乙酰基转移酶Tip60(KAT5)的功能研究进展

Tip60(KAT5)属于MYST乙酰基转移酶家族,同时它也是进化上非常保守的Nu A4蛋白质复合体的重要成员.过去十几年的研究证实,Tip60一方面可以作为转录调控因子结合核受体(如雄激素受体,AR)或c-MYC、AICD/Fe65、NCo R、E2F等转录因子来激活或抑制下游基因的表达,另一方面,KAT5可以乙酰化一系列蛋白来调控这些蛋白质的活性及稳定性,进而调控DNA损伤修复反应、细胞周期进程、细胞周期检查点的激活、凋亡、代谢及自噬等重要细胞功能.此外,Tip60在肿瘤的发生发展及转移、胚胎发育等过程中也发挥着至关重要的作用.本文将主要对Tip60近几年的研究进展做一个综述.     

参与DNA损伤应答的长链非编码RNA

长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)曾被看成是转录"噪声",事实上它在多种生命过程中发挥重要作用,其中就包括DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)。DDR是细胞维持基因组稳定性的基石,它的缺陷会导致包括癌症在内的多种疾病的发生与发展。近年有关lncRNA在DDR中作用的研究发现,lncRNA不仅参与DDR,而且在DDR多个环节中发挥重要作用。DNA损伤发生后,细胞内许多lncRNA的转录发生显著变化,其中一些lncRNA的转录变化就是DDR调控的结果,如lincRNA-p21等。现有研究显示,这些由DNA损伤胁迫引起转录变化的lncRNA,可以通过调控DDR功能因子转录、参与DDR信号传导和直接参与DNA损伤修复这3种方式参与DDR,另有一些可受激转录的lncRNA则参与维护染色体整倍性和完整的基因组稳定机制,如NORAD和TERRA。     

DNA切除修复与转录偶联

细胞DNA受到某些环境理化因子损伤后,其中活性转录基因和DNA转录链上的损伤被优先切除修复,这种DNA选择性修复直接与基因转录过程偶联．在大肠杆菌中已分离到实现此功能的转录修复偶联因子（TRCF）,是由mdf基因编码的一种具有ATPase活性的DNA结合蛋白．在真核细胞中,发现某些DNA修复蛋白也在DNA转录中起作用,如人DNA切除修复基因ERCG－3编码产物,是转录因子TFⅡH中最大亚基p89,酵母切除修复基因RAD3就是编码因子b的最大亚基p85．     

染色质蛋白激酶VRK1的生物学功能及其在癌症靶向治疗中的意义

牛痘相关激酶1(vaccinia-related kinase 1,VRK1)是一种核染色质丝苏氨酸蛋白激酶,在癌症中不发生基因突变,但在很多类型的肿瘤中表达上调并与不良预后相关。在细胞核内,VRK1可以磷酸化几种转录因子、组蛋白和涉及DNA损伤反应途径的蛋白质,还可以参与转录过程中组蛋白的乙酰化修饰,调节细胞周期、有丝分裂等过程促进细胞增殖,并且在DNA损伤修复中发挥至关重要的作用。在DNA损伤修复反应中,VRK1调控组蛋白乙酰化,介导DNA损伤反应的触发,进一步参与非同源末端连接DNA修复途径,还可以调控p53相关的DNA损伤修复过程。基于VRK1的以上生物学功能,癌组织中VRK1的高表达可以促进肿瘤细胞增殖、转移以及参与肿瘤细胞DNA修复过程。在癌症靶向治疗研究中,VRK1可以作为癌症合成致死性策略的选择靶点用于多种癌症的防治。     

真核基因启动子非依赖的功能转录延伸复合物的体外组装

真核生物RNA聚合酶Ⅱ的持续合成能力对基因转录过程中每一个阶段,包括启动子脱离、转录暂停、转录终止以及转录偶联DNA损伤修复过程的调节至关重要.在RNA聚合酶Ⅱ介导的转录延伸过程中,其和模板DNA及转录产物RNA紧密结合,形成一个非常稳定的延伸三维复合物(elongationcomplex,EC).此特征性“泡”状结构的形成是RNA聚合酶Ⅱ持续合成能力所必需的.在不依赖启动子及众多转录起始因子的条件下,利用人工合成的RNA与DNA寡核苷酸,在体外组装形成具有功能转录活性的延伸复合物.结果表明,长度为9个核苷酸的RNA与模板DNA形成的杂合分子对转录延伸复合物的形成是必需的,而非转录模板DNA链的加入导致最终活性转录“泡”状复合物的形成,并可转录形成与模板相关的转录产物,进一步通过在模板DNA的特定位置引入一个乙酰氧乙酰氨基芴修饰基团,可特异性地阻断转录延伸过程,从而显示该系统在研究真核基因转录及转录偶联DNA损伤修复机制中的潜在应用价值.     

转录因子叉头框K1在肿瘤中的作用

叉头框K(forkhead box class K,FOXK)蛋白家族是一类进化保守的转录因子,近年来被认为是多种癌症的关键转录调控因子.FOXK家族成员参与介导了广泛的生物学过程,包括细胞增殖、分化、凋亡、自噬、细胞周期、DNA损伤和肿瘤发生.FOXK1基因作为转录因子参与了多种肿瘤发生、发展等过程的调控,其基因结构...     

DNA甲基化与乳腺癌的关系研究进展

表观遗传学分子机制,其中包括DNA甲基化,通过细胞分裂逐代遗传,在基因转录调控中发挥着重要作用.尽管DNA甲基化是正常哺乳动物胚胎形成所必需的,但在致癌作用中却经常观察到DNA的低-和高-甲基化现象.DNA甲基化在癌症的发生和发展中起着重要作用,它使得许多抑癌基因转录沉默,最终导致癌基因的无限增殖化.许多肿瘤抑制基因启动子区异常甲基化与乳腺癌的形成密切相关,比如ER,p16,APC,RASSFlA,BRCAl等.DNA甲基化是可逆的过程,通过DNA去甲基化制剂,可以使基因恢复正常表达功能.因此,DNA去甲基化制剂在乳腺癌的治疗中具有重要临床意义.     

脂肪细胞分化辅助调节因子的研究进展

辅助调节因子是一类重要的反式作用因子,其虽不能与DNA结合,但可以直接或间接与转录因子作用,从而调节基因转录.近年来的研究表明,辅助调节因子在脂肪细胞分化过程中发挥重要的调控作用.本文对脂肪细胞分化辅助调节因子(辅助共激活因子和辅助共抑制因子)的新近研究进展予以综述.     

植物ERFs类转录因子在逆境胁迫中的作用

Ethylene responsive factors(ERFs)是植物中特有的一类重要的转录因子.ERFs转录因子含有一段高度保守的DNA结合区域,被称之为ERF区域.ERFs类转录因子可以直接与GCC-box等启动子结合,从而转录激活功能基因的表达,调节植株的抗性应答.它们参与植物的生长发育、代谢、生物胁迫和非生物胁迫相关的应答过程,并且在水杨酸和脱落酸和茉莉酸信号转导途径中发挥一定的作用,调控植物多个信号转导途径.现针对ERFs类转录因子在植物逆境胁迫中的研究进展进行讨论.