选择性内质网自噬受体研究进展

内质网自噬是一种可以清除受损内质网的选择性自噬,其主要功能是参与内质网容量和质量的控制,维持细胞稳态。选择性内质网自噬由相关的受体蛋白介导,这些蛋白在疾病发生发展中可能起到重要靶点效应。本文对选择性内质网自噬的作用及其与疾病的关系加以综述,并且归纳总结了相关受体蛋白介导内质网自噬的研究进展,以期对研究内质网自噬相关疾病的发生机制、发展过程及其防治手段提供新的思路和切入点。     

内质网应激诱导自噬的分子机制

在真核细胞中,内质网对蛋白质的折叠和运输至关重要,多种病理因素对内质网稳态的扰乱,可导致内质网腔中未折叠或错误折叠蛋白蓄积,即内质网应激(ERS)。细胞为此通过激活一种叫做未折叠蛋白反应(UPR)的防御反应来恢复内质网稳态。自噬是一种被描述为"自我吞食"的细胞代谢过程,其通过批量清除和降解未折叠蛋白以及破损细胞器在ERS时作为一种重要的保护机制。近年的研究显示这两个系统动态互联,且ERS可以通过多种方式诱导自噬的发生。在本文中,我们将总结目前关于ERS尤其是UPR诱导自噬的分子机制的相关知识,以进一步指导关于ERS与自噬关系的的研究。     

选择性自噬受体TAX1BP1的研究进展及意义

自噬是真核细胞内主要的降解系统之一,在清除细胞内受损物质方面发挥着重要作用。近年来,自噬与疾病的关系成为研究的热门话题。自噬功能的异常往往影响着疾病的发生、发展及预后。细胞通过自噬途径选择性地清除某些细胞质成分的过程称为选择性自噬。选择性自噬的发生通常需要自噬受体的参与,不同的自噬受体发挥的具体功能也不尽相同。其中,Tax1结合蛋白1(Tax1-binding protein 1,TAX1BP1)作为选择性自噬接头蛋白的一员,主要由一个SKIP羧基同源性域(SKIP carboxyl homology,SKICH)、一个微管相关蛋白I轻链3结合结构域(LC3-interacting region,LIR)、三个卷曲螺旋和一个羧基末端泛素锌指结合(ubiquitin-binding zinc finger,UBZ)结构域构成。这些结构域介导了TAX1BP1与其他蛋白质的相互作用,并在一定程度上对TAX1BP1在细胞中的功能产生影响。TAX1BP1同时调节NF-κB、JNK等信号通路;它广泛地参与到线粒体自噬、异体自噬以及溶酶体自噬等自噬进程中去;TAX1BP1的异常表达与炎症反应、恶性肿...     

内质网应激及自噬参与百草枯中毒所致肺损伤

目的:探讨内质网应激及自噬在百草枯中毒所致大鼠肺脏损伤中的作用。方法:选取Wistar大鼠腹80只,腹腔注射百草枯(15 mg/kg)建立百草枯中毒肺脏损伤的动物模型。染毒后1、3、7、14、21 d处死动物取肺组织,采用HE染色和Van Gieson(V.G)染色观察大鼠肺脏损伤及纤维化情况,电镜观察Wistar大鼠肺脏胞浆空泡变、自噬体的形成以及肺脏损伤。Western-blot方法观察Wistar大鼠内质网应激相关蛋白(GRP94、Caspase-12和CHOP)和自噬相关蛋白(LC3-II、Beclin-1)的表达。结果:HE及V.G染色结果显示随中毒时间延长,百草枯中毒肺损伤及肺纤维化逐渐加重;电镜结果显示百草枯中毒肺脏发生胞浆空泡变、自噬体形成。与对照组比较,在百草枯中毒组内质网应激相关蛋白GRP94在3 d表达达到峰值(P0.001),7 d表达开始降低(P0.05),CHOP蛋白表达3 d开始增加(P0.001),cleaved caspase-12蛋白表达7 d开始增加(P0.001),并逐渐加强,自噬相关蛋白LC3-II和Beclin-1表达3 d开始增加(P0.001),14 d表达最高(P0.001)。结论:内质网应激以及细胞自噬共同参与百草枯中毒所致肺脏损伤。     

线粒体融合蛋白2的结构与功能研究进展

线粒体融合蛋白2(mitofusin 2,Mfn2)位于线粒体外膜上,是线粒体外膜融合的重要蛋白之一。研究发现,它不仅参与调控线粒体形态结构,还与细胞代谢、增殖、凋亡密切相关。近年来资料提示,Mfn2参与调控内质网应激、自噬、线粒体自噬等方面。由于Mfn2作用复杂,生理状态下细胞内必定存在精细的调控网络以使其保持在稳定水平。本文概括介绍了Mfn2结构、功能及其调控机制新进展。     

内质网自噬的研究进展

内质网自噬是一种可以清除冗余内质网的选择性自噬,其主要功能是降解多余的内质网膜,控制内质网的体积维持细胞稳态,在机体生理和病理生理调节中具有重要作用。本文综述内质网自噬的研究历史、检测方法及其发生机制的研究现状。     

线粒体自噬进程及其受病毒感染的影响

线粒体自噬(mitophagy)属于巨自噬的范畴,即受损线粒体被一种双层膜结构(如粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜)包裹后形成自噬小体(autophagosome),接着自噬小体的外膜与溶酶体膜融合,底物蛋白进入溶酶体,最终被各类水解酶降解的一系列过程.然而,一些病毒的细胞感染过程与线粒体自噬的发生有着密切联系.本文对线粒体自噬发生的前提条件、起始与发展的全过程以及病毒感染对线粒体自噬的影响等进行综述,以期为进一步研究线粒体自噬提供新思路.     

内质网应激的调节方式及其在脊髓损伤中的靶向作用

内质网是维持细胞稳态的重要细胞器之一，主要参与细胞内脂质合成、蛋白质折叠以及钙离子稳态等过程。创伤、缺血和缺氧等一系列病理变化会使内质网内蛋白质的折叠功能发生障碍，引发内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)。脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)是一种常见的创伤性疾病，致残率极高，严重影响生活质量，临床上至今没有安全有效的方法。已有大量数据表明，ERS是导致SCI后细胞死亡和神经元功能障碍的重要病理变化之一，并与SCI后神经元的凋亡、自噬和炎症等信号通路存在密切联系，但ERS与SCI之间的分子机制尚未研究透彻，合理认识和探索ERS与SCI相关的潜在分子机制，可能是未来SCI治疗取得重大突破的前提。本文首先归纳了ERS相关基因的变化与SCI病理过程之间的关系，然后从未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)、内质网相关降解(ER-associated degradation, ERAD)和内质网自噬(endoplasmic reticulophagy, ER-phagy)等3种主要调节方式入...     

白花蛇舌草多糖提取物对喉癌Hep-2细胞内质网自噬的影响*

目的:探讨白花蛇舌草多糖提取物(HDPE)对喉癌Hep-2细胞内质网自噬的影响。方法:实验分为对照组、HDPE 100、200、400 mg/L组和3-MA(自噬抑制剂)组,噻唑盐比色法(MTT)检测各组细胞培养24 h、48 h、72 h后增殖抑制率;原位末端转移酶标记法(TUNEL)法检测各组培养48 h细胞凋亡情况;单丹黄酰尸胺(MDC)染色观察各组培养48 h细胞自噬体及自噬溶酶体的变化;透射电镜观察培养48 h细胞内质网周围自噬囊泡的产生情况;蛋白印迹法(Western blot)检测各组培养48 h细胞Beclin-1蛋白(Beclin-1)、微管相关轻链蛋白3Ⅰ(LC3Ⅰ)、微管相关轻链蛋白3Ⅱ(LC3Ⅱ)、葡萄糖调节蛋白 78(GRP78)、活化转录因子6(ATF6)及CCAAT 增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)表达。结果:与对照组比较,HDPE 100、200、400 mg/L组和3-MA组细胞增殖抑制率、凋亡指数AI升高,MDC阳性细胞率量降低,内质网周围自噬囊泡减少,GRP78、ATF6及CHOP表达及LC3Ⅰ/LC3Ⅱ比值升高,Beclin-1表达降低(P＜0.05);与3-MA组比较,HDPE 400 mg/L组细胞增殖抑制率、凋亡指数AI升高,MDC阳性细胞率、GRP78、ATF6及CHOP表达及LC3Ⅰ/LC3Ⅱ比值升高,Beclin-1表达降低(P＜0.05)。结论:HDPE可能通过抑制喉癌Hep-2细胞内质网自噬,促进细胞内质网应激凋亡,进而抑制Hep-2细胞增殖能力。     

不同程度内质网应激对巨噬细胞自噬的影响

目的：采用ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化模型,通过不同剂量衣霉素诱导巨噬细胞不同程度内质网应激,观察对其自噬的影响。方法：不同剂量衣霉素作用于小鼠巨噬细胞系RAW264．7,通过TUNEL染色检测其凋亡率,Westernblot检测内质网应激蛋白GRP78,以及自噬标志蛋白P62的表达水平。结果：与ox-LDL组和大剂量衣霉素组相比,小剂量衣霉素组可以显著减少巨噬细胞的凋亡（P〈0．01）;与ox-LDL组相比,小剂量衣霉素组上调内质网应激蛋白GRP78表达的同时,自噬标志蛋白P62适度下降（P〈0．01）;大剂量衣霉素组更为显著地上调了内质网应激蛋白GRP78表达,但同时自噬标志蛋白P62也显著增加（P〈0．01）。结论：小剂量衣霉素引起一定程度的内质网应激,可以激活适度的自噬,从而减少巨噬细胞的凋亡,可能有助于降低动脉粥样硬化的程度。     

不同程度内质网应激对巨噬细胞自噬的影响*

摘要目的：采用ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化模型,通过不同剂量衣霉素诱导巨噬细胞不同程度内质网应激,观察对其自噬的影 响。方法：不同剂量衣霉素作用于小鼠巨噬细胞系RAW264.7,通过TUNEL染色检测其凋亡率,Western blot检测内质网应激蛋白 GRP78,以及自噬标志蛋白P62 的表达水平。结果：与ox-LDL组和大剂量衣霉素组相比,小剂量衣霉素组可以显著减少巨噬细胞 的凋亡（P<0.01）;与ox-LDL 组相比,小剂量衣霉素组上调内质网应激蛋白GRP78表达的同时,自噬标志蛋白P62 适度下降（P< 0.01）;大剂量衣霉素组更为显著地上调了内质网应激蛋白GRP78 表达,但同时自噬标志蛋白P62 也显著增加（P<0.01）。结论：小 剂量衣霉素引起一定程度的内质网应激,可以激活适度的自噬,从而减少巨噬细胞的凋亡,可能有助于降低动脉粥样硬化的程 度。     

植物自噬的调控因子和受体蛋白研究进展

自噬是真核生物细胞内一种进化保守的分解代谢过程,能帮助有机体抵抗各种环境胁迫。通常情况下,自噬的发生过程主要涉及自噬相关同源蛋白的参与,同时需要一系列胞质中蛋白和代谢小分子调控其发生水平。除此之外,某些受体蛋白还可以帮助自噬相关蛋白识别特定的降解底物包括某些受损的细胞器和蛋白质,以此来介导选择性自噬的发生。本文以模式植物拟南芥为代表,综述了近年来植物自噬的调控因子活性氧(Reactive oxygen species, ROS)、TOR(Target of rapamycin)和受体蛋白NBR1(Neighbor of BRCA1 gene protein)、RPN10(Regulatory particle non-ATPase 10)等的研究进展以及它们的相关作用机制。     

内质网应激信号通路在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是各种因素导致的胶原大量沉积和炎症过度反应的病理过程,严重威胁人类的健康。寻求有效的肝纤维化治疗策略是全球性的医学难题。内质网损伤导致内质网应激,激活未折叠蛋白应答,介导三种跨膜蛋白(PERK、IRE1、ATF6)途径来维持内质网稳态,恢复内质网功能,而长期或过强的应激状态将诱导细胞相关凋亡信号表达和自噬,促进细胞死亡。目前研究发现内质网应激在肝纤维化的发生发展和逆转中起着重要作用。本文就内质网应激信号通路在肝纤维化中的作用进行综述。     

内质网应激与自噬及其交互作用影响内皮细胞凋亡

内质网应激是普遍存在于真核细胞中的应激-防御机制。在内环境稳态遭到破坏的情况下,未折叠蛋白质反应的3条信号通路,分别通过增强蛋白质折叠能力、减少蛋白质生成和促进内质网相关蛋白质降解等途径缓解细胞内压力。同时,也通过多种分子信号机制调控细胞凋亡。自噬是一种生理性的降解机制。通过形成自噬泡并与溶酶体结合摄取并水解胞内受损细胞器和蛋白质等,清除代谢废物,维持细胞正常功能。自噬缺陷或过度激活均可导致细胞凋亡或非程序性死亡。自噬的程度和细胞内压力水平有关。内质网应激通过未折叠蛋白质反应和Ca²⁺浓度变化及其相关分子信号调控自噬。自噬又可反馈性调节内质网应激反应,二者相互作用,在内皮细胞凋亡过程中发挥重要作用。未来内质网应激和自噬可作为药物靶点为内皮相关性疾病提供诊疗策略。     

内质网蛋白定位信号研究进展

内质网是蛋白质合成的主要细胞器,一方面选择性运出分泌蛋白和膜蛋白,另一方面保留内质网定位蛋白以维持其结构和功能。内质网保持驻留蛋白主要通过两种方式完成：阻止其进入运输小泡而停留于内质网中;内质网蛋白进入转运小泡后重新运回内质网。这些内质网蛋白的定位是受到周密调控的,对这些过程的了解有助于对内质网功能和许多疾病致病机制的阐述。综述了近年来内质网定位信号及研究方法,并在此基础上探讨了内质网定位信号研究的意义。     

自噬在HBV感染发病机制中的作用

自噬是一种新陈代谢过程,通过溶酶体降解受损蛋白质和细胞器来维持细胞内环境的稳态.乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)能利用自噬功能增强其复制的能力,引起肝炎、肝硬化以及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC).本文将从HBV相关蛋白、内质网应激、信号通路、细胞因子、微小...     

内质网在纳米材料毒性效应形成中的作用及机制

随着纳米材料在食品、药物、生物医学等多领域的应用,其在生产使用过程中对人类健康的影响引起了广泛关注.内质网是蛋白质折叠与加工修饰、脂质合成以及Ca~(2+)储存的主要场所,是维护细胞内稳态的重要细胞器.内质网作为纳米材料的主要靶细胞器之一,在纳米材料引起的毒性效应中起重要作用.本文结合近年来国内外相关研究进展,阐述了纳米银(Ag-NPs)、纳米金(Au-NPs)、纳米二氧化钛(TiO_2-NPs)、纳米氧化锌(ZnO-NPs)、纳米二氧化硅(SiO_2-NPs)、富勒烯(C_(60))、单壁与多壁碳纳米管(SWCNTs/MWCNTs)以及石墨烯与氧化石墨烯(GO)等典型纳米材料对内质网结构与功能的影响,并归纳总结了内质网在不同纳米材料诱导的毒性效应中的作用及其异同点.纳米材料可通过引起内质网应激诱导细胞凋亡、炎症反应以及细胞自噬,还可通过激活IP_3信号通路诱导内质网Ca~(2+)释放激活钙依赖的细胞凋亡.纳米材料可在内质网中积累造成结构损伤及功能障碍,还可诱导内质网自噬.     

泛素化信号调控细胞选择性自噬的新机制

<正>细胞选择性自噬自噬(autophagy)途径是细胞对胞内的大分子物质的包被、吞噬后在溶酶体中降解的过程[1-2]。细胞受到饥饿、高温、低氧及荷尔蒙等外界刺激,或细胞器的损坏、突变蛋白的积聚及微生物的侵袭等,都可能引起细胞自噬的发生[3]。自噬最早被认为是非选择性的,而近期研究发现,自噬受体蛋白(autophagy receptor)对自噬底物有特异性的识别、     

FUNDC1介导的线粒体自噬与心肌缺血/再灌注损伤

线粒体是细胞有氧呼吸的场所和能量供给中心,其数量和质量是影响细胞正常功能的主要因素。线粒体自噬作为一种选择性自噬,通过靶向清除功能障碍的线粒体以维持细胞的动态平衡。FUNDC1(FUN14 domain containing 1)是定位于线粒体外膜的一种受体蛋白,能与LC3结合而启动线粒体自噬。FUNDC1在心脏中高表达,预示其介导的线粒体自噬在维持心肌细胞稳态中扮演重要角色,其在心肌缺血/再灌注损伤中的作用也越发引起人们的重视。此外,血小板活化、心脏微血管内皮细胞损伤与心肌细胞损伤也密切相关。本文就FUNDC1在上述细胞中介导的线粒体自噬与心肌缺血/再灌注损伤进行综述。     

微RNAs与内质网应激信号通路的相互调控作用

内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是为恢复稳态和减轻蛋白质负荷的一种细胞防御性反应.过度激活的ERS可诱导细胞分化、增殖、凋亡和自噬等.微RNAs(microRNAs,miRNAs)作为一种内源性的非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA),可通过转录后作用调控...