羊毛硫肽类化合物(Lanthipeptide)生物合成新进展

羊毛硫肽化合物(Lanthipeptides)是由核糖体合成并经过翻译后修饰得到的一大类肽类天然产物。这类化合物广泛的产生于不同种类的细菌,具有丰富的结构和生物活性多样性,为活性药物研究和开发提供重要的来源。本文综述了近几年来羊毛硫肽化合物生物合成进展,从其合成酶结构,进化机制,区域和立体选择性控制等方面进行了简要的讨论,展示了羊毛硫肽类化合物生物合成中特殊而迷人的酶学机制。     

CRISPR/Cas9在放线菌合成生物学研究中的应用和发展

放线菌是活性天然产物和抗生素药物的重要来源。利用合成生物学高效地开发其中丰富的天然产物资源,将为加速新药开发奠定坚实的基础。CRISPR/Cas9作为一种多功能基因编辑系统,因其便捷高效而被广泛应用于真核生物的遗传操作。但在原核生物尤其是放线菌中的应用仍处于起步阶段,机遇和挑战并存。本综述总结了目前CRISPR/Cas9系统在放线菌基因编辑和调控,以及活性天然产物的产量提升、生物合成机制解析和资源开发等方面的研究进展。同时,也对该系统在应用中面临的包括重组修复效率低,以及靶向切割效率不足等关键挑战进行了分析,并提出了相应的优化解决方法。随着CRISPR/Cas9在放线菌应用中的不断完善和发展,将极大地推动放线菌的合成生物学研究,促进其中天然产物资源的有效挖掘和应用开发。     

天然产物类药物的合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉。建立在基因工程及代谢工程、合成化学、基因组学、系统生物学等学科基础上的合成生物学研究对于结构复杂的天然产物类药物研究有特殊的意义。核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化由重组微生物发酵生产来源稀缺的天然产物类药物或前体。该方法是不远的将来解决来源、成本与环境、资源协调问题最好的途径之一,也是解决海洋天然产物或特殊生境微生物药物面临的如何持续供应化合物这一个瓶颈问题的最佳选择。该文将对天然产物类药物合成生物学研究涉及的主要策略和重要进展进行阐述。     

天然产物合成生物学体系的优化策略

天然产物是新药研发的重要源泉。天然产物合成生物学通过设计、重构目标化合物的高效生物合成途径,借助宿主改造,利用发酵生产目标化合物,可以有效弥补有机合成化学在复杂天然产物类药物生产方面的不足。虽然合成生物学已经取得了一些进展,但是通过合成生物学技术使目标产物的产量达到工业化生产水平依然是一项非常具有挑战性的任务。综述了天然产物合成生物学体系的优化策略,通过综合运用单个元件、外源代谢途径、底盘系统和发酵条件的优化技术,可以实现生物合成系统的最优化,最大化目标产物的产量,为来源稀缺的复杂天然产物的开发提供持续、稳定、经济的原料供给,推动天然产物类新药的研发。     

链霉菌底盘细胞的开发现状及其应用

天然产物及其衍生物在现代医疗中扮演着举足轻重的角色,其生物活性多样性以及化学结构的丰富性是新药研发的源泉和动力。利用纯化学方法合成天然产物在技术和成本上有很大的困难,加上许多天然产物的原始产生菌具有培养条件苛刻、产量低下等缺点,而且大量基因簇在原始菌株中是沉默的,这使得利用合成生物学思想来指导天然产物生物合成基因簇的异源表达具有重大意义。作为抗生素、抗肿瘤活性物质、免疫抑制剂等次级代谢产物主要来源的放线菌一直是研究者们关注的焦点,特别是随着基因测序技术的飞速发展,人们发现链霉菌基因组中包含着极为丰富的天然产物生物合成基因簇资源。这意味着开发链霉菌底盘细胞作为异源表达宿主有其得天独厚的优势。本综述从底盘细胞开发的意义入手,重点阐述链霉菌底盘细胞构建的策略及现状,随后通过实例阐述了各种底盘链霉菌的实际应用。     

戊二酰亚胺类天然产物生物合成研究进展

微生物天然产物是天然药物的重要组成部分,而天然产物的良好生物活性很大程度上取决于发挥药效的结构基团。这些特殊药效基团的生物合成,通常是利用小分子羧酸、氨基酸等结构简单的初级代谢产物,经过复杂的生物化学过程,最终合成结构复杂活性多样的天然产物。戊二酰亚胺类天然产物是一类重要的细菌来源天然产物,它们具有良好的生物活性,是潜在的先导化合物,部分化合物已被开发成分子探针。本文综述了近年来微生物来源的戊二酰亚胺类天然产物及其生物合成研究,包括Iso-Migrastatin、Lactimidomyin、Cycloheximide、Streptimidone、Gladiostatin、Sesbanimide等,对戊二酰亚胺类天然产物的生物合成研究,将有效促进通过基因组挖掘策略寻找新型戊二酰亚胺类天然产物。     

真菌天然产物异源生产研究进展

真菌天然产物是天然药物的重要来源之一,大规模真菌基因组序列测序的完成表明真菌具有产生丰富的次级代谢产物的潜能。然而,许多真菌或生长缓慢,或不适宜在实验室条件下培养,或难以进行遗传操作,或化合物产量极低等,这些因素导致大量有价值的真菌天然产物无法获得。利用异源表达系统对真菌天然产物进行生产是发现新天然产物及解析其生物合成途径的有效手段,并为定向的以合成生物学的手段去合成重要活性分子奠定基础。本文对目前用于真菌天然产物生产的各种异源表达系统进行了综述,并结合最新的DNA组装技术展望了异源表达系统在真菌天然产物研究中的应用价值和前景。     

源于微生物的海鞘天然产物

海洋动物是具有生物活性海洋天然产物的重要来源。海鞘中含有丰富的微生物类群,如细菌、放线菌、真菌和蓝细菌。越来越多的直接或间接证据表明,一些从海鞘中分离的天然产物并不是海鞘本身产生的,而是由其共生微生物产生的。本文对近些年来的海鞘天然产物的微生物来源的研究方法进行综述,包括可培养细菌的分离、不可培养细菌的粗提物检测、宏基因组学、全基因组测序等直接方法,以及化合物结构比对的间接方法。通过对海鞘-微生物共生体中天然产物生物合成来源的研究,不仅可以从根本上解决动物药源的问题,而且可为研究海鞘与微生物共生关系提供有力证据。     

基因组挖掘技术在海洋放线菌天然产物研究开发中的应用及展望

利用微生物的基因组信息预测其合成特定天然产物的潜能, 进而进行新化合物分离纯化和结构鉴定的基因组挖掘技术, 已经成为国内外研究的热点, 并在多种细菌和真菌的天然产物发现中得到成功应用。本文综述了基因组挖掘技术的最新进展, 包括生物信息分析和结构预测、基因组指导的天然产物的发现、沉默基因的激活和异源表达技术等, 以及我国学者开发的转录组挖掘技术, 并重点综述了影像质谱技术在基因组挖掘中的应用。目前对海洋放线菌进行基因组挖掘的研究还比较少, 而基因组挖掘技术的发展, 将极大地促进对海洋放线菌天然产物的发现和鉴定。未来除了充分挖掘可培养微生物的基因组, 对未培养微生物宏基因组的挖掘将进一步深入。此外, 除了开发利用基因组中合成天然产物的结构基因和调节基因, 还应该充分开发利用其他不同的遗传元件, 包括不同转录活性和响应不同环境条件和信号的启动子, 以及具有调节作用的RNA等。     

梵净山土壤链霉菌Streptomyces sp.FJS 31-2生产的Ⅲ型聚酮类化合物

研究特殊生境梵净山土壤来源链霉菌Streptomyces sp.FJS31-2次级代谢产物,为微生物药物开发提供结构复杂新颖物质来源,也为其衍生物的合成提供先导物。通过薄层层析、反复正(反)相硅胶柱层析等技术对Streptomyces sp.FJS31-2次级代谢产物纯化分离;利用质谱、核磁共振波谱技术进行结构鉴定。从Streptomyces sp.FJS31-2发酵产物分离得到3个化合物,结合质谱、核磁共振波谱技术进行结构解析,鉴定为2-(2'S-羟基丙基)-7-羟基色原酮(1)、Aloesone(2)和3,4-dihydro-3-(2-oxo-propyl)-3,6,8-trihydroxy-1(2H)-naphthalenone(3),都为III型聚酮类化合物。化合物1~3是首次从放线菌家族中分离鉴定得到天然产物。     

Recent advances in the study of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus replication and pathogenesis

It has now been over twenty years since a novel herpesviral genome was identified in Kaposi's sarcoma biopsies. Since then, the cumulative research effort by molecular biologists, virologists, clinicians, and epidemiologists alike has led to the extensive characterization of this tumor virus, Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus(KSHV; also known as human herpesvirus 8(HHV-8)), and its associated diseases. Here we review the current knowledge of KSHV biology and pathogenesis, with a particular emphasis on new and exciting advances in the field of epigenetics. We also discuss the development and practicality of various cell culture and animal model systems to study KSHV replication and pathogenesis.     

The structure, reproduction and taxonomy of Vidalia and Osmundaria (Rhodophyta, Rhodomelaceae)

Comprises species occurring mostly in subtidal habitats in tropical, subtropical and warm-temperate areas of the world. An analysis of the type species, V. spiralis (Sonder) Lamouroux ex J. Agardh, a species from Australia, establishes basic characters for distinguishing species in the genus. These characters are (1) branching patterns of thalli, (2) flat blades that may be spiralled on their axis, (3) width of the blade, (4) primary or secondary derivation of sterile and fertile branchlets and (5) position of sterile and fertile branchlets on the thalli. Application of the latter two characters provides an important basic method for separation of species into three major groups. Osmundaria , a genus known only in southern Australia, was studied in relation to Vidalia , and its separation from the Vidalia assemblage is not accepted. Species of Vidalia therefore are transferred to the older genus name, Osmundaria. Two new species, Osmundaria papenfussii and Osmundaria oliveae are described from Natal. Confusion in the usage of the epithet, Vidalia fimbriala Brown ex Turner has been clarified, and Vidalia gregaria Falkenberg, described as an epiphyte on Osmundaria pro/ifera Lamouroux, is revealed to be young branches of the host, Osmundaria prolifera.     

New or rare chromosome counts in Artemisia L. (Asteraceae, Anthemideae) and related genera from Kazakhstan

Fifteen chromosome counts of six Artemisia taxa and one species of each of the genera Brachanthemum, Hippolytia, Kaschgaria, Lepidolopsis and Turaniphytum are reported from Kazakhstan. Three of them are new reports, two are not consistent with previous counts and the remainder are confirmations of very scarce (one to four) earlier records. All the populations studied have the same basic chromosome number, x = 9, with ploidy levels ranging from 2x to 6x. Some correlations between ploidy level, morphological characters and distribution are noted.     

肝癌中HBV和HCV基因和抗原的分布及意义

采用原位分子杂交方法检测HCV RNA及HBV X基因;采用免疫组织化学方法研究HCV核心抗原,非结构区C33c抗原及HBxAg在肝细胞肝癌中的定位及分布.结果表明(1)HCV RNA、HBV X基因在肝细胞肝癌组织检出率分别为40%(55/136)和82%(112/136).HCV RNA定位于癌细胞的胞浆内,阳性细胞呈散在、灶状及弥漫分布三种形式;HBV X基因在肝癌细胞中的分布呈胞浆型、核型及核浆型,阳性细胞也呈上述三种分布形式;(2)HCV C33c抗原、核心抗原在肝细胞肝癌中的阳性率为81%(133/164)及86%(141/164).C33c抗原定位于癌细胞及肝细胞的胞浆内;核心抗原既定位于癌细胞核中,又可定位于胞浆中.C33c抗原阳性细胞以灶状分布为主;而核心抗原阳性细     

Selection with two alleles and complete dominance

For a plant selection model with frequency-independent viabilities, fertilities and selfing rates, it is shown that apart from global fixation, for certain parameter combinations a protected polymorphism and facultative fixation (either allele may become fixed according to initial frequencies) may both occur. Facultative fixation requires different selling rates for the dominant and recessive type. Protection of the polymorphism requires resource allocation for male and female function. In this connection the problem of purely genetically caused population extinction is discussed.
For general frequency dependence and regular segregation, the chances for establishment of a completely recessive gene are compared to those of a completely dominant gene. It is proven that the process of establishment of the recessive gene, despite a fitness advantage, may be considerably endangered by drift effects if random mating prevails. The recessive gene may reach the same effectivity in establishment as a dominant gene, only if the recessive homozygote mates exclusively with its own type during the period of establishment.