Sirtuins家族在DNA损伤修复中的作用

Sirtuins家族蛋白是一类依赖NAD的去乙酰化酶,属于第Ш类去乙酰化酶(HDACs),哺乳动物Sirtuins家族成员共有7个(SIRT1-7),其主要具有去乙酰化酶的活性,可以使多种蛋白发生去乙酰化,进而参与DNA的损伤修复、基因的转录调控、细胞凋亡、代谢及衰老等诸多生物进程。本文主要对Sirtuins家族在DNA损伤修复中的作用及其相关机制进行阐述。     

组蛋白去乙酰化酶SIRT7研究进展

SIRT7是哺乳动物组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族成员,是高度保守的NAD+依赖的蛋白质去乙酰化酶,调控细胞中多种蛋白的乙酰化水平,参与许多重要的生命活动,如蛋白质合成、代谢、细胞应激、炎症、衰老和肿瘤.在过去的几年里,人们对它的认识有质的飞跃,本文主要对SIRT7的特点、功能和调节机制进行回顾和总结,以期为进一步研究提供参考.     

去乙酰化转移酶SIRT7的作用及机制研究进展

SIRT7是哺乳动物Sirtuins家族中的一员,定位于核仁,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化18位赖氨酸残基)去乙酰化酶。近年来的研究发现SIRT7可通过多种途径参与调控核糖体RNA转录、细胞代谢、细胞应激以及DNA损伤修复等生理过程。此外,SIRT7还与衰老、心脏疾病及脂肪肝等密切相关。特别是SIRT7在多种肿瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈鳞状细胞癌等发生发展中起着重要的调节作用。文中综述了SIRT7的细胞及分子生物学作用,并系统总结了其在人类疾病中的研究现状。     

Sirtuins与PARP-1在细胞凋亡过程中的相互作用

哺乳动物Sirtuins家族目前共发现7个成员：SIRT1～SIRT7,它们均为NAD+依 赖性且从细菌到人类都保守的一类酶.人们已经对这7种去乙酰化酶进行了亚细胞定位 .目前,对其研究主要集中在对细胞发育相关的重要转录因子如p53、FOXO家族及相关 蛋白的去乙酰化修饰.Sirtuins对许多生理过程有着重要的调节作用,尤其是当发现 它们对寿命延长的调控作用后,Sirtuins引起了人们极大的关注,且都发表在世界顶 级刊物上.聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)是一类存在于大多 数真核细胞中的蛋白质翻译后修饰酶,尤其是聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)在细胞内 DNA损伤修复等过程中起着重要作用,该酶同样以NAD+作为催化反应的底物.有研究发 现,Sirtuins家族成员与PARP-1在细胞内某些重要生理过程中存在着相互作用.本文评 述了Sirtuins家族成员、PARP-1的生物学特点,并就其参与哺乳动物细胞凋亡的调控 机制和相关信号通路进行了详细的论述,以期对Sirtuins家族成员、PARP-1生物学功 能及其相互作用的研究提供理论指导.     

SIRT7在肿瘤发生发展中的研究进展

Sirtuins蛋白家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶。哺乳动物中的Sirtuins包括七种亚型:SIRT1-SIRT7,作为Sirtuins蛋白家族成员之一,SIRT7定位于核仁,是一种高度特异性的H3K18Ac(组蛋白H3的乙酰化赖氨酸残基18)去乙酰化酶。SIRT7的作用底物包括组蛋白和非组蛋白,底物的多样性决定着它参与体内多种细胞活动,如:细胞增殖、细胞新陈代谢、DNA损伤和应激反应等,并与肿瘤的发生发展密切相关。SIRT7在乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、结直肠癌和肝细胞癌等多种肿瘤中高表达;而在头颈部鳞癌和胰腺癌中的低表达又提示其可作为抑癌基因发挥作用。本文旨从SIRT7的基因组组成、作用底物及相关肿瘤作用机制等方面阐述SIRT7的研究进展,而其致癌或抑癌作用有可能使其成为肿瘤治疗的新靶点。     

SIRT2在糖脂代谢调节中的作用北大核心CSCD

Sirtuins是一类进化上高度保守,NAD^+依赖的去乙酰化酶家族。Sirtuins(SIRT1-SIRT7)可通过不同的机制和作用靶点参与衰老、代谢,应激反应、炎症反应、肿瘤形成等生理或病理生理过程,其中SIRT2主要分布于胞质和细胞核中,可以通过对不同的底物去乙酰化,从而调节底物的活性,参与机体一系列生理病理过程。本篇综述主要讨论了SIRT2的表达调控以及在糖脂代谢过程中的作用。     

Sirtuins去乙酰化修饰调控心血管疾病过程中的细胞自噬

Sirtuins属于Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,可通过去乙酰化作用调控细胞的生存、衰老、凋亡及自噬等生理活动。最新研究发现,细胞自噬对维持细胞内稳态具有重要意义,参与调节肿瘤、心血管等多种疾病的发生和发展。Sirtuins家族中Sirt1作为研究最为广泛的组蛋白去乙酰化酶,可通过调节自噬水平改善心血管疾病。因此本文根据近几年来的研究报道,针对Sirtuins去乙酰化修饰调控的细胞自噬在心血管疾病中的作用作一概述。     

SIRT6在缺血再灌注损伤中的作用机制及研究进展

缺血性损伤后恢复血液供应会导致缺血再灌注（ischemia reperfusion, IR）损伤,这会导致组织损伤进一步加剧。IR损伤伴随着一系列机制,包括谷氨酸兴奋性毒性、钙超载、氧化应激、炎症和细胞凋亡,最终导致细胞死亡。IR损伤过程均由Sirtuins家族调控,在Sirtuins家族中,特异性定位于细胞核中的SIRT6可以促进对DNA损伤和氧化应激的抵抗,抑制基因组的不稳定性,在代谢稳态中发挥作用,同时SIRT6在人重要脏器中处于高度表达状态。但SIRT6在IR损伤中研究较少,结合国内外最新的研究进展,对SIRT6在IR损伤中的作用进行了回顾性的总结和分析,希望对国内外学者对于SIRT6在IR损伤中的研究提供一些参考依据。     

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和Sirtuins在衰老和疾病中的作用

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD⁺)作为氧化还原反应的重要辅酶,是能量代谢的核心。NAD⁺也是非氧化还原NAD⁺依赖性酶的共底物,包括沉默信息调节因子(Sirtuins)、聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerases, PARPs)、CD38/CD157胞外酶等。NAD⁺已成为细胞信号转导和细胞存活的关键调节剂。最近的研究表明,Sirtuins催化多种NAD⁺依赖性反应,包括去乙酰化、脱酰基化和ADP-核糖基化。Sirtuins催化活性取决于NAD⁺水平的高低。因此,Sirtuins是细胞代谢和氧化还原状态关键传感器。哺乳动物中已经鉴定并表征了7个Sirtuins家族成员(SIRT1-7),其参与炎症、细胞生长、生理节律、能量代谢、神经元功能、应激反应和健康衰老等多种生理过程。本文归纳了NAD⁺的生理浓度及状态、NAD⁺     

Sirtuins在卵母细胞成熟过程中的作用

卵母细胞成熟包括细胞核和细胞质成熟。核成熟主要涉及染色体的分离,细胞质成熟囊括了一系列复杂的过程。Sirtuins是NAD~+依赖的组蛋白去乙酰酶家族,其中,SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT6、SIRT7均和减数分裂相关。现综述了卵母细胞成熟过程中细胞核成熟和细胞质成熟的变化及sirtuins在卵母细胞成熟过程中的作用,并总结了sirtuins与老龄鼠卵母细胞成熟异常的关系。     

SIRT6与心血管、肿瘤及代谢性疾病

SIRT6是酵母Sir2在哺乳动物中的同源物Sirtuins家族SIRT1-SIRT7中的一员,主要存在于细胞核中,具有组蛋白去乙酰化酶及ADP-核糖基转移酶活性。人类SIRT6在其生理、病理过程中具有重要作用,参与机体生长、发育、代谢及炎症反应等过程。最新研究发现,SIRT6还涉及多种重大疾病的发生和发展。本文将从SIRT6与心血管、肿瘤、代谢等相关疾病的关系作一介绍,揭示了SIRT6与相关疾病的内在联系。     

SIRT6在动脉粥样硬化中的研究进展

SIRT6是Sirtuins家族的一员,因具有脱乙酰酶活性而参与调节能量代谢、衰老、肥胖、胰岛素抵抗、炎症等众多生物学过程。最近的研究发现SIRT6还能通过保护内皮细胞和血管平滑肌细胞、抗炎及调节脂质代谢等发挥抑制动脉粥样硬化发生发展的作用。该文就SIRT6在动脉粥样硬化方面的研究进展进行综述。     

SIRT1与神经变性疾病

SIRT1(silent mating type information regulation2homolog1)是Sirtuins脱乙酰基酶家族中的一员,是酵母沉默信息调节因子SIR2(silence information regulator)的同源物,因其能在许多生物体模型中作为寿命延长调节子调控细胞生命周期而受到特别关注。SIRT1蛋白存在于哺乳动物细胞质和细胞核中,是老化相关蛋白。SIRT1作用于基因转录因子能加强基因组的稳定性。神经系统发生变性疾病时SIRT1表达量上调,起到一定的神经保护作用。但有实验验证神经元损伤SIRT1过表达导致记忆缺失,并没有起到神经保护作用。SIRT1诱导剂,可以是Sirtuin的激动剂也可以是能量限制状态。目前在生命科学领域里SIRT1已经凸显其科学价值地位,该文就SIRT1及其与神经变性疾病之间的关系做一综述。     

长寿蛋白SIRT6在肿瘤发生发展中的作用

SIRT6作为组蛋白去乙酰化转移酶(Histone deacetylases,HDACs)第三家族长寿蛋白(Sirtuins,SIRTs)中的一员,具有多种催化酶活性,且在抗衰老、染色质调节、转录调控、糖脂代谢、DNA损伤修复等生物学过程中起着重要的作用。近年来的证据表明,SIRT6的表达与肿瘤的发生发展密切相关,且在多种肿瘤中起着关键的调节作用,比如肝癌、肺癌、乳腺癌和生殖系统肿瘤等。但是由于SIRT6功能的多样性,及其上下游信号通路的复杂性,SIRT6在肿瘤中可能扮演着双重角色。在大多数情况下,SIRT6扮演着抑癌基因的角色,少数情况下,SIRT6却又发挥着促癌作用。本文结合目前本实验室的研究,阐述了近几年来关于SIRT6在多种肿瘤发生及发展中的最新发现,总结了其作用机制,并对其研究及应用前景进行了展望。     

SIRT3与细胞代谢及心血管疾病的相关性

蛋白去乙酰化酶在细胞生理过程中发挥着极为重要的作用。人蛋白去乙酰化酶包括HDACⅠ、HDACⅡ、HDACⅢ和HDACⅣ4个家族。其中第Ⅲ类即Sir2(Silent information regulator 2)家族包括7个成员——SIRT1~ SIRT7,每个成员都具有不同的细胞定位,并且发挥不同的生物学功能。作为主要定位于线粒体的组蛋白去乙酰化酶,SIRT3不仅调节细胞的能量代谢,并在细胞凋亡、肿瘤生长和一些疾病中发挥作用。文章综述了SIRT3在细胞代谢中的生物学功能以及其在心血管疾病中的研究进展。     

去乙酰化酶SIRT1对氧化应激的调控

去乙酰化酶SIRT1在许多生物过程中具有重要的作用,包括氧化应激、能量代谢、细胞分化及基因组稳定等。细胞的存活及其寿命和氧化应激的存在密切相关。氧化应激可引起多种病理表现,如内皮损伤、线粒体损伤、炎症、自噬、凋亡甚至坏死等。近来研究发现,SIRT1在多种氧化应激相关疾病中保护细胞存活。SIRT1可以通过调控不同转录因子而发挥抗氧化应激作用,但研究发现,SIRT1也对氧化应激有负性调控作用。本文就SIRT1对氧化应激的调控进行概述。     

lncRNA SGO1-AS1通过调节SIRT1去乙酰化酶活性抑制细胞凋亡

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, SIRT1)是NAD~+依赖的组蛋白去乙酰化酶,可以通过去乙酰化底物调节多种生物学功能。长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)是一类新兴的基因表达调控子,可以影响多种生命进程。尽管如此,SIRT1与lncRNA之间的调控关系以及lncRNA在SIRT1介导的生物学功能中的作用还有待进一步阐明。因此,本研究旨在探讨SIRT1相关lncRNA SGO1-AS1在SIRT1介导的细胞凋亡中的作用及其分子机制。荧光定量PCR检测发现,过表达SIRT1可显著促进lncRNA SGO1-AS1的表达(P0.05),反之沉默SIRT1则抑制SGO1-AS1的表达(P0.001)。进一步利用Western印迹、胱天蛋白酶3/7活性检测和TUNEL实验发现,沉默SGO1-AS1可显著促进细胞凋亡(P0.05),但并不明显影响DNA损伤修复。此外,Western印迹结果显示,SGO1-AS1还可显著促进SIRT1蛋白的去乙酰化酶活性。综上所述,lncRNA SGO1-AS1可以抑制细胞凋亡,且长链非编码RNA SGO1-AS1有可能与SIRT1形成正反馈调节环路,从而调控细胞凋亡。尽管如此,SGO1-AS1调节细胞凋亡分子机制依然有待深入研究。     

SIRT3与细胞凋亡的研究进展

SIRT3是哺乳动物体内"sirtuin家族"7成员之一,是一种NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶,主要存在于线粒体内。SIRT3存在两种形式:44 kDa的长链和28 kDa的短链,其在细胞内主要通过短链SIRT3发挥作用。SIRT3通过其酶催化活性,除了可调节机体能量代谢、细胞衰老以及肿瘤形成等生命过程外,SIRT3对于细胞凋亡也起到举足轻重的调节作用。目前的研究表明,在细胞凋亡中,SIRT3可能存在双向调节作用,即通过不同的信号通路的作用,SIRT3可促进/抑制细胞凋亡而发挥一系列的生物学效应,而有关于SIRT3调节细胞凋亡更详尽的分子机制还有待深入研究。     

SIRT6功能与疾病研究进展

SIRT6是酵母sir2在哺乳动物中的同源物sirtuin家族SIRT1-SIRT7中的一员。SIRT6具有NAD+依赖的蛋白去酰化酶和ADP核糖基转移酶活性,主要定位在细胞核。SIRT6可通过对组蛋白和非组蛋白去酰化或对部分蛋白底物核糖基化而在基因组稳定性、代谢、炎症、细胞衰老、肿瘤以及寿命等调控过程中发挥重要作用。本文仅从其生理功能与疾病相关性方面作一介绍。     

Sirtuins在2型糖尿病发病中的作用

糖尿病是一种全球性疾病,近年来发病率呈指数级增长,给人类健康造成了严重的威胁。糖尿病以2型多见,占据了糖尿病总数的90%,特点是由于β细胞功能减弱而造成的胰岛素分泌相对不足,或者周围组织对胰岛素敏感性降低而引起的胰岛素抵抗作用。当今,生物医学基因工程技术的飞速发展,使得糖尿病的基因靶向成为可能。Sirtuins家族作为Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,其活性受细胞内NAD⁺浓度的影响。作为表观遗传学的一个分支,Sirtuins在细胞寿命、能量代谢、胰岛素调控等方面发挥着重要的作用。此篇综述,我们通过论述Sirtuins在糖尿病发生发展过程中表现出的多方位的调节功能,来探讨Sirtuins作为糖尿病靶向治疗所具有的可行性。