NLRP3炎症小体活化、调控机制及相关疾病机制

炎症作为机体的一种自我保护机制有助于清除感染或者有害物质,但是炎症反应失调也会导致疾病发生.NLRP3炎症小体是由胞内模式识别受体NOD样受体家族成员NLRP3形成的一个胞内蛋白复合物,能够诱导IL-1β和IL-18等促炎因子的成熟和分泌,从而促进炎症反应的发生.NLRP3炎症小体可以被多种病原微生物和危险信号活化,并且参与多种人类重大疾病的发生过程,因而NLRP3炎症小体近年来受到了极大的关注.本文就NLRP3炎症小体的活化和调控机制、NLRP3炎症小体在疾病中的作用及靶向NLRP3炎症小体进行相关疾病干预的研究进展进行简要综述.     

综述:炎症小体信号通路的负调控

炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用.炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达,导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生.正常生理状态下,机体存在多种炎症小体负调机制,以维持免疫反应平衡.病理状态下,感染机体的病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生,以利于免疫逃逸.本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理.阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略.     

炎症小体信号通路的负调控

炎症小体(inflammasomes)活化后产生的IL-1β和IL-18等促炎因子对天然免疫和适应性免疫具有重要作用.炎症小体持续活化可引起促炎因子过度表达,导致慢性炎症和自身免疫疾病的发生.正常生理状态下,机体存在多种炎症小体负调机制,以维持免疫反应平衡.病理状态下,感染机体的病原微生物通过多种途径抑制炎症小体信号通路的活化及促炎因子的产生,以利于免疫逃逸.本文综述了机体和病原微生物对炎症小体信号通路的负调控机理.阐明炎症小体信号通路负调控机制将为感染性疾病及其他炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供策略.     

NLRP3炎症小体的负向调控机制

NLRP3炎症小体是由NOD样受体(NOD-like receptor, NLR) NLRP3、接头蛋白ASC和胱冬肽酶-1(Caspase-1)所形成的多聚蛋白复合体,能够感受来自病原微生物的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和胞内自身危险信号-危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs),促进细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌、引起细胞焦亡,从而在多种生理、病理过程中发挥重要作用. NLRP3炎症小体是目前研究最深入的炎症小体,其表达水平和活化强度与多种疾病的发生、发展密切相关,如感染性疾病、痛风、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症及癌症等.因此,阐明NLRP3炎症小体活化的调控机制,对于揭示这些疾病发生、发展的机理,寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义.本文详细介绍了NLRP3炎症小体的负向调控机制.     

microRNA与炎症因子之间调控的研究进展

microRNA是一类非编码单链RNA,通过裂解互补的mRNA或抑制mRNA翻译在转录后水平调控基因的表达。研究表明,microRNA不仅可以调节IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子的表达,并且反过来也可以被这些炎症因子调控,形成复杂的信号通路网,发挥重要的生物学作用。本文总结了近年来microRNA与IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子相互作用的研究进展,以及它们对免疫、炎症反应和癌症等疾病的影响,以期能为相关疾病的研究、诊断、治疗提供新思路。     

VEGFR-3反馈性抑制巨噬细胞TLR4诱发的炎症反应

当机体受到病原微生物感染时,Toll样受体(TLR)在固有免疫反应中发挥关键调控作用。然而,过度的TLR信号引起的炎症反应将导致组织损伤,甚至内毒素休克等疾病的发生。为了更好地理解TLR4信号稳态机制,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,王红艳实验室研究发现,在细菌感染的巨噬细胞中,血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)和其配体VEGF-C的表达量明显上升。VEGF-C结合并活化VEGFR-3受体后,显著降低巨噬细胞中促炎因子IL-6和TNFα等的分泌。这主要是由于VEGFR-3通过活化PI3K-Akt1通路和上调SOCS1的表达,抑制了巨噬细胞中TLR4-NF-κB信号通路。在严重细菌感染时,VEGFR-3胞外配体结合区域缺失或胞内激酶活性区突变的基因工程小鼠死亡率显著升高。王红艳实验室及其合作者的研究揭示了VEGFR-3在巨噬细胞中反馈调控TLR4-NF-κB通路,为治疗淋巴水肿伴随的感染提供了新策略。     

NALP3炎性体与非感染性炎症疾病

在机体非感染性炎症疾病过程中,caspase-1的活化引起IL-1β、IL-18、IL-33等促炎细胞因子的分泌是一个重要的过程.而一个被称为NALP3炎性体的多蛋白复合物在caspase-1的活化过程中起到了重要的调节作用.各种外源或内源的刺激可通过不同的信号通路激活NALP3炎性体来活化caspase-1.本文就NALP3炎性体的结构和分布、活化和信号通路及对2型糖尿病、痛风、阿尔兹海默病和肾脏疾病等非感染性炎症疾病的近期研究作一综述.     

甲型流感病毒感染后NLRP3炎症小体的活化及调控机制

固有免疫系统是机体抗流感病毒感染的第一道防线。NOD样受体(nucleotide-binding oligomerization domainlike receptors,NLR)作为胞质内重要的模式识别受体,介导病原体相关分子模式的识别,促进固有免疫细胞的活化及效应。NOD样受体蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein,NLRP)家族是NLR的重要成员,其中NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和Pro-Caspase-1组装成的多蛋白复合体,可将Pro-Caspase-1剪切为有活性Caspase-1,进而剪切Pro-Interleukin-1β(Pro-IL-1β)、Pro-IL-18和Pro-IL-33形成有活性的成熟IL-1β、IL-18和IL-33,分泌至细胞外,介导炎症反应和诱导免疫病理损伤。主要综述了NLRP3炎症小体在甲型流感病毒感染过程中的活化及调控机制。     

NLRP1炎性体

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(NLRP1)炎性体是NLRP1在识别胞内病原相关分子模式(PAMP)后与凋亡相关斑点样蛋白(ASC)以及半胱天冬氨酸酶(Caspase-1、Caspase-5)前体等分子结合形成的蛋白复合物,活化后促进IL-1β、IL-18、IL-33等炎症因子的成熟和释放,在先天性免疫中发挥重要作用。本文主要介绍了NLRP1炎性体的组成、激活机制、信号通路、负向调控及生物学功能,综述了NLRP1炎性体在炭疽、弓形虫病、泛发型白癜风、肠炎、牛皮癣等疾病中作用的研究进展。     

炎症体研究进展

炎症体（innammasome）是一种多蛋白复合体,通过激活半胱天冬酶一l（caspase－1）调控白细胞介素－lβ（IL－1β）和IL－18的加工和成熟,进而参与机体的免疫反应。炎症体作为炎症和细胞死亡的重要调节因子,在天然免疫和免疫炎性疾病的发展中具有重要作用。该文就炎症体的结构与作用机制、信号调节及相关疾病等几方面的最新研究进展作一综述。     

亚硝基化谷胱甘肽还原酶: 一个调控炎症反应的新分子

炎症因子的表达调控是炎症反应的关键步骤,与自身免疫疾病以及癌症等密切相关．一氧化氮(nitric oxide,NO)在炎症因子表达调控中具有重要作用,但已有的研究多关注于NO合成对炎症因子的调控作用,而对NO代谢的作用知之甚少．亚硝基化谷胱甘肽还原酶(S-nitrosoglutathione reductase,GSNOR)是体内NO信号通路代谢调控的关键蛋白．本研究发现脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)在RAW264.7细胞中上调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的同时下调GSNOR的转录和蛋白质表达,该下调作用依赖MEK1/2、p38和PI3K信号通路．抑制GSNOR可促进LPS诱导的炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达,而过表达GSNOR作用相反．抗炎症药物曲古抑菌素A (trichostatin A,TSA)能够挽回LPS对GSNOR的下调作用,并且GSNOR抑制剂削弱了TSA对炎症因子IL-6和TNF-α转录的抑制效应．这些结果表明：GSNOR是一个新的重要炎症调控分子,它可能成为调控NO介导的炎症相关信号通路的新的潜在靶点,上调GSNOR可能是抑制炎症的新思路．本研究揭示了巨噬细胞通过上调iNOS和下调GSNOR共同增强免疫炎症反应的新机制,拓展了对NO代谢在炎症反应中作用机制的认识．     

PGC-1α与炎症反应的研究进展

PGC-1α是共激活转录因子成员,调控线粒体生成相关基因的转录和表达,促进线粒体生成,调节机体的能量代谢。最近的研究发现,PGC-1α也参与机体炎症反应的调控过程。本文从PGC-1α的结构与活性调节、与糖尿病、神经系统疾病的关系等方面综述PGC-1α与机体炎症调控的最新进展。     

MAPK/ERK 和 MAPK/P38 信号通路的活化参与沙眼衣原体诱导前炎因子的产生

沙眼衣原体感染可导致沙眼、性传播性疾病、不孕症等疾病,主要病理表现是炎症反应引起的组织损伤和瘢痕.因此,沙眼衣原体诱导产生的炎症因子是导致疾病的关键,沙眼衣原体可直接感染内皮细胞产生各种前炎因子,但其机制目前还不清楚.通过ELISA和免疫印迹等方法,检测到沙眼衣原体感染HeLa229细胞可产生IL-8,IL-1α,IL-1β,IL-6等前炎因子,并且沙眼衣原体感染可以主要激活宿主细胞MAPK/ERK和MAPK/P38信号通路.抑制MAPK/ERK和MAPK/P38信号通路显示,两条通路在沙眼衣原体感染过程中参与调节不同的炎症因子产生.MAPK/P38信号通路的活化参与调控IL-1α,IL-6的产生,而IL-8则同时受MAPK/ERK和MAPK/P38两条通路的调控.     

国外研究信息

Caspase-1缺失时caspase-ll增加对沙门茵感染的易感性 炎症小体是由细胞内核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体介导组装的胞质复合物,它们启动天然免疫识别病原菌和危险信号后,激活caspase-1,进而导致白细胞介素（IL-1β和IL-18）等炎症因子成熟及分泌一种称为“pyrotosis”的特殊细胞死亡。     

病毒感染激活和抑制炎症小体的研究进展

促炎细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)主要由巨噬细胞和树突细胞产生,是宿主针对各种侵入病原体产生先天免疫应答的重要介质。这些促炎细胞因子从病毒感染的细胞中分泌,被称为炎症小体的多蛋白复合物严格调控。根据炎症小体识别蛋白的种类,炎症小体主要分为两类,即核苷酸结合寡聚结构域样受体(NOD-like receptors,NLRs)和黑色素瘤缺乏因子2样受体(Absent in melanoma 2,AIM2)炎症小体。与其他宿主防御机制不同,炎症小体活化后,会诱导促炎细胞因子IL-1β、IL-18的成熟及分泌。适量的促炎细胞因子有利于控制病理性感染,但如果过量,则会对机体造成一定免疫损伤。本文主要对近几年有关病毒感染对炎症小体的激活和抑制机制进行了综述,总结分析了炎症小体在参与天然免疫反应及病毒感染致病过程中具有的重要作用。     

Th17细胞的分化、调节及其主要细胞因子和功能

近几年来以分泌白介素17(interleukin 17,IL-17)为特征的辅助性T细胞Th17(T help cell 17,Th17)细胞被认为是有区别于Th1(T help cell 1,Th1)、Th2(T help cell 2,Th2)新型的细胞亚群,它的发现改变了以往人们只将Th细胞分为Th1、Th2的传统分类认识。Th17细胞参与了自身免疫疾病、肿瘤的发生及机体各种炎症的发病机制,其分泌的细胞因子在生物学功能中发挥了极其重要的作用。同时Th17细胞的活化需要各种转化生长因子、IL-6(interleukin 6,IL-6)、IL-23(interleukin 23,IL-23)等细胞因子的参与,活化的Th17细胞同时再进一步的促进各种细胞因子的分泌,以通过分泌IL-17、IL-21(interleukin 21,IL-21)、IL-22(interleukin22,IL-22)、IL-26(interleukin 26,IL-26)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α等细胞因子导致机体炎症等各种疾病的发生。     

RNA结合蛋白与巨噬细胞炎症因子表达

RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)是转录后基因表达的关键调控因子,参与剪接、出核、翻译和稳定性等RNA代谢调控。RBPs表达或功能异常可导致炎症性疾病、代谢性疾病以及神经系统疾病等多种疾病的发生发展。炎症是机体对外界刺激及损伤的防御性免疫反应。巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞,通过快速响应刺激并且释放大量炎症因子,进而调控炎症反应。巨噬细胞中炎症因子的表达受到转录以及转录后水平的调控。其中,RBPs参与大量RNA的转录后调控过程。研究发现,一方面,RBPs直接结合炎症因子mRNA中的顺式作用元件,参与其mRNA稳定性和翻译等过程,例如TTP(tristetraprolin);另一方面,某些RBPs通过参与炎症信号通路中一些关键基因mRNA的稳定性、翻译或选择性剪接调控,进而间接影响炎症因子表达及分泌。例如,剪接因子3A亚基1(splicing factor 3A subunit 1, SF3A1)。本文主要总结RBPs在mRNA稳定性、翻译和选择性剪接不同转录后水平调控巨噬细胞炎症因子表达的作用机制。这些RBPs从不同的层面直接或者间接参与调控炎症因子...     

炎症小体调控机制的研究进展

炎症小体(Inflammasome)是一种由机体胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组成的多蛋白复合体,主要参与天然免疫反应中caspase-1激活,并介导IL-1β、IL-18的前体产生成熟细胞因子以及诱导细胞凋亡。NLRP3、NLRC4、NLRP1、AIM2是目前研究较多的炎症小体,对其结构、组成成分、作用机制等方面已有较为深入的研究,而主要只对炎症小体的活化及负性调控机制的研究进展进行了综述。     

白细胞介素-6在骨骼肌质量调节中的作用

白细胞介素-6 (interleukin-6,IL-6)是一种多效性细胞因子参与机体免疫应答，并在不同器官、组织及细胞中发挥生物调节作用。IL-6具有抗炎和促炎的双重效应，在受到病原体感染发病的初期，机体内IL-6发挥抗炎作用，其水平在机体内适度升高，抵御机体炎症、维持机体内部稳态；但IL-6大量释放可造成过度炎症，引发机体的其他病理变化。而IL-6在调控骨骼肌质量方面亦有刺激骨骼肌蛋白质合成与降解的双重效应。骨骼肌作为机体重要的运动及代谢器官，也是IL-6的关键靶向之一。一方面，IL-6在应激骨骼肌的诱导和瞬时表达通过自分泌或旁分泌作用下，参与调节肌卫星细胞增殖、分化，介导骨骼肌生成与生长；另一方面，在衰老及病理条件下，机体IL-6水平显著提高，促使肌肉萎缩，因此，骨骼肌萎缩机制亦与IL-6相关。此外，骨骼肌也可作为内分泌器官，在运动应激下分泌并释放IL-6,后者作为“运动因子”实现骨骼肌与其他器官或组织间的“crosstalk”。鉴于IL-6在机体发挥的“多面手”作用，本文综述IL-6与骨骼肌质量调控机制相关研究进展，为揭示骨骼肌应激与适应分子机制提供理论参考。     

IL-27增强TNF-α介导上调的炎症因子的表达

目的:动脉粥样硬化是慢性炎症疾病,免疫细胞及炎症因子在其发病过程中起重要调节作用。本研究在于探讨IL-27对血管内皮细胞的直接作用。方法:采用ELISA方法,研究IL-27和TNF-α对人冠状动脉内皮细胞产生炎症相关细胞因子和趋化因子的作用。结果:IL-27显著增强TNF-α介导上调的炎症相关细胞因子IL-6和趋化因子CCL5的表达。IL-6和CCL5的表达受特异性信号分子抑制剂显著抑制。结论:人冠状动脉内皮细胞诱导释放IL-6和CCL5可能受JNK,p38MAPK和NF-κB通路差异调控。这些结果为阐明IL-27与TNF-α在动脉粥样硬化血管炎症发生中的作用提供重要生物化学基础。