基于机制的生理药动- 药效学模型研究进展

生理药动- 药效学模型通过对生物学过程的描述,可预测体内药物的吸收、分布、代谢、排泄以及进一步的生理生化反应。这类模型是通过已知的生化/ 生理基础来构建,采用了一种“自下而上”的建模方法,并利用数学方法对生理过程及药物的作用机制作出准确的描述。其中药效学部分,根据预测目的和药物作用的复杂性,可进一步分为基于经验的和基于机制的效应模型,这两种模型均可与基于机制的生理药动学模型相连接,最终预测药物的体内处置和效应。基于机制的生理药动- 药效学模型的优势在于：可外推性、新的影响因素的可纳入性以及可用于未知领域的预测等。随着实验技术的不断革新,药物作用机制的逐渐明确,这类模型越来越多的被成功应用于药物研发及风险评估中。综述生理药动- 药效学模型的构建策略与分类以及在药物研发和风险评估中的应用研究。     

基于非线性控制模型的药物动力学的问题研究

在临床和临床前的研究中,确定最大的可允许的剂量水平可以避免化学药品导致的毒性．通过血流灌注限制性的消除隔室模型,完成对药物在人体中处置过程的预测,并能得到机体功能的生理或病理改变所引起的药物配置动力学的变化．本文针对生理药物动力学的特点,利用模糊控制模型,并结合生理药物动力学,给出其了动态输出反馈控制方法．     

喹烯酮在草鱼体内生理药动模型的建立

为了预测喹烯酮在草鱼体内药物残留, 建立其在草鱼体内生理药动学模型。通过搜集大量文献获得鱼的生理解剖参数, 采用已有的喹烯酮试验数据拟合得到药物特异性参数。基于acslXtreme生理药动学软件, 进行模型假设、血流图设计、质量平衡方程的建立和模型拟合。喹烯酮为小分子药物, 其分布服从血流限速型, 在肝脏代谢, 从肾脏消除。喹烯酮通过口服进入肠道, 然后经肝脏代谢进入血液循环, 因此设定5个房室, 即肝、肾、肌肉、肠和其他组织。经过一系列的计算和调试, 最终建立喹烯酮在草体内5室生理药动模型, 成功拟合连续饲喂药物60d之后的药物残留消除曲线, 其中肝脏中的预测结果比肾脏和肌肉高, 与实测数据一致。因此, 喹烯酮在鱼体内生理药动模型具有一定的应用价值, 将是药物残留检测的新亮点。       

一氧化氮对家兔房室结细胞自发活动的电生理效应

应用经典玻璃微电极技术,观察一氧化氮(NO)对家兔房室结细胞自发活动的电生理效应及其作用机制。结果显示：(1)NO供体硝普(SNP,1-1000μmol／L)及SIN-1(100,1000μmol／L)剂量依赖性地抑制房室结细胞的动作电位幅值(APA)、零相最大人士升速度(Vmax)、4期自动除极速度(VDD)及自发放电频率(RSF);(2)应用L型钙通道开放剂Bay K8644(0．25μmol／L),可拮抗SNP对房室结细胞的电生理效应;(3)提高灌流液中钙离子浓度(5mmol／L)也可逆转SNP对起搏细胞的抑制效应;(4)用无钙K-H液灌流房室结,可完全阻断SNP对房事结细胞的抑制效应。(5)应用鸟苷酸环化酶阻断剂甲基美蓝(50μmol／L)对SNP的上述电生理效应无影响。以上结果提示,NO可能是通过cGMP非依赖性途径减弱钙离子内流,进而抑制了家兔房室结细胞的自发电活动。     

马尔可夫药物动力学模型B

本文建立的Markov模型B适于计算肾、心、脑、皮肤、脂肪、肌肉中的血药浓度,它具有生理药动学模型的优点,即动力学参数具有解剖学和生理学意义,又能象房室模型一样用简单、优美的形式表示模型的解.     

基于单个细胞动作电位计算心电:若干异常仿真心电图

根据构造的心脏电生理模型及提出的基于单细胞动作电位计算心电图的算法,介绍异常心电活动的描述方式及对若干异常心电图的仿真结果,包括心肌缺血、心肌梗死、房室传导阻滞、束支传导阻滞、以及房室旁路,并对这些心电图的 产生机制进行说明,算法及仿真结果表明,细胞间的跨缝隙连结电位差是产生场点电热进而产生各种心电图波形的原因。     

美国黑核桃实生苗生态生理过程对环境因素响应的数值模拟(Ⅱ):气象要素日变化进程的数理模型

在建立植物生态生理模型（如光合作用、蒸腾作用数理模型）的过程中,气温、太阳辐射、相对湿度等气象要素的日变化及瞬时资料是必不可少的．本文根据常规台站的日常观测资料,建立了气温、太阳辐射、风速、相对湿度等气象要素日变化的数理模型．并应用实测资料对所建模型进行了验证．实践表明：（1）描述气温日变化的正弦一指数模型通常其模拟结果不甚理想,但通过引用最高温度的时间延迟参数及惯性系数,可增加模拟结果的准确性．（2）根据测量的太阳辐射日总量值以及太阳高度的日变化值等,可准确地模拟太阳辐射的日变化;（3）根据实际水汽压的日均值和气温常规资料可准确模拟相对湿度的日变化．如果区域参数已知或被正确估计。上述方法可得到较为理想的气象要素日变化的模拟结果．     

基于酶约束的代谢网络模型研究进展及其应用

基因组尺度代谢网络模型已经成功地应用于指导代谢工程改造,但由于传统通量平衡分析法仅考虑化学计量学和反应方向约束,模拟得到的是理论最优结果,对一些现象如代谢溢流、底物层级利用等无法准确描述。近年来人们通过在代谢网络模型中引入新的蛋白量、热力学等约束发展了新的约束优化计算方法,可以更准确真实地模拟细胞在不同条件下的代谢行为。文中主要对近年来提出的多种酶约束模型进行评述,对酶约束引入的基本思路、酶约束的数学方程表示及优化目标设定、引入酶约束后对代谢通量计算结果的影响及酶约束模型在代谢工程菌种改造中的应用等进行了全面深入的介绍,并提出了已有各种方法存在的主要问题,展望了相关方法的未来发展方向。通过引入新的约束,代谢网络模型能够更精确模拟和预测细胞在环境和基因扰动下的代谢行为,为代谢工程菌种改造提供更准确可靠的指导。     

美国黑核桃实生苗单叶片光合作用生理生态模型的建立与验证

在对叶片光合过程机理分析的基础上,结合数学分析方法,建立了模拟美国黑核桃单叶片光合作用的机理模型,该模型包含了叶片光合作用的限速的生化过程和气孔调节因素,对光合作用一气孔导度的耦合模型进行了简化,使之既便于应用,又能较准确地反映田间条件下的情况,并就光合作用对环境因子(太阳辐射、温度及CO2浓度等）变化的响应特征及响应的合理性进行了分析,使用整个生长季实测的叶片生理数据及生态环境数据对所建模型进行了验证,结果表明,模型可以较准确地模拟田间美国黑核桃叶片的光合速率;确定了美国东部黑核桃、北加州黑核桃等两种黑核桃单叶片光合作用与环境因子互作的数量美系。     

辣椒素对家兔房室结细胞自发活动的电生理效应

本工作旨在研究辣椒素对家兔房室结细胞自发活动的电生理效应及其作用机制.应用经典玻璃微电极记录方法,观察到辣椒素(1～30 μmol/L)剂量依赖性地抑制房室结起搏细胞的动作电位幅度,零相最大上升速度(Vmax),舒张期除极速度和起搏放电频率,而且延长复极化90%时间(APD90).应用L型钙通道开放剂Bay K8644(0.5 μmol/L),以及提高灌流液中钙离子浓度(5 mmol/L),均可抑制辣椒素对起搏细胞的电生理效应.辣椒素受体阻断剂钌红(10μmol/L)对辣椒素(10μmol/L)的上述电生理效应并无影响.上述结果表明,辣椒素能抑制家兔房室结的自发活动,此效应可能与其抑制钙离子内流有关,但并非由辣椒素受体介导.     

Modeling Exposure Intensity and Susceptibility-Latency Effect from Retrospective Cohort Data - Application to Lung Cancer Mortality in Blackfoot Disease Endemic Area in Taiwan

It is challenge in epidemiology to characterize the temperol aspect of exposure-disease association. The authors propose a stochastic model to deal with exposures that are time-dependent and exhibit susceptibility and latency effects. The model is applied to a retrospective cohort data on lung cancer mortality in the blackfoot disease endemic area in Taiwan. The authors compare the proposed model with the multistage model, the back-calculation model, the catalytic model, and the age-period-cohort models.     

用度量误差模型方法编制相容的生长过程表和材积表

指出了按照常规方法建立的生长模型和材积模型不相容的原因、利用两阶段度量误差模型方法估计生长模型和材积模型的参数,进而编制相容的生长过程表和材积表．     

A vivid model of chiral recognition

Hands can be used to demonstrate the three-point model of chiral recognition. The points of attachment are thumb, forefinger, and middle finger. This vivid model has the advantages of simplicity, perspicuity, and availability at any time, although two persons are necessary. It can be shown that two interactions are not sufficient for chiral recognition but that three attractive or two attractive and one repulsive attraction are needed. It can also be used to explain some possibilities of weakening or elusion of the three-point model.     

模式生物衣藻及其研究进展

单细胞衣藻（Chlamydomonas）由于其生活周期简单,培养方法简便,易于分离得到系列的突变体,并已建立了分子遗传学研究技术与遗传分析系统,成为植物光合作用、鞭毛组装与功能、细胞周期及节律、细胞信号传导与光感受、细胞识别等重要生物学过程研究的模式生物体。本文对模式生物衣藻及其相关生物学途径的研究进展作一综述。 Abstract:The unicellular alga Chlamydomonas offers a simple life cycle,easy culture and isolation of series of mutants,established the techniques and tool kit for molecular genetics and genetics analysis.It is now becoming the model organism for studies on photosynthesis in plant,flagellar assembly and function,cell cycle and circadian rhythms,signal transduction,light perception and cell recognition.It is summarized the progress of study on Chlamydomonas as a model organism in this paper.     

一种药物动力学模型控制问题的研究

生物的生长方程能够演变为Mitscherljch方程、Brody方程、Bertalanffy方程、Gompertz和Logistic等生长方程．此外它还能准确描述它们之间的过渡类型,在研究自然界中的生物物种方面被广泛应用,本文对一种生物控制模型进行分析,实现了对其控制模型的最优开发．在此基础上,将此模型的一种特例应用在药物动力学模型中,为模型研究提供了应用。     

Model with asymptotically stable dynamics for Drosophila gap gene network

We consider a model of gap gene expression during the early development of Drosophila embryo. Parameter values in the model have been obtained by fitting to experimental patterns under an additional condition that the solution be asymptotically stable at large times. The patterns at the beginning of gastrulation in such solutions are very close to an actual attractor in the model. It is shown that such solutions are more robust to perturbations of concentrations and parameter values in the model.     

A generalized model for overdispersed count data

Overdispersed count data are very common in ecology. The negative binomial model has been used widely to represent such data. Ecological data often vary considerably, and traditional approaches are likely to be inefficient or incorrect due to underestimation of uncertainty and poor predictive power. We propose a new statistical model to account for excessive overdisperson. It is the combination of two negative binomial models, where the first determines the number of clusters and the second the number of individuals in each cluster. Simulations show that this model often performs better than the negative binomial model. This model also fitted catch and effort data for southern bluefin tuna better than other models according to AIC. A model that explicitly and properly accounts for overdispersion should contribute to robust management and conservation for wildlife and plants.     

Randomization and Additivity in the Two-Period Crossover Clinicial Trial

In certain areas of medical research, the two-period crossover design is a frequent choice for comparing treatments A and B in a randomized clinical trial. Earlier work by Grizzle and by Brown was based upon a parametric theory linear model. Recently, the present authors employed D. R. Cox's additive randomization models and, for the case of zero residual effect, found a discrepancy between it and the parametric model with respect to the precision of period effects. In the present note, this divergence is accounted for by allowing for the possibility of non-additivity through the use of a completely general randomization model. It is concluded that the structure of the crossover design is such that use of the parametric theory linear model is required if a single, consistent model is desired.     

稻纵卷叶螟种群系统动态模拟

本文组建了稻纵卷叶螟种群系统模似模型,它由系统亚模型和总模型二个部分组成.系统亚模型包括发育、死亡和繁殖三个子模块.系统总模型是作者提出的新模型,它综合了前人所提出的种群模型的优点,以差分方程形式给出,以生理时间为单位,考虑了种群内个体间发育速率的差异,不仅能模拟种群数量动态,而且能模拟种群年龄结构,同时能预测发生期.模型有效性检验表明,模拟结果基本上能吻合实测结果.文中还对5个影响因子进行了灵敏性分析.