子调节在胰腺发育和β细胞分化中发挥重要作用的关键信号包括Notch信号通路(Notch signaling pathway)、Wnt信号通路(Wnt signaling pathway)、TGF-β/Smad信号通路(TGF-β/Smad signaling pathway)等,在体外将hiPSC定向诱导分化至胰岛β细胞。结果显示,在2D、3D结合的培养条件下,分化过程中定型内胚层细胞,胰腺祖细胞,胰腺...     

我国干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究

胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗是导致糖尿病发生发展的主要机制,目前的抗糖尿病药物没有针对糖尿病发病的关键环节,只能解除或缓解症状,延缓疾病进展,不能从根本上治愈该疾病.干细胞通过促进胰岛β细胞原位再生,提高胰岛β细胞自噬能力、调节胰岛巨噬细胞功能修复受损的胰岛β细胞以改善胰岛β细胞功能;通过多种途径活化骨骼肌、脂肪和肝脏IRS(1)-AKT-GLUT4信号通路改善外周组织胰岛素抵抗,为糖尿病的精准治疗提供了新的方向.我国研究者针对不同来源的干细胞使用不同输注方式治疗1型糖尿病和2型糖尿病开展了系列研究,取得了良好的临床疗效,且未发生严重不良反应,为干细胞治疗糖尿病的临床应用奠定了基础.     

ROS与细胞自噬在Ⅱ型糖尿病中的生物学作用

Ⅱ型糖尿病发病因素复杂,长期高血糖和高血脂刺激所产生的氧化应激反应能调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌,促进胰岛β细胞凋亡、导致胰岛功能障碍,是糖尿病及其并发症发生发展中的一个重要因素;同时,细胞自噬作为一种分解代谢途径,在维持胰岛细胞内环境稳态中发挥重要作用。活性氧族(Reactive Oxygen Species,ROS)的产生是氧化应激的基本环节,同时与细胞自噬存在复杂密切的关系,ROS既有一定的细胞毒性损伤作用,同时还作为重要的细胞内分子,活化许多信号转导通路,特别是参与自噬的信号转导。本文就ROS与细胞自噬在糖尿病中的生物学作用进行综述,旨在探讨糖尿病的发生机制,为糖尿病的防治寻找新策略。     

ATP合成下降在β细胞胰岛素分泌障碍中的作用

胰岛β细胞胰岛素分泌过程是受多种因素协调精确控制的,ATP合成酶在这一调控网络中起着重要作用.高糖、高脂及炎症细胞因子,通过不同的信号通路,引起线粒体膜电位改变及/或ATP合成酶核心亚基表达下降,导致ATP合成速率下降,是β胰岛素分泌障碍发生的共同核心环节,在2型糖尿病病理生理过程中起了关键性作用.糖尿病动物胰岛β细胞内的ATP含量较正常β细胞明显降低,而上调2型糖尿病患者胰岛细胞ATP合成酶β亚基表达能提高ATP合成速率,增加细胞ATP含量并逆转损伤的胰岛素分泌功能.目前的研究提示,亮氨酸、肠抑素(enterostatin)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)能通过调控ATP合成酶β亚基表达或活性提高细胞ATP合成速率,这为改善β细胞功能障碍提供了新的思路和信息.     

糖尿病中蛋白酪氨酸磷酸酶的研究进展

糖尿病是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的以血糖升高为特征的代谢性疾病。有研究发现一些蛋白酪氨酸磷酸酶(proteintyrosine phosphatases,PTP)在胰岛素受体信号途径、胰岛素分泌和胰腺β细胞受自身免疫细胞攻击等生理或病理过程中起重要作用。以PTP1B、TCPTP和LYP为代表的PTP通过将底物去磷酸化,拮抗激酶催化的磷酸化反应,在一些信号通路中起到负相调节的作用。在糖尿病患者中发现这些PTP的单核苷酸突变使蛋白表达增加或酶活力增强,因而施用这些潜在靶蛋白的小分子抑制剂成为治疗1型或2型糖尿病可能的新疗法。而PTPIA-2/IA-2β的胞内磷酸酶结构域被发现是大量1型糖尿病患者的自身免疫原,因此可针对PTPIA-2/IA-2β发展早期诊断并预防1型糖尿病的试剂盒。     

砷引发糖尿病的研究进展

糖尿病是早已被人们认识的一种内分泌疾病,分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病.它除糖代谢紊乱外,还与遗传因素,环境因素,应激因素有关.近年来研究发现糖尿病的发病原因与环境中的砷密切相关,尤其2型糖尿病,2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病,其发病中心环节是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷,尤其是胰岛素分泌第一时相的损害.砷是毒性很强的类金属元素,现已明确,砷会严重影响胰岛素的分泌以及胰岛素在周围靶器官的利用,从而诱发胰岛素抵抗.因此砷是2型糖尿病重要的危险因子之一,本文就砷元素与糖尿病的关系以及可能的机理作一综述.     

糖脂毒性对胰腺β细胞的功能损伤作用及机制

现在关于高糖高脂对胰腺β细胞的毒性机制已经有了明显的进展,但还不完全清楚。实际上,β细胞响应过量营养物质的过程是一个连续的过程,包括β细胞补偿和β细胞功能失调。在早期,β细胞应对高糖高脂的反应是一个积极主动的过程;而到后期,过量的糖脂会导致胰岛素分泌下降,削弱胰岛素基因表达量,并促进胰岛β细胞凋亡。最终对2型糖尿病的发展有促进作用。综述了近年来细胞水平和分子水平,在葡萄糖存在的条件下,脂肪酸对胰腺β细胞的损伤作用及其机制的研究进展,重在说明葡萄糖和脂肪酸在2型糖尿病发展中的共同作用。     

Cell | 首次鉴定出胰岛成体干细胞

糖尿病主要是胰岛β细胞功能失常导致的胰岛素分泌不足引起的，由于缺乏足够的供体胰岛进行移植治疗，许多患者需要终生使用胰岛素维持健康。若可体外培养获取移植用胰岛β细胞，将给糖尿病患者带来巨大福音。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺课题组通过对成年小鼠胰岛进行单细胞转录组测序，成功找到了胰岛中特异表达Procr的成体干细胞，这类Procr+细胞可以在体外培养获得有功能的胰岛类器官(2020年3月19日在线发表，doi:10.1016/j.cell.2020.02.048)。研究人员通过谱系示踪发现这类Procr+细胞可以在正常生理条件下分化出胰岛中所有的细胞类型，包括Alpha、Beta、Delta和PP 细胞。同时，他们通过3D培养体系成功建立了在体外能够迅速地响应糖刺激、分泌胰岛素的有功能的胰岛类器官。并且，这些胰岛类器官移植到糖尿病小鼠体内能够挽救小鼠的糖尿病表型。体内外实验均展示了Procr+细胞的干细胞性质，为未来糖尿病的治疗提供了理论依据和技术支持。     

胰高血糖素样肽-1与Ⅰ型糖尿病治疗

近年来研究表明,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对胰岛β细胞的分化、增殖均起重要作用,包括抑制β细胞凋亡、刺激β细胞增生、诱导干细胞分化为胰腺内分泌细胞,从而使被破坏的胰岛细胞恢复分泌胰岛素的功能,这些作用为其治疗Ⅰ型糖尿病提供了证据,使其成为Ⅰ型糖尿病治疗领域研究的热点。     

抗性淀粉对糖尿病及胰岛β细胞干预机制研究进展

以抗性淀粉作用于糖尿病的机制为核心,概述了RS对Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病及其胰岛β细胞在分子程度代谢的作用途径,总结了RS在不同DM中发挥生理功能的主要方式,同时对RS可能的潜在价值和作用通路进行展望。     

作为2型糖尿病治疗药物的G蛋白偶联受体40激动剂研究进展

2型糖尿病约占糖尿病总病例数的90%,目前研发的其新型治疗药物主要是通过调节糖代谢通路来控制血糖水平,它们可通过激活 G蛋白偶联受体尤其是G蛋白偶联受体40,增强胰岛β细胞功能,促进胰岛素分泌,提高机体对胰岛素的敏感性,从而达到治疗糖尿病的目的。 G蛋白偶联受体40作为抗2型糖尿病的新靶点,以其潜在优势,在糖尿病治疗领域备受关注。简介G蛋白偶联受体与其配体游离脂肪酸, 重点综述不同结构的G蛋白偶联受体40激动剂的研究进展。     

mTOR 信号通路在糖代谢中作用

哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)是一种高度保守的丝氨酸-苏氨酸类激酶,通过在体内形成两种不同的复合体对机体生长、代谢产生调控作用。m TOR信号分子可对多种营养信号作出应答而成为细胞内重要的能量感受分子。近年来研究发现能量感受分子m TOR与糖代谢关系密切,可以通过影响胰岛素信号通路、胰岛β细胞发育以及调控ghrelin、nesfatin-1等代谢调节激素的合成分泌等多种途径对糖代谢产生影响。本文就m TOR信号通路及其在糖代谢乃至于糖尿病发生过程中作用作一综述。     

LncRNAs对肝脏胰岛素抵抗的调控及其机制

胰岛素抵抗是肥胖、2型糖尿病发生的共同病理生理机制。肝脏是胰岛素介导的葡萄糖摄取、代谢、利用的重要靶器官,也是胰岛素抵抗发生的重要部位。研究表明,肝脏糖异生信号通路、胰岛素信号通路、脂质生成信号通路、自噬及活性氧生成与肝脏胰岛素抵抗密切相关。肝脏可产生多种长链非编码RNAs(lncRNAs),当其表达上调(如Blnc1、Risa、MALAT1、MEG3、SRA、Gm10768、H19和Gomafu)或下调(如lncSHGL)时,它们可调控肝脏糖异生信号通路、胰岛素信号通路、脂质生成信号通路、自噬及活性氧生成,从而参与肝脏胰岛素抵抗的发生与发展。该文对lncRNAs与肝脏胰岛素抵抗关系的阐明,将加深人们对lncRNAs功能及肝脏胰岛素抵抗机制的认知,为糖尿病的防治提供新的方向,lncRNAs有望成为治疗胰岛素抵抗和糖尿病的新靶点。     

胰岛β细胞炎症与2型糖尿病

2型糖尿病属于代谢性疾病,它的发生发展受环境因素和多种基因的共同调控.近年来研究认为2型糖尿病属于代谢性炎症,可能是由细胞因子介导的一种慢性炎症反应性疾病.胰岛作为胰岛素的分泌器官,它的异常是2型糖尿病发病进程中的一个重要病理基础.长期的高糖,高脂及巨噬细胞浸润等因素都会刺激细胞因子的大量生成,造成胰岛β细胞的炎症反应,对胰岛β细胞分泌胰岛素的功能和细胞活力产生不同程度的损伤,导致其功能障碍和凋亡,进而促使2型糖尿病的发生发展.本文根据国内外近几年的研究进展,进一步了探讨胰岛β细胞炎症与2型糖尿病的关系.这种代谢性炎症的研究,进一步阐明了炎症的发生,引起胰岛素抵抗、功能障碍的具体机制,革新了对2型糖尿病发病机理的认识,并为2型糖尿病的防治提供了新的方向.     

自噬在2 型糖尿病和胰岛β 细胞中作用研究进展

胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要机制之一。高血糖和脂质代谢紊乱,是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。最近研究表明自噬在维持内环境稳定,胰岛β细胞数量分泌能力,及对抗胰岛素抵抗等方面有重要作用。本文就自噬的基本概念及在糖尿病发病和维持β细胞功能方面作一综述。