人类蛋白质结构互作网络——结构域对网络拓扑与蛋白质功能的影响

高通量的蛋白质互作数据与结构域互作数据的出现,使得在蛋白质组学领域内研究人类蛋白质结构互作网络,进一步揭示蛋白质结构与功能间的潜在关系成为可能.蛋白质上广泛分布的结构域被认为是蛋白质结构、功能以及进化的基本功能单元.然而,结合蛋白质的结构信息(例如蛋白质结构域数目、长度和覆盖率等)来研究这些表象后的内部机制仍然面临着挑战.将蛋白质分为单结构域蛋白质与多结构域蛋白质,并进一步结合蛋白质互作信息与结构域互作信息构建了人类蛋白质结构互作网络;通过与人类蛋白质互作网络进行比较,研究了人类蛋白质结构互作网络的特殊结构特征;对于单结构域蛋白质与多结构域蛋白质,分别进行了功能富集分析、功能离散度分析以及功能一致性分析等.结果发现,将结构域互作信息综合考虑进来后,人类蛋白质结构互作网络可以提供更多的单纯的蛋白质互作网络无法提供的细节信息,揭示蛋白质互作网络的复杂性.     

基于蛋白质互作知识的生物学通路扩充新方法

生物学通路被广泛应用于基因功能学研究, 但现有的生物学通路知识并不完善, 仍需进一步扩充。生物信息学预测为通路扩充提供了一种有效且经济的途径。文章提出了一种融合蛋白质-蛋白质互作知识以及Gene Ontology(GO)数据库信息进行基因通路预测的新方法。首先选取目标基因在蛋白质-蛋白质互作层面上的邻居所在的Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)通路为候选通路, 然后通过检验候选通路中的基因是否在与目标基因关联的GO节点富集来判断目标基因的通路归属。分别利用Human Protein Reference Database (HPRD)和Biological General Repository for Interaction Datasets(BioGRID)数据库中的蛋白质-蛋白质互作信息进行预测。结果表明, 在两套数据中, 随着互作邻居个数的增加, 预测的平均准确率(在所有目标基因注释的通路中被成功预测的比例)及相对准确率(在至少有一个注释通路被成功预测的基因集中, 所有注释通路均被预测正确的基因所占的比例)均呈现上升趋势。当互作邻居个数达到22时, 预测的平均准确率分别达到96.2%(HPRD)和96.3%(BioGRID), 而相对准确率分别为93.3%(HPRD)和84.1%(BioGRID)。进一步利用新版数据库对旧版数据库中被更新的89个基因进行验证, 至少有一个更新通路被预测正确的基因有50个, 其中43个基因的更新通路被完全正确预测, 相对准确率为86.0%。这些结果显示该方法是一种可靠且有效的通路扩充方法。     

根据蛋白质互作网络预测前列腺癌相关蛋白质的细致功能

对于功能部分已知的前列腺癌相关蛋白质,提出了一种基于Gent Ontology的功能特异的子网构建方法来细化其功能注释。结果显示该方法能够以很高的精确率为前列腺癌相关蛋白质预测更为精细的功能。预测的相关蛋白质的功能对于指导实验研究前列腺癌的分子机制具有重要的价值。     

基于蛋白质互作网络挖掘自闭症谱系障碍的功能模块与核心基因

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是一种具有高遗传性、临床异质性和生物复杂性的神经行为障碍类疾病。为挖掘ASD发生发展过程中的功能模块与核心基因,本文从自闭症谱系障碍疾病数据库获取ASD相关基因;利用STRING数据库构建ASD相关基因的蛋白质互作网络;通过MCODE算法对蛋白质互作网络进行模块分析并筛选核心基因;最后对各功能模块进行KEGG通路分析,根据富集到的通路类别评估功能模块之间的相互作用。结果显示, 3个疾病基因数据库筛选出182个共有基因,构建的蛋白质互作网络包含171个节点和1 041条边,其中NRXN1、GRIN2B、GRIN2A、DLG4、NLGN3、MECP2、CNTNAP2、BDNF、NLGN4X、FMR1等23个基因具有较高的连通度(degree)。从蛋白质互作网络中分析得到5个功能模块,包括68个核心基因。KEGG富集分析发现功能模块参与多个生物学通路,包括细胞黏附分子、钙离子通路、神经活性的配体-受体相互作用、多巴胺能神经突触等。分析结果提示,挖掘的ASD功能模块和核心基因大多集中在神经元活动、信号分子和信号传导等,且各模块相互作用共同影响ASD的发生发展。     

人类蛋白质互作网络hub蛋白与其结构域关联分析

hub蛋白质作为参与较多互作的“中心蛋白”,在实现蛋白质功能和生命活动中发挥着关键作用．而结构域作为蛋白质上的基本功能区域,决定着蛋白质功能及蛋白质互作的情况．互作网络中hub蛋白质和结构域对于蛋白质功能的实现均起到决定性的作用．对蛋白质互作与结构域的关系分析表明,蛋白质互作与结构域之间存在着密切的联系．对人类蛋白质互作网络中的hub蛋白与结构域进行关联分析,探讨hub蛋白及其互作partner与结构域数目之间的关系．并通过hub蛋白质之间的互作对相应结构域的关系进行进一步的论证．     

根据蛋白质互作网络预测乳腺癌相关蛋白质的细致功能

乳腺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。已有的关于乳腺癌相关蛋白质的功能注释比较宽泛, 制约了乳腺癌的后续研究工作。对于已知部分功能的乳腺癌相关蛋白质, 提出了一种结合Gene Ontology功能先验知识和蛋白质互作的方法, 通过构建功能特异的局部相互作用网络来预测乳腺癌相关蛋白质的细致功能。结果显示该方法能够以很高的精确率为乳腺癌相关蛋白质预测更为精细的功能。预测的相关蛋白质的功能对于指导实验研究乳腺癌的分子机制具有重要的价值。     

基于蛋白质互作评价差异表达基因的重复性

利用高通量基因表达谱数据可以识别在肿瘤与正常组织中差异表达的基因,为研究癌机理提供重要的线索。目前,在研究同种癌型的不同实验中发现的差异表达基因的交叠比例很低。这种高通量基因表达谱数据低重复性的现象严重制约了基因芯片在癌症研究中的应用。然而,已有研究表明从研究同种癌型的不同实验数据中得到的不交叠的差异表达基因倾向于扰动相同的功能。因此,在评价差异表达基因重复性时,应考虑其在生物学功能上的一致性。本文结合基因共表达和蛋白质互作关系,设计了功能重复性指标来评价差异表达基因列表的可重复性。通过分析两套卵巢癌数据,发现对同种癌型得到的差异表达基因具有很高的功能一致性(p<0.0001)。结果表明,在功能水平上评估差异表达基因的一致性具有合理性。     

类蛋白质互作网络hub蛋白与其结构域关联分析

hub蛋白质作为参与较多互作的"中心蛋白".在实现蛋白质功能和生命活动中发挥着关键作用.而结构域作为蛋白质上的基本功能区域,决定着蛋白质功能及蛋白质互作的情况.互作网络中hub蛋白质和结构域对于蛋白质功能的实现均起到决定性的作用.对蛋白质互作与结构域的关系分析表明.蛋白质互作与结构域之间存在着密切的联系.对人类蛋白质互作网络中的hub蛋白与结构域进行关联分析.探讨hub蛋白及其互作partner与结构域数目之间的关系,并通过hub蛋白质之间的互作对相应结构域的关系进行进一步的论证.     

互作蛋白质与复合物亚基的基因表达相关性比较分析

利用在多种应激条件下酵母的基因表达谱数据 ,分别计算互作蛋白质及复合物亚基编码基因的表达相关性。结果发现 ,相对于随机对照组 ,互作蛋白质的编码基因与蛋白质复合物的编码基因表达相关性均显著 (P <0 .0 1) ,即互作蛋白质及复合物亚基有共表达的倾向。通过比较 ,进一步发现蛋白质复合物亚基的基因表达相关性显著高于互作蛋白质的基因表达相关性 (P <0 .0 1) ,这与复合物亚基之间功能联系强于定义不甚确切的互作蛋白之间功能联系现象吻合。     

人工智能在宿主与病原体蛋白质互作预测中的应用进展

宿主与病原体之间的蛋白质-蛋白质互作（Host-pathogen protein-protein interaction,HP-PPI）是病原体感染宿主的关键分子事件,准确识别HP-PPI对于理解宿主的免疫防御机制、病原体的致病机制,以及研发抗感染药物都具有重要意义。近年来,蛋白质互作实验技术的发展及其在宿主与病原体互作研究中的应用,积累了大量的HPPPI数据,于是人工智能技术逐渐在HP-PPI预测研究领域中脱颖而出。本文综述了人工智能方法在HP-PPI预测研究领域中的应用,首先介绍了基于人工智能方法识别HP-PPI的任务流程,总结了收录HP-PPI数据的常用数据库;然后重点对机器学习和深度学习两大类人工智能方法在HP-PPI预测研究领域中的应用进行分类归纳,介绍了部分经典算法模型的基本原理、特征选择和模型评估结果等;最后,分析了人工智能方法预测HP-PPI面临的问题及挑战,以期为宿主与病原体互作研究领域的科研人员提供思路和参考。     

Identification of novel IP receptor agonists using historical ligand biased chemical arrays

By considering published structural information we have designed high throughput biaryl lipophilic acid arrays leveraging facile chemistry to expedite their synthesis. We rapidly identified multiple hits which were of suitable IP agonist potency. These relatively simple and strategically undecorated molecules present an ideal opportunity for optimization towards our target candidate profile.     

脂肪干细胞移植对野百合碱诱发的肺动脉高压大鼠肺动脉压的量效和时效作用

目的探索脂肪干细胞（ADSC）移植治疗野百合碱（MCT）诱导的肺动脉高压（PAH）大鼠的适宜细胞数和干预时间。 方法（1）MCT的建模时效和量效：雄性SD大鼠48只分为正常对照组,20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg MCT组分别予腹腔注射生理盐水、MCT 20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg,4和8周后,右心室插管法检测平均肺动脉压（mPAP）,称重法计算右心室肥厚指数（RVHI）。（2）ADSC的治疗量效作用：雄性SD大鼠分别予腹腔注射MCT（30只）和生理盐水（30只）,1周后通过颈静脉注射分别移植0.5×10⁶、1.0×10⁶、3.0×10⁶、5.0×10⁶ADSC,其他组予等量生理盐水。移植3周后检测mPAP和RVHI。（3）ADSC的治疗时效作用：雄性SD大鼠30只,分别注射40 mg/kg MCT（24只）和生理盐水（6只）。MCT腹腔注射1 d,1、2周后分别移植1.0×10⁶个ADSC。MCT注射4周后检测mPAP和RVHI。多组间比较采用单因素或双因素方差分析,两两比较采用LSD检验。 结果（1）腹腔注射4周后,30 mg/ kg或40 mg/kg MCT组mPAP和RVHI均升高[mPAP值（24.89±3.31）mmHg,（27.19±2.11）mmHg比（15.80±0.42）mmHg,差异有统计学意义（P均< 0.05）;RVHI值0.42±0.06,0.47±0.04比0.25±0.02,差异有统计学意义（P均< 0.05）]。8周后,20 mg/kg或30 mg/ kg MCT组mPAP和RVHI均恢复正常,而40 mg/kg MCT组大鼠全部死亡。（2）40 mg/ kg MCT诱导的PAH大鼠mPAP和RVHI均升高。移植1.0×10⁶个ADSC可降低PAH大鼠的mPAP[（17.24±0.66）mmHg比（27.19±1.73）mmHg,P < 0.05]。移植0.5×10⁶、3.0×10⁶、5.0× 10⁶个ADSC不能降低PAH大鼠的mPAP和RVHI。（3）MCT腹腔注射1周和2周后,移植1.0×10⁶个ADSC可降低PAH大鼠的mPAP。 结论40 mg/kg MCT造模4周可建立稳定的PAH大鼠模型;造模1或2周后移植1.0×10⁶个ADSC能有效降低PAH大鼠的mPAP。     

Determinants of an elevated pulmonary arterial pressure in patients with pulmonary arterial hypertension

Given the difficulty of diagnosing early-stage pulmonary arterial hypertension (PAH) due to the lack of signs and symptoms, and the risk of an open lung biopsy, the precise pathological features of presymptomatic stage lung tissue remain unknown. It has been suggested that the maximum elevation of the mean pulmonary arterial pressure (P_pa) is achieved during the early symptomatic stage, indicating that the elevation of the mean P_pa is primarily driven by the pulmonary vascular tone and/or some degree of pulmonary vascular remodeling completed during this stage. Recently, the examination of a rat model of severe PAH suggested that the severe PAH may be primarily determined by the presence of intimal lesions and/or the vascular tone in the early stage. Human data seem to indicate that intimal lesions are essential for the severely increased pulmonary arterial blood pressure in the late stage of the disease.However, many questions remain. For instance, how does the pulmonary hemodynamics change during the course of the disease, and what drives the development of severe PAH? Although it is generally acknowledged that both pulmonary vascular remodeling and the vascular tone are important determinants of an elevated pulmonary arterial pressure, which is the root cause of the time-dependent progression of the disease? Here we review the recent histopathological concepts of PAH with respect to the progression of the lung vascular disease.     

Protein-Protein Interactions: Principles,Techniques, and their Potential Role in New Drug Development

Abstract

A vast network of genes is inter-linked through protein-protein interactions and is critical component of almost every biological process under physiological conditions. Any disruption of the biologically essential network leads to pathological conditions resulting into related diseases. Therefore, proper understanding of biological functions warrants a comprehensive knowledge of protein-protein interactions and the molecular mechanisms that govern such processes. The importance of protein-protein interaction process is highlighted by the fact that a number of powerful techniques/methods have been developed to understand how such interactions take place under various physiological and pathological conditions. Many of the key protein-protein interactions are known to participate in disease-associated signaling pathways, and represent novel targets for therapeutic intervention. Thus, controlling protein-protein interactions offers a rich dividend for the discovery of new drug targets. Availability of various tools to study and the knowledge of human genome have put us in a unique position to understand highly complex biological network, and the mechanisms involved therein. In this review article, we have summarized protein-protein interaction networks, techniques/methods of their binding/kinetic parameters, and the role of these interactions in the development of potential tools for drug designing.     

Pulmonary arterial hypertension: an update

Pulmonary arterial hypertension (PAH), defined as group 1 of the World Heart Organisation (WHO) classification of pulmonary hypertension, is an uncommon disorder of the pulmonary vascular system. It is characterised by an increased pulmonary artery pressure, increased pulmonary vascular resistance and specific histological changes. It is a progressive disease finally resulting in right heart failure and premature death. Typical symptoms are dyspnoea at exercise, chest pain and syncope; furthermore clinical signs of right heart failure develop with disease progression. Echocardiography is the key investigation when pulmonary hypertension is suspected, but a reliable diagnosis of PAH and associated conditions requires an intense work-up including invasive measurement by right heart catheterisation. Treatment includes general measures and drugs targeting the pulmonary artery tone and vascular remodelling. This advanced medical therapy has significantly improved morbidity and mortality in patients with PAH in the last decade. Combinations of these drugs are indicated when treatment goals of disease stabilisation are not met. In patients refractory to medical therapy lung transplantation should be considered an option.     

不同剂量野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的实验研究

目的:肺动脉高压患者的预后非常差并且目前对肺动脉高压的治疗缺乏有效的方法.因此,对肺动脉高压的研究十分迫切,而建立稳定、操作简便、稳定的肺动脉高压模型是研究肺动脉高压的基础.本实验的目的就是采用不同剂量野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导建立SD大鼠肺动脉高压模型,探讨肺动脉高压模型的制作方法及其稳定性.方法:清洁级SD雄性大鼠75只,随机分为C组、M1、M2、M3和M4组,每组各15只.其中M1～M4组大鼠分别一次性腹腔注射MCT 30、40、50和60 mg/kg,诱导制作肺动脉高压动物模型;C组为对照组,给予相同剂量溶剂腹腔注射.腹腔注射4周后比较各组大鼠的生存率、检测平均肺动脉压力(mPAP),肺动脉收缩压(PASP),右心肥大指数(RVHI),并取肺组织行苏木素-伊红染色,观察肺的病理改变,采用肺小动脉形态计量学指标综合判断肺动脉高压模型的稳定性.结果:C组无死亡,M1～M4组大鼠的生存率分别为87％,87％,67％,40％.M1～M4各组SD大鼠平均肺动脉压、肺动脉收缩压、右心肥大指数依次增大(P＜0.05),肺小动脉形态计量学指标检测显示肺血管中膜厚度百分比依次增大(P＜0.05),而M3与M4组各测量结果无明显差异.结论:腹腔注射50 mg/kg、60 mg/kg剂量野百合碱均可引起大鼠肺动脉压力升高和肺血管重构,均可诱导稳定的肺动脉高压模型,而50 mg/kg剂量有更高的生存率.所以50mg/kg剂量野百合碱腹腔注射是成功诱导大鼠肺动脉高压模型的合适剂量.     

Bone Morphogenetic Protein functions as a context-dependent angiogenic cue in vertebrates

Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling has been implicated in diverse biological processes. Although how BMP signaling regulates behaviors of endothelial cells during angiogenesis are not fully understood, increasing evidence indicate functions of BMP signaling components are essential in developmental and pathological angiogenesis. Here we review recent advances in delineating the functions of BMP signaling during angiogenesis. In addition, we discuss downstream pathways that transduce BMP signaling in endothelial cells, and factors that modulate BMP signaling response in endothelial cells. Finally, we provide recent insight on how BMP signaling functions as a context dependent angiogenic cue.     

基于WEB的关键蛋白质预测平台

关键蛋白质是指那些在蛋白质相互作用网络中承担重要作用、移除后会使蛋白质复合物功能丧失并导致生物无法存活的节点。随着蛋白质数据库的不断完善和高通量技术的发展,使得通过计算方法的关键蛋白预测得到广泛应用。针对目前软件多为桌面应用程序、用户难以迅速适应的情况,本文设计并实现了一个基于WEB的关键蛋白质预测平台EssentialProtein Finder（EP Finder）。该平台集成了DC、BC、CC、EC、LAC、SC和NC7种关键蛋白质预测算法,还提供包含SN、SP、PPV、NPV、ACC、F和折刀曲线图在内的7种评估方法。平台对蛋白质网络图、算法运行及评估结果提供了可视化展示。该平台具有良好的扩展性。