脂蛋白脂酶与糖尿病心肌病

脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)通过水解血浆中富含甘油三酯(triglyceride,TG)的脂蛋白,为心肌组织提供游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)供能。糖尿病期间,由于心肌组织减弱对葡萄糖的利用能力,导致心脏供能不足。此时,机体通过一系列机制上调心肌LPL活性,促进血浆极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和乳糜微粒(chylomicrons,CM)的水解,以增强FFA为心肌组织代偿性供能。糖尿病患者通过上调心肌LPL活性,进而促使血浆FFA浓度显著升高,导致大量活性氧、脂质等在心肌细胞内蓄积,并潜在地诱发糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)。因此,本文主要针对糖尿病对心肌LPL的调控机制及LPL如何潜在地诱发DCM做一综述,以期为DCM提供新的治疗靶点和途径。     

糖尿病心肌病发病机制的研究进展

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy, DCM）是一种特殊类型的心脏疾病，在一定程度上增加了糖尿病患者发生心力衰竭的风险，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。DCM的发病机制涉及多个方面，心肌细胞代谢紊乱（如高血糖和胰岛素抵抗）、心肌炎症和纤维化是DCM发病的基础，这些因素单独或联合作用于DCM的发生和发展。目前临床上尚无根治DCM的有效药物，研究疾病的发病机制在开发靶向治疗药物中具有重要意义。主要对当前DCM发病机制的研究进展展开综述，以期为DCM的早期预防和治疗提供理论基础。     

烟酰胺核糖抑制小鼠糖尿病心肌病损伤的作用研究

目的:探讨烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR)在糖尿病小鼠心肌病中的保护作用及其可能机制。方法:80只20~25 g雄性昆明小鼠随机分为对照组(n=20)、对照+NR组(n=20)、DCM组(n=20)、DCM+NR组(n=20)。链脲佐菌素(STZ)对小鼠腹腔注射诱导1型糖尿病,最后1次STZ注射完成后第5日,血糖仪检测小鼠尾静脉血葡萄糖水平,三次测量随机血糖均≥16.7 mmol/L的视为糖尿病小鼠。糖尿病小鼠继续喂养12w,小动物超声检测提示心功能减退的为DCM小鼠。从中随机选出20只,腹腔注射NR(1000 mg/kg),2次/日,连续2w,为DCM+NR组。采用小动物超声分别检测各组小鼠心功能,天狼星红染色观察各组小鼠的心肌纤维化程度,Western blot检测心肌组织Atg7、Beclin-1、P62、Sirt3的表达。结果:与DCM组相比,DCM+NR组左室射血分数[LVEF(%)]增加(P0.01),为DCM组的2.12倍;左室短轴缩短率[LVFS(%)]增加(P0.01),为DCM组的2.79倍;左心室收缩末期容积(LV Vol;s)降低(P0.01),为DCM组的0.25;左心室舒张末期容积(LV Vol;d)降低(P0.01)、为DCM组的0.66;心肌纤维化程度减少(P0.01)、为DCM组的0.63;Atg7、Beclin-1、Sirt3表达增加(P0.05),P62表达降低(P0.01)。结论:NR能够减轻小鼠DCM心肌间质纤维化、改善心功能,Sirt3通路的激活可能参与了NR减轻小鼠DCM损伤的保护作用。     

氧化应激与糖尿病性心肌病的发生发展

糖尿病患者经常表现出一种独特的心脏表型,即糖尿病性心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）。由于在糖尿病患者中慢性炎症和氧化应激的发生,改变了机体代谢稳态,引发氧化还原失衡,从而诱发心肌代谢紊乱和心脏微血管病变,使心脏出现危险的氧化应激,致使了糖尿病性心肌病的发生。心肌细胞中脂肪的氧化与毒性增加以及微脉管系统中高水平的细胞血糖,让糖尿病患者体内的线粒体产生过量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）。超氧阴离子自由基可增强己糖胺生物合成途径和多元醇通路,诱导活化蛋白激酶C(protein kinase C, PKC),增加晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）的形成并激活其受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）。这些生化级联反应同时也是ROS的其他额外来源。本文主要概述氧化应激在DCM中的作用及其涉及信号通路。同时,也简要提到了目前用于DCM的治疗方法。基于氧化应激在糖尿病性心肌病中的关键作用,新的抗氧化疗法的...     

Ferroptosis与糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一种由长期糖尿病引起的心肌病，其发病不伴随高血压、冠心病等其他心脏危险因素，是糖尿病的一种常见临床并发症，由代谢紊乱引起，可产生心律失常和心力衰竭，严重时可导致死亡，并伴有微血管病变的广泛局灶性心肌细胞死亡。Ferroptosis是一种细胞程序性死亡方式，主要由氧化应激、铁代谢和脂质代谢异常等因素诱发。在DCM发病过程中，存在心肌细胞糖脂代谢异常，并伴随着氧化应激导致心肌细胞Ferroptosis。本文针对近些年来DCM Ferroptosis相关的研究，综述了Ferroptosis和DCM之间的关系以及可能的机制，为探究DCM发生机制和干预治疗提供一定的理论依据。     

黄酒多酚对糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡的影响

目的:探究黄酒多酚对糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡的影响。方法:将30只雄性SD大鼠随机分为空白对照组(Control组)、糖尿病心肌病组(DCM组)、糖尿病心肌病+黄酒多酚组(DCM+YWP组)(n=10)。采用单次腹腔注射65 mg/kg链脲佐菌素(STZ)构建糖尿病心肌病大鼠模型,对照组采用相同剂量的枸橼酸缓冲液进行单次腹腔注射,DCM+YWP组建模后用18 mg/kg黄酒多酚灌胃。12周后观察大鼠一般情况,用多普勒心超评价心脏结构和功能,用电镜观察心肌组织超微结构,用ELISA法检测心肌组织炎症指标,用氧化应激指标检测试剂盒检测心肌组织氧化应激水平,用Westen blot检测心肌组织凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和Caspase-3(cleaved)的表达水平。结果:与DCM组相比,DCM+YWP组大鼠血糖水平及体重未出现明显变化;心脏超声显示左室舒张末期直径,左室收缩末期直径降低(P0.05),而左室缩短率、左心室射血分数、E/A比值以及Ea/Aa比值均升高(P0.05);心肌组织肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)以及白介素6(IL-6)水平下降(P0.05);心肌组织氧化应激指标丙二醛(MDA)水平下降、超氧化物歧化酶(SOD)以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平上升(P0.05);心肌组织Bax、Caspase-3(cleaved)蛋白的表达水平降低(P0.05),Bcl-2蛋白的表达水平升高(P0.05)。结论:黄酒多酚能改善糖尿病心肌病大鼠的心脏功能,降低心肌组织炎症因子和氧化应激水平,抑制糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡。     

基于lncRNA测序探讨瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠心肌损伤的治疗途径和潜在靶点

他汀类药物能为糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的治疗带来一定的收益,但是其发挥作用的具体分子途径尚不明确。近期研究表明,长非编码lncRNA(long noncoding RNA, lncRNA)的异常表达与DCM的病理发展过程密切相关。为比较经瑞舒伐他汀(rosuvastatin)干预的糖尿病大鼠与常规治疗大鼠的心肌损伤程度差异,探讨瑞舒伐他汀对DCM的治疗途径和潜在靶点,本文提取DCM大鼠心肌组织总RNA,制备lncRNA芯片,筛选出差异表达的lncRNA并进行生物信息学分析。结果显示,与模型组相比,治疗组中表达呈显著差异的靶点基因有770个被上调,884个表达下调,主要与改善代谢紊乱、调节心肌细胞与胶原纤维的比例、减轻心肌损伤与运动负担、预防自主神经及微循环病变、改变生物进食习惯等功能相关;所参与的信号通路则主要富集在感官途径、信号传导、脂质代谢等方面。提示瑞舒伐他汀可通过调节这些lncRNA,参与糖脂能量代谢与离子平衡、抑制心肌纤维化进程、改善高糖毒性对自主神经功能的影响等治疗途径,发挥治疗DCM的作用。     

松果菊苷对db/db糖尿病小鼠心肌的保护作用

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是指发生于糖尿病患者,不能用冠心病、高血压性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。目前,DCM的病因和发病机制尚未完全阐明,且缺乏特异性治疗手段。中药管花肉苁蓉提取物松果菊苷(echinacoside, ECH)对心肌细胞具有保护作用。以db/m小鼠为正常对照组(db/m组),db/db小鼠分为模型组(db/db组)和ECH干预组(db/db+ECH组),探讨了ECH对糖尿病db/db小鼠心肌的影响及机制。db/db+ECH组小鼠给予松果菊苷灌胃,db/m组和db/db组小鼠给予0.9%氯化钠溶液灌胃。心脏超声观察心脏功能,Masson染色观察组织胶原纤维含量,逆转录聚合酶链式反应检测Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原mRNA的表达,蛋白质免疫印迹技术检测转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、phospho-Smad2(p-Smad2)和phospho-Smad3(p-Smad3)的表达。结果显示,ECH能够改善db/db小鼠左心室肥大和心脏功能,降低胶原沉积(P<...     

外源性精胺抑制高尔基体应激减轻高糖诱导的心肌损伤*

目的:观察糖尿病心肌病(DCM)是否有高尔基体应激(GAS)参与及外源性精胺心肌保护作用是否与调控GAS有关。方法:60只Wistar大鼠随机分为正常对照组(Control),糖尿病组(T1D,STZ 60 mg/kg一次性腹腔注射)和精胺组(T1D+Sp,精胺5 mg/(kg·d)腹腔注射),饲养12周。H9C2系大鼠心肌细胞随机分为正常对照组(Control,10%的FBS-DMEM培养)、高糖组(HG,10% FBS-DMEM+40 mmol/L葡萄糖)和精胺组(HG +Sp,10% FBS-DMEM+40 mmol/L葡萄糖+5 μmol/L精胺)。ELISA检测大鼠血清心肌肌酸激酶同工酶 (CK-MB)、心肌肌钙蛋白T (cTnT);Western blot测定高尔基体蛋白GOLPH3,GM130以及Cleaved Caspase3蛋白表达;免疫荧光检测GOLPH3细胞定位。结果:动物模型中,与正常组相比,糖尿病组大鼠血糖,血清心肌酶CK-MB和cTnT显著升高明显升高;体重,射血分数(EF)显著降低;心肌超微结构损伤明显(肌丝断裂,润盘消失等);同时GOLPH3和Cleaved Caspase3表达上调,GM130表达下调。细胞模型与大体结果一致,免疫荧光显示高尔基体出现应激性碎片化。外源性精胺处理可显著干预上述改变。结论:给予外源性精胺对糖尿病,诱导的心肌损伤具有干预作用,其机制与减轻高尔基体应激有关。     

基质金属蛋白酶及其抑制因子与扩张型心肌病的关系

目的研究基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)在扩张型心肌病(DCM)中的变化,探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对心肌纤维化的影响及其调控机制。方法雄性SD大鼠腹腔注射阿霉素(2 mg/kg,每周1次,连续8周)建立扩张型心肌病模型。将达到DCM诊断标准的大鼠分3组:①H组(卡托普利高剂量干预组,50mg/Kg.d);②L组(卡托普利低剂量干预组,25mg/Kg.d);③C组(DCM对照组)。HE染色和苦味酸天狼星红染色观察各组大鼠心肌细胞和间质胶原变化,RT-PCR法检测心肌MMP-2及TIMP-1的表达。结果与正常对照组比较,DCM组心肌细胞坏死明显、胶原纤维和胶原容积分数增加(P<0.05);而H组和L组的胶原纤维较C组减少(P<0.05)。DCM组心肌MMP-2 mRNA表达较正常对照组显著增加(P<0.01),H组和L组较C组降低(P<0.05)。DCM组TIMP-1mRNA的表达较正常对照组降低(P<0.05),H组较C组有所增加(P<0.05)。结论 MMP-2及TIMP-1与心肌细胞外基质的重塑密切相关,ACEI有降解MMP-2的作用,可以减轻心肌间质的...     

双核素心肌显像和门控心肌灌注显像检测糖尿病心肌病的临床应用

目的:采用一日法静息99mTc-甲氧基异丁基异腈(MIBI)及18 F-脱氧葡萄糖(FDG)双核素同时采集(DISA)心肌灌注代谢显像与门控心肌灌注显像,评价糖尿病心肌病(DCM)患者心肌灌注、存活和心功能状况。方法:36例临床诊断为DCM患者,进行99mTc-MIBI和18F-FDG DISA灌注代谢显像及门控心肌灌注显像。结果:36例DISA显像中,26例为灌注/代谢不匹配型,提示心肌存活,10例为灌注代谢匹配型,提示心肌梗死,无存活心肌,心功能正常患者30例。结论:一日法DISA心肌灌注/代谢显像与门控法心肌灌注显像,可全面评价糖尿病心肌病患者的心肌灌注、存活及心功能状况。     

基于网络药理学和分子对接研究黄芪治疗糖尿病心肌病的作用机制

目的:运用网络药理学和分子对接方法研究黄芪治疗糖尿病心肌病(DCM)的作用机制.方法:利用中药系统药理学技术平台数据库(TCMSP)收集黄芪的成分及其相关靶点;通过GeneCards、NCBI、OMIM数据库获取DCM相关疾病靶点.取黄芪成分靶点与DCM疾病靶点的交集基因,作为黄芪对DCM作用的潜在关键靶点基因,将交集...     

糖尿病心肌病相关信号通路的研究进展

糖尿病心肌病是一种独立、特异的心肌病,与糖尿病患者发生心力衰竭和死亡率升高密切相关。高血糖引起的心血管并发症涉及心肌病变和血管病变、心肌细胞结构的改变、信号通路和炎症因子的改变等,导致心肌纤维化、心肌肥厚、心脏肥大、心力衰竭和心律失常。综述了糖尿病心肌病发病机制中研究较多的几条信号通路,探究各信号通路在糖尿病心肌病发生、发展过程中对心脏的保护(损伤)作用的相关研究进展。     

胰岛素信号损伤对糖尿病心肌病的影响

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病患者的一种慢性并发症,目前已成为糖尿病患者心力衰竭和死亡的主要原因之一.该病是指糖尿病患者在没有其他心血管疾病如冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏病的情况下发生的心功能障碍,其潜在病因尚不清楚.其特征是早期表现为左心室肥厚和舒张功能受损...     

巨噬细胞外泌体在增殖性糖尿病视网膜病变中的研究进展

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病患者最常见的微血管系统并发症之一，是视力丧失的主要原因。增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是DR的终末期表现，其主要的病理生理学特征是视网膜新生血管形成(retinal neovascularization, RNV)。但PDR现有治疗方式存在局限性。外泌体作为细胞间沟通交流的重要使者，其携带的非编码RNA和生物活性蛋白质等重要信号分子，通过影响血管内皮细胞的增殖和迁移，在RNV中发挥关键作用。巨噬细胞是一种多功能调节细胞，越来越多的研究表明巨噬细胞外泌体在调控新生血管形成中起重要作用。该文就巨噬细胞外泌体在增殖性糖尿病视网膜病变形成中的作用与机制研究进展进行综述。     

精胺对高糖引起的大鼠心肌纤维化的影响及其机制

目的: 观察精胺对糖尿病心肌病(DCM)及高糖处理的心肌成纤维细胞(CFs)的保护作用并探讨其机制。方法: ①动物实验:24 只雄性Wistar大鼠随机分为正常组(Control),糖尿病组(T1D)和精胺组(T1D+Sp),每组8只。采用一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ,60 mg/kg)复制 1 型糖尿病大鼠模型,精胺组在 STZ 注射前两周每天腹腔注射精胺(Sp,5 mg/(kg·d)),随后隔天注射,饲养至 12 周。检测各组大鼠血糖、胰岛素水平、射血分数(EF)和缩短分数(FS),并对大鼠心脏组织进行 Masson 染色和 Sirius red 染色。②细胞实验:出生1～3 d的大鼠心脏提取原代 CFs,随机分为正常组(Control),高糖组(HG)和精胺组(HG+Sp,每组 n=6)。高糖(HG,40 mmol/L)处理 CFs 复制细胞模型,精胺组在高糖处理前给予Sp(5 μmol/L)预处理30 min。CCK8检测细胞活性,ELISA法检测培养基中胶原含量,Western blot 测定细胞周期相关蛋白(PCNA、CyclinD1 及 P27)的表达。结果: 与 Control 组相比,T1D 大鼠血糖显著上升,胰岛素水平和心脏功能降低;染色结果显示心肌胶原含量增加。同时,HG 组细胞活力与培养基中胶原含量明显增加,PCNA、CyclinD1 表达上调,而 P27 表达下调。精胺能减轻上述变化,表现为改善心脏功能,调节细胞周期蛋白表达和减轻心肌纤维化水平。结论: 精胺可减轻糖尿病心肌病心肌纤维化的发生,其机制可能与调节细胞周期有关。     

巨噬细胞来源、分型及在Ⅰ型糖尿病中的作用

传统观点认为,巨噬细胞对胰岛β细胞的存活和功能不利,从而导致I型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)中β细胞功能衰竭,是T1D的主要发病机制之一。然而,最近研究发现,巨噬细胞不仅能在胰腺炎期间保护β细胞,还可在β细胞损伤后调节β细胞增殖和再生。研究显示,巨噬细胞在不同环境中具有向不同功能表型转化的潜力,因此,对T1D的不同作用很可能是其异质性所致。现主要就目前对巨噬细胞的来源和功能的异质性、以及其在胰腺发育和T1D中的作用作一综述。     

他莫昔芬对糖尿病大鼠心肌CD147糖基化与MMPs的影响

目的:阐明糖尿病性心肌病的形成机制。方法:将40只大鼠分为对照组和对照+他莫昔芬组(n=8)、糖尿病组与糖尿病+他莫昔芬组(n=12)。采用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型,观测心肌CD147表达与糖基化程度的变化,以及对基质金属蛋白酶(MMPs)表达与活性的影响,同时观测他莫昔芬(tamoxifen)的作用。结果:在成功建立糖尿病大鼠模型基础上,观测到分布于心肌细胞膜的CD147,在糖尿病大鼠心肌表达与糖基化程度明显增高。糖尿病大鼠心肌MMP-2蛋白表达增加,MMP-2与MMP-9活性均明显增加。他莫昔芬对糖尿病大鼠心肌CD147的表达与糖基化均有抑制作用,且对糖基化的抑制明显强于对表达的作用。心肌CD147糖基化程度与MMPs的活性呈正相关。他莫昔芬对对照组与糖尿病大鼠心肌MMP-2与MMP-9的活性均具有抑制作用。结论:糖尿病大鼠心肌CD147表达特别是糖基化程度增加,导致MMPs活性增加,加速心肌病理性重塑而诱发心肌病。而他莫昔芬通过抑制心肌CD147糖基化的增加,进而抑制MMPs活性,减缓心肌的病理性重塑,对糖尿病心肌产生保护作用。     

柯萨奇病毒B3基因组及其变异与心肌损伤的关系

肠道病毒感染是人类急性和慢性心肌炎的常见病因之一,而且也与人类扩张 型心肌病(DCM)的发生发展有密切关系 [1]}.病毒分离,血清学研究,免疫组化技术 、原位核酸杂交技术以及聚合酶链反应技术(PCR)均提示肠道病毒与心肌炎关系密切.最近 ,LI等 [2]}用肠道病毒特异性单克隆抗体,采用改良的免疫组化技术对心肌炎或DCM病人心 肌切片中肠道病毒抗原进行检测,此法直接证明了心肌炎或DCM病人体内确实有子代病毒产 生.但是,肠道病毒究竟通过怎样的机制引起心肌损伤还未阐明,推测可能有多种机制参与 .本文仅就肠道病毒(柯萨奇病毒B3,CVB3)基因组结构及其基因变异与心肌损伤的关系方面加以综述.     

肾素-血管紧张素系统与糖尿病心肌病关系的研究进展

糖尿病时,肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)被激活,升高的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)通过细胞表面的AT1受体,刺激心肌成纤维细胞增生及胶原代谢改变,引起心脏结构重塑,导致心肌间质及血管周围纤维化,胶原含量增多和排列紊乱,造成心室肌僵硬而影响舒张功能,出现糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)的临床症状.本文从RAS的主要成分Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、Ac-SDKP和血管紧张素受体(ATR)与内皮素、活性氧、转化生长因子-β1、核因子-κB、信号转导系统以及细胞凋亡之间的相互作用,阐述RAS在糖尿病心肌病发生发展中所起的重要作用.