TMEM16A：一种钙离子激活的氯离子通道北大核心CSCD

钙激活氯通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)是一类在多种细胞中广泛表达的氯离子通道,介导一系列重要的生理功能。TMEM16A(transmembrane protein 16A)于2008年被确认为CaCCs的分子身份之一。TMEM16A在多种病理生理过程中发挥重要的作用,如卵母细胞多重受精、分泌上皮细胞的液体分泌、平滑肌收缩、神经元兴奋、膜电位调节、感官信号传导以及肿瘤的发生和细胞迁移。近年来,TMEM16A在病理生理学中的作用及其在疾病治疗中的药靶地位受到高度重视。本文对TMEM16A研究的最新进展进行综述。     

TMEM16A在上皮细胞中的表达和调控

TMEM16A(tranmenbrane protein 16A)作为一种已知的钙激活氯离子通道(calcium-activated chloride channel,CaCC)在机体中广泛表达,并介导多种重要的生理功能。在上皮细胞中,TMEM16A可以通过多级反应介导细胞的膜电位变化和液体分泌。此外,在多种炎症相关的上皮组织疾病如囊性纤维化、哮喘和急性胰腺炎中均发现TMEM16A表达上调的现象,调节TMEM16A的表达和通道活性可能是炎症治疗的一种潜在策略。研究TMEM16A在上皮细胞中的表达和调控机制,对阐明TMEM16A的生理病理功能具有重要意义。该文就上皮细胞中TMEM16A的研究进展进行综述。     

跨膜蛋白16A：钙激活氯通道的最新进展

钙激活氯离子通道(calcium-activated chloride channels,CaCCs)介导了众多生理过程,包括跨上皮离子与液体分泌、心肌和神经兴奋、感觉传导、平滑肌收缩和受精过程等,但目前对于其分子基础等重要问题尚未研究清楚．综述了最新报道的CaCCs分子基础跨膜蛋白16A(TMEM16A)的发现过程、基因结构和功能、离子通道电生理特性、相关病理与药理功能的一些热点问题,并展望了该研究领域的发展趋势．     

Ca2+激活Cl-通道功能及分子基础研究进展

自从1983年Barish在爪蟾卵母细胞中发现钙激活的Cl–通道以来,此种类型Cl–通道一直在被广泛的研究,其在不同组织中的重要作用也被不断报道。但是,钙激活氯电流的分子机制一直未被阐明。直到2008年,由三个实验室分别发现了构成钙激活Cl–通道的分子基础为跨膜蛋白16A(transmembrane protein 16A,TMEM16A),这一发现使得人为通过基因手段调控钙激活Cl–通道的功能与表达成为可能。该文综述了钙激活Cl–通道在不同组织中的作用、TMEM16A的电生理和药理学特性以及TMEM16A在心肌肥厚和心衰中的可能作用,以及以Cl–通道作为药物作用靶点的研究进展。     

Ca^2＋激活Cl^-通道功能及分子基础研究进展

自从1983年Barish在爪蟾卵母细胞中发现钙激活的Cl^–通道以来,此种类型Cl^–通道一直在被广泛的研究,其在不同组织中的重要作用也被不断报道。但是,钙激活氯电流的分子机制一直未被阐明。直到2008年,由三个实验室分别发现了构成钙激活Cl^–通道的分子基础为跨膜蛋白16A（transmembrane protein 16A,TMEM16A）,这一发现使得人为通过基因手段调控钙激活Cl^–通道的功能与表达成为可能。该文综述了钙激活Cl^–通道在不同组织中的作用、TMEM16A的电生理和药理学特性以及TMEM16A在心肌肥厚和心衰中的可能作用,以及以Cl^–通道作为药物作用靶点的研究进展。     

天然产物西红花苷靶向TMEM16A离子通道治疗肺腺癌机制研究

TMEM16A离子通道在人体各种生理活动中起着至关重要的作用,并且是多种疾病的潜在药物靶点.最近,多项研究表明, TMEM16A在肺癌中内源性高表达与肺癌细胞增殖、迁移密切相关.本研究发现,西红花苷是一种新的TMEM16A天然产物抑制剂,它可以通过抑制TMEM16A从而抑制肺癌细胞增殖和迁移.本团队的研究数据表明,西红花苷浓度依赖性抑制TMEM16A全细胞电流,其IC50值约为(38.32±2.31)μmol/L. CCK8和划痕愈伤实验表明,西红花苷浓度依赖性抑制肺癌细胞LA795和NCI-H1299的增殖和迁移,但是对肺胚二倍体细胞2BS的增殖和迁移几乎没有抑制作用.利用shRNA敲除内源性TMEM16A可以消除西红花苷对LA795细胞增殖和迁移的抑制效果.总之,本研究提示TMEM16A是西红花苷抑制肺癌增殖和迁移的潜在作用靶点,西红花苷可以作为肺癌治疗药物的先导化合物进行研究.     

TMEM16/ANOCTAMIN:最新的氯通道家族

Cl-通道参与许多生理过程,包括跨上皮细胞的离子吸收与分泌、平滑肌与骨骼肌收缩、神经元兴奋性、器官感知功能及细胞容积调节等.目前对于许多类型Cl-通道的分子构型尚不清楚.新近三个独立的研究小组同时发现Ano1是一种与钙离子激活氯通道(calcium-activated chloridechannels,CaCCs)活性密切相关的膜蛋白.Ano1与其它9个成员共同组成Anoctamin家族.所有Anoctamin蛋白都具有类似结构,推测含8个跨膜结构域以及胞质N-末端和C-末端.Ano1和Ano2的表达都与CaCCs类似,但其它Anoctamin蛋白的作用仍然未知.     

T16Ainh-A01对耳蜗血管纹毛细血管内皮细胞凋亡及衰老的影响*

目的: 原代培养豚鼠耳蜗血管纹毛细血管内皮细胞(ECs),探讨跨膜蛋白16A(TMEM16A)在耳蜗血管纹毛细血管ECs衰老过程中的变化及对耳蜗血管纹毛细血管ECs凋亡及衰老的影响。方法: 原代培养耳蜗血管纹毛细血管ECs,细胞传代构建衰老模型并根据CCK-8及β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色评估细胞衰老程度,衰老细胞被随机分为衰老组(P12)、溶剂组(P12+DMSO)、T16Ainh-A01组(P12+T16Ainh-A01),免疫荧光及Western blot检测TMEM16A在ECs上的表达及分布,流式细胞术检测各组细胞凋亡率,Western blot检测各组Bax、Bcl-2、cleaved casepase-3蛋白表达水平。结果: 原代培养的耳蜗血管纹毛细血管ECs阳性率在95%以上,并确定第12代耳蜗血管纹毛细血管ECs为衰老组,与年轻组ECs相比,衰老组ECs上TMEM16A荧光及蛋白表达显著增强(P＜0.05),细胞凋亡率升高,衰老组给予T16Ainh-A01干预24 h后,Bax、cleaved casepase-3的蛋白表达下调(P＜0.01),Bcl-2的蛋白表达上调(P＜0.05),凋亡率下降且SA-β-gal阳性细胞率明显下降(P＜0.01)。结论: 衰老耳蜗血管纹毛细血管ECs凋亡增多且TMEM16A表达增加,TMEM16A特异性阻断剂T16Ainh-A01可以降低耳蜗血管纹毛细血管ECs的凋亡和衰老程度,提示TMEM16A可能参与耳蜗血管纹毛细血管ECs的凋亡和衰老过程。     

钙激活氯通道对大鼠脑基底动脉舒缩活动的影响

本文旨在观察钙激活氯通道(calcium-activated Cl-channels,CaCCs)在大鼠脑基底动脉舒缩活动中的作用。应用压力肌动图技术观察给予不同药物干预后大鼠脑基底动脉血管段直径的变化。结果显示:(1)脑基底动脉管腔内压力为0~100 mmHg时,压力诱发引起的脑血管舒缩活动的比例为78.6%(n=28),且血管的收缩比舒张反应更快。(2)脑基底动脉管腔内压力为60 mmHg时,振幅平均值为(62.6±6.4)μm(n=22),频率平均为(8.0±2.3)次/5 min(n=22)。(3)在细胞外液无钙时,血管段舒缩活动减弱。(4)在细胞外液加入L-型钙通道阻断剂尼莫地平,血管段舒缩活动减弱。(5)在细胞外液加入CaCCs通道阻断剂尼氟灭酸(niflumic acid,NFA)和NPPB[5-nitro-2-(3-phenylpropylamine)benzoic acid],压力诱发的血管舒缩活动减弱,并使脑基底动脉血管保持持续舒张。以上结果提示,管腔内压力诱发的脑基底动脉血管舒缩活动与细胞外钙内流及CaCCs作用相关。     

跨膜蛋白TMEM106A诱导肝癌细胞HepG2巨泡样死亡

跨膜蛋白106A (transmembrane protein 106A, TMEM106A)是本中心首先鉴定的与细胞死亡相关的分子。体内外的功能研究证明,TMEM106A在胃癌细胞的高表达能够明显抑制肿瘤细胞的生长,并诱导细胞死亡。本研究利用组织芯片和免疫组化的方法,发现TMEM106A蛋白在癌旁非肿瘤组织中高表达,主要定位在胞质,而在肝癌细胞中低表达或者不表达。进一步的功能研究证明TMEM106A在肝癌细胞系HepG2中高表达能够降低细胞活力、诱导胞质空泡化以及细胞周期阻滞在G2/M期,最终细胞死亡。胞质聚集的空泡表现为单层膜,液泡内基本不含亚细胞器结构以及高电子密度的聚集物。本研究首次证明TMEM106A能够引起巨泡样细胞死亡,其作用机制需要进一步探讨。     

跨膜蛋白TMEM106A诱导肝癌细胞HepG2巨泡样死亡北大核心CSCD

跨膜蛋白106A(transmembrane protein 106A,TMEM106A)是本中心首先鉴定的与细胞死亡相关的分子。体内外的功能研究证明,TMEM106A在胃癌细胞的高表达能够明显抑制肿瘤细胞的生长,并诱导细胞死亡。本研究利用组织芯片和免疫组化的方法,发现TMEM106A蛋白在癌旁非肿瘤组织中高表达,主要定位在胞质,而在肝癌细胞中低表达或者不表达。进一步的功能研究证明TMEM106A在肝癌细胞系Hep G2中高表达能够降低细胞活力、诱导胞质空泡化以及细胞周期阻滞在G2/M期,最终细胞死亡。胞质聚集的空泡表现为单层膜,液泡内基本不含亚细胞器结构以及高电子密度的聚集物。本研究首次证明TMEM106A能够引起巨泡样细胞死亡,其作用机制需要进一步探讨。     

离子通道对胰岛β细胞中胰岛素分泌的调控作用

胰岛β细胞是胰岛细胞的一种,属于内分泌细胞,主要的生理功能是分泌胰岛素以应对葡萄糖水平的升高,其在维持葡萄糖稳态中起着重要作用。研究表明,胰岛素分泌受到多种机制的调控,其中包括多种离子通道。近年来,国内外学者越来越关注离子通道调控胰岛素分泌的过程。本文主要就钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道以及3种离子通道之间的相互作用对胰岛素分泌的调控进行简述,同时,简单介绍了离子通道抑制剂在糖尿病临床中的应用,并展望了离子通道研究在未来糖尿病治疗方面的潜在应用价值。     

CaCCs通道钙离子依赖性机制的研究进展

钙激活氯离子通道(Ca CCs)是一种广泛存在的氯离子通道,参与众多生理功能,如:上皮细胞的离子分泌、嗅觉传导以及平滑肌收缩等。由于通常情况下很难将Ca CCs介导的电流和钙离子依赖性阳离子流以及非钙离子依赖性氯离子流分开,因此其钙离子依赖性机制的研究远远滞后于其他离子通道。本文综述了最新报道的Ca CCs分子基础跨膜蛋白TMEM16A的发现和确立、结构特点、钙离子结合位点、其电流发生机制,及其相关生理作用以及病理和药理功能的热点问题,并展望该领域的研究发展趋势。     

TMEM131L在非小细胞肺癌中的表达及其临床意义

目的探讨transmembrane 131-like(TMEM131L)在非小细胞肺癌中的表达及临床意义。方法通过免疫组织化学染色检测TMEM131L在104例非小细胞肺癌组织及36例癌旁正常组织的表达情况,Pearsonχ2检验分析TMEM131L与临床病理因素的关联。结果 TMEM131L在肺癌组织中的表达水平明显高于癌旁正常组织;TMEM131L在非小细胞肺癌中的表达与p-TNM分期、阳性淋巴结转移及不良预后呈显著正相关。结论 TMEM131L在非小细胞肺癌中可能作为一种促癌基因起着促进肿瘤转移等关键作用,并可能成为诊断和治疗的新靶点。     

胰岛β细胞中钠通道对胰岛素分泌的作用

胰岛β细胞是典型的兴奋性内分泌细胞,能响应机体葡萄糖水平的升高而分泌胰岛素,其功能受损会导致胰岛素分泌异常,进而引发多种疾病的发生,尤其与糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发生密切相关。近年来对胰岛素分泌及调控过程的研究受到越来越广泛的关注,尤其在胰岛素分泌相关的离子通道——钾离子、钙离子通道方面,取得了重要进展,但对钠通道研究较少。钠通道是广泛分布于细胞膜上、亚型众多的一类离子通道,它们通过参与动作电位形成、物质运输和胞间通讯等过程影响细胞的多种生理功能。在此,对胰岛β细胞上钠通道的种类、生理特性、功能等方面的研究进展进行综述,从而为后续胰岛β细胞钠通道的相关研究提供新思路。     

综述与专论: 机械敏感性离子通道TMEM63A在髓鞘形成障碍相关疾病中的作用

跨膜蛋白63A（transmembrane protein 63,TMEM63A）是一种机械敏感性离子通道（mechanosensitive ion channel,MSC）,在髓鞘形成过程中发挥重要作用。TMEM63A于2019年与髓鞘形成低下性脑白质营养不良19型（hypomyelinating leukodystrophy 19,HLD19）相关联,确定为HLD19的致病基因。髓鞘是神经系统中由少突胶质细胞形成的兼具营养轴突和加速动作电位传导的结构,髓鞘形成障碍可表现为髓鞘形成低下、髓鞘囊性化和髓鞘变性。髓鞘中脂质含量丰富,不同脂质参与髓鞘形成、修复和胶质细胞与轴突识别等重要过程。TMEM63A变异导致的HLD19为髓鞘形成低下性疾病。TMEM63A变异可引起渗透压改变,细胞上TMEM63A跨膜蛋白受机械刺激产生电流,从而影响少突胶质细胞分化、成熟,导致髓鞘形成异常;同时,TMEM63A变异也可引起细胞膜脂质的分布异常,影响脂质正常功能,异常的脂质通过参与不同的髓鞘形成环节最终导致了髓鞘形成障碍。     

一氧化碳对细胞离子通道的作用研究进展

内源性一氧化碳(carbon monoxide,CO)是一种旁分泌和自分泌气体信息分子,对多种离子通道有调节作用.CO对血管平滑肌细胞和颈动脉体球细胞大电导钙激活钾通道(large-conductance calcium-activated potassium channels,BKCa channels)均有激活作用;对血管平滑肌细胞膜ATP敏感钾通道(ATP-sensitive potassium channels,KATP channels)和心肌线粒体膜KATP通道可能有开放作用;对重组的人双孔钾通道hTREK-1有调节作用;但对钙通道的作用则随细胞类型的不同而不同,可能表现为开放或抑制.     

基于TCGA数据分析研究TMEM206在HCC中的表达及其与预后的相关性

[目的]探讨TMEM206表达在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)诊断和预后中的价值。[方法]从肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库下载肝细胞癌数据集表达谱及临床病理特征资料。采用KaplanMeier和Cox分析,观察TMEM206表达对肝细胞癌患者生存和预后的影响。使用TCGA数据集进行基因集富集分析(GSEA)。[结果]TMEM206在HCC肿瘤组织中的表达高于癌旁组织(P 0.000 1),并且TMEM206的表达与HCC的肿瘤分级、肿瘤分期都有显著相关。生存分析结果表明TMEM206表达越高,HCC患者的总体生存时间越短。单因素和多因素Cox分析表明,TMEM206 mRNA的表达可能是判断HCC预后的有效生物标志物。GSEA鉴定了TMEM206在HCC中的高表达可能与泛素介导的蛋白质水解、胞吞作用、RNA降解、小细胞肺癌、癌症通路、胰腺癌、胞质DNA传感途径、慢性粒细胞白血病、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、细胞周期等反应有关。[结论]TMEM206 mRNA高表达是肝细胞癌的诊断和预后中的有效生物标志物。     

ATP敏感性钾通道与帕金森病关系的研究进展

ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,KATP)是一种在人体多种组织广泛分布的内向整流钾通道。KATP主要受到细胞内ATP水平、氧化应激等因素的调控,能够将细胞能量代谢和电活动相耦联,在生理和病理生理过程中发挥作用。在脑内,KATP广泛分布在黑质、海马、大脑皮质、迷走神经背侧核等区域的神经细胞内,参与神经元的兴奋性、线粒体功能以及神经递质释放等过程调节。近年来,越来越多的研究表明,KATP在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中发挥重要的作用。本文从KATP在黑质多巴胺能神经元退行性变中的作用,对线粒体功能和神经元放电模式的影响以及在纹状体α-突触核蛋白分泌和小胶质细胞激活中的作用等方面,综述了KATP在PD发病中的作用。     

IL-17A抗体药物在炎症和癌症治疗中的研究进展

白细胞介素17A(interleukin-17A, IL-17A)是T辅助细胞17(Th17)分泌的关键性促炎因子,与受体结合后可激活下游信号通路,诱导多种细胞因子及趋化因子的分泌,在自身免疫性疾病、超敏反应及恶性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。已有多种IL-17A单克隆抗体获得批准用于炎症性疾病的临床治疗。该文对IL-17A抗体在炎症和癌症治疗领域的研究进展进行了综述,并分析了其面临的挑战和发展趋势。