泛素融合降解蛋白UFD1的结构与功能

泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质选择性降解的主要途径,参与多种真核生物细胞生理过程,与细胞的生理功能和病理状态有着密切的关系。该途径中UFD1作为泛素识别因子介导泛素化的靶蛋白至26S蛋白酶体降解。该文在概述泛素-蛋白酶体途径作用机制的基础上,对哺乳动物和酵母UFD1蛋白的结构及其在细胞周期调控、转录调控、内质网相关蛋白降解中的功能进行了综述。     

泛素-蛋白酶体途径对雌激素受体α降解的调控

泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内降解蛋白质的重要途径,对于维持细胞的正常功能起着重要作用。雌激素受体α(ERα)作为转录因子,与乳腺癌的发生及进展关系密切,抑制ERα的功能已经成为治疗乳腺癌的主要策略之一。目前发现泛素-蛋白酶体途径能够促进ERα降解,影响其转录。简要综述了泛素-蛋白酶体途径对雌激素受体α的转录及降解调控的研究进展。     

泛素–蛋白酶体系统在铁死亡中的作用

铁死亡是一种新型的由铁积累和脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡方式,且越来越多的证据表明铁死亡对包括肿瘤在内的多种疾病的发生发展有重要作用。因此,利用铁死亡进行疾病的治疗也成为基础研究和临床研究的一大方向。泛素–蛋白酶体系统(the ubiquitin-proteasome system, UPS)是真核生物蛋白的主要降解途径之一,是由泛素(ubiquitin, Ub)先标记要降解的蛋白质,进而由蛋白酶体识别和降解的过程。泛素–蛋白酶体途径功能失调会导致多种病理过程发生,因此,它对维持生物体机能稳定具有重要的意义。蛋白质稳定性的调节是铁死亡复杂的分子机制中至关重要的一部分,而泛素–蛋白酶体系统作为真核生物中大分子稳态的关键调节系统,它可以通过调节铁死亡相关分子或相关信号通路等多种方式直接或间接影响铁死亡,在铁死亡中发挥着重要作用。因此,该文就泛素–蛋白酶体系统参与调节铁死亡的相关分子或信号通路等方面进行综述,以期为以铁死亡为靶点的疾病治疗提供一定参考。     

降解的智慧

蛋白质的"泛素—蛋白酶体"降解途径是生物体最基本的生命过程之一,它保证了细胞内各种蛋白的稳态和氨基酸的循环利用。Ci蛋白作为Hedgehog信号通路中的关键转录因子,能通过蛋白酶体发生完全降解和部分降解,而其中的分子机制一直未知。基于此,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵允课题组利用多种生物化学和果蝇遗传学手段,最终发现Ter94复合物和K11连接形式泛素化修饰共同参与了蛋白酶体的选择性降解。该发现一方面揭示了Hedgehog信号通路中Ci蛋白的调控机制,为未来相关癌症的治疗提供了参考;另一方面揭示了Ter94和K11泛素化修饰的新功能,为蛋白酶体降解领域的研究提供了新的思路。     

泛素信号途径、自噬受体与细胞选择性自噬

蛋白质泛素化是真核生物细胞内蛋白质合成后最重要和最普遍的修饰方式之一。发生在蛋白质底物上的泛素化,由于其泛素化方式及形成泛素链的连接形式的多样性,又统称为泛素信号途径。研究表明,泛素信号途径对蛋白质的调节作用分为降解相关和非相关的两种。细胞内蛋白质的降解主要通过泛素-蛋白酶体或溶酶体-自噬途径来完成。一般认为,通过泛素-蛋白酶体降解的蛋白质具有很强的选择性,而通过溶酶体-自噬途径降解的蛋白质一般选择性较差。然而,近年来,细胞自噬受体如p62等的发现则表明细胞自噬同样具有很强的选择性,这一类由细胞自噬受体介导的细胞自噬被称为细胞选择性自噬(Selective autophagy)。蛋白质泛素化及降解调控几乎所有类型的细胞活动;与之对应的是,蛋白质泛素化及降解异常与包括肿瘤在内的多种人类疾病的发生发展密切相关。本文综述了泛素信号途径调控蛋白质通过蛋白酶体或自噬途径降解的基本过程和部分最新进展,并结合本实验室的研究成果介绍泛素化修饰细胞自噬受体调控细胞选择性自噬的新机制。     

原核生物类泛素蛋白Pup-蛋白酶体系统的研究进展

真核泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的重要机制,参与细胞生理功能调控,因此泛素-蛋白酶体通路的机制和功能研究备受关注.20世纪80年代,人们就发现放线菌中存在原核蛋白酶体,但是对于原核蛋白酶体的功能和作用机理长期以来了解甚少.2008年,Pearce等在结核分枝杆菌中发现了原核类泛素蛋白(prokaryotic ubiquitin-like protein,Pup).在Dop、PafA、Mpa等辅助因子的作用下,Pup可以共价标记多种功能蛋白,并介导被标记蛋白质通过蛋白酶体降解,Pup-蛋白酶体系统的发现揭示了原核生物中一个崭新的蛋白质降解机制.Pup-蛋白酶体系统的靶蛋白涉及物质中间代谢、信号通路、毒性和抗毒性因子、细胞壁和细胞膜组分等多个方面,并且与结核分枝杆菌的致病性相关,被认为是新的结核病治疗药物靶点.本文就原核Pup-蛋白酶体系统的作用机理及其功能的研究进展作一综述.     

泛素-蛋白酶体通路在动脉粥样硬化中的作用

泛素-蛋白酶体通路是体内的重要调节通路,降解短命或异常的蛋白质,与多种疾病的病理过程相关。近年来发现泛素-蛋白酶体通路参与了多种病因学说导致的动脉粥样硬化发病过程,干扰泛素-蛋白酶体通路可能成为防治动脉粥样硬化的重要靶标。     

去泛素化酶与肿瘤

泛素化修饰(ubiquitination modification)广泛存在于真核生物,通过26S蛋白酶体降解途径或信号传递等,改变蛋白质稳定性、定位和活性等功能,参与细胞的周期、转录、炎症、肿瘤和免疫等各项功能,是一类复杂的动态调控系统.泛素化调节是一个可逆过程,被泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)...     

Smad通路UPP依赖性的蛋白质降解机制

Smad通路是TGF—β信号转导的主要通路。Smad是细胞内信号转导通路中的胞液递质,调节细胞生长、分化。它由配体结合的跨膜受体激活,随机通过细胞质进入细胞核,在细胞核中作为转录因子激活TGF-β靶基因的表达。泛素-蛋白酶体通路（ubiquitin proteasome pathway,UPP）是一种细胞胞质和核内蛋白ATP依赖性的非溶酶体降解机制．具有高度选择性地进行细胞内蛋白质的降解。该文重点介绍Smad通路的泛素-蛋白酶体通路依赖性的蛋白质降解机制。     

去泛素化酶nonstop调控果蝇眼睛锥细胞发育的研究

去泛素化酶是一类参与蛋白质稳定性调控的酶,广泛存在于真核生物细胞中,主要功能是水解底物蛋白质上的泛素链。去泛素化酶参与多种重要的生命活动,包括细胞周期调控、细胞信号转导、蛋白质降解、DNA修复及基因表达等,其异常表达与多种疾病的发生密切相关。该文以果蝇为研究对象,探讨去泛素化酶nonstop(not)对果蝇眼睛锥细胞发育分化的调控作用。结果表明,在not功能缺失的果蝇三龄幼虫眼睛成虫盘中,Cut蛋白质水平发生了显著下调;同时,在果蝇蛹期眼睛的分析结果显示,not功能缺失可导致锥细胞和初级色素细胞的分化异常。进一步研究发现,not功能缺失还可导致R1/R6光感受器细胞分化异常及转录因子D-Pax2表达水平异常。然而,not功能缺失并不影响转录因子Lozenge(Lz)的蛋白质水平及EGFR(epidermal growth factor receptor)和Notch信号通路的活性。综上所述,该文结果表明,not可能通过调控D-Pax2的表达水平与R1/R6光感受器细胞的分化影响锥细胞和初级色素细胞的分化。     

蛋白质泛素化修饰的生物信息学研究进展

泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system, UPS)介导了真核生物80%~85%的蛋白质降解, 该蛋白质降解途径具有依赖ATP、高效、高度选择性的特点。除参与蛋白质降解之外, 泛素化修饰还可以直接影响蛋白质的活性和定位。由于泛素化修饰底物蛋白在细胞中的广泛存在, 泛素化修饰可以调控包括细胞周期、细胞凋亡、转录调控、DNA损伤修复以及免疫应答等在内的多种细胞活动。近年来, 泛素-蛋白酶体系统相关的蛋白质组学数据不断产出, 有效地管理、组织并合理分析这些数据显得尤为必要。文章综述了当前世界范围内针对蛋白质泛素化修饰展开的生物信息学研究, 总结了前人的工作结果, 包括UPS相关蛋白质数据的收录、泛素化修饰网络的构建和分析、泛素化修饰位点的预测及泛素化修饰motif的研究等方面内容, 并对该领域未来的发展方向进行了讨论。     

乳腺癌相关蛋白的类泛素化修饰研究进展

类泛素蛋白SUMO在调节蛋白质的稳定性和功能中起着关键的作用,此外它还能够通过对转录因子及其共调节因子的修饰来调节蛋白质相互作用、蛋白亚细胞定位、蛋白质二聚化及调控基因转录等。本文通过总结SUMO系统对雌激素信号通路蛋白的修饰作用,以及其他乳腺癌相关蛋白的修饰作用,阐释其在乳腺癌发生发展中的重要功能。     

E3泛素连接酶Smurf家族在骨形态发生蛋白和转化生长因子信号转导中的作用

泛素-蛋白酶体降解系统广泛存在于各种真核细胞中,参与调控细胞多种生理进程.作为该系统中行使调控降解功能的核心成员,E3泛素连接酶的重要作用已经越来越引起人们的重视.BMP和TGF-β是骨组织中调控成骨细胞和软骨细胞增殖、分化和凋亡的关键分子,通过不同的信号通路体系调控骨生理代谢,参与骨组织的多种生理进程.最近的研究表明,泛素-蛋白酶体降解系统在骨细胞和骨组织中具有十分重要的作用,E3泛素连接酶Smurf作为这一系统的核心,参与调控骨组织中BMP和TGF-β两个家族的分子信号转导过程.在前期成果的基础上,结合最新的研究进展,系统阐述了骨组织中E3泛素连接酶的发现,及其调控BMP和TGF-β信号通路的机制以及其对成骨细胞和软骨细胞增殖和分化的影响.     

昆虫泛素基因和功能研究进展

泛素(Ubiquitin)是一种广泛存在于真核细胞中的小分子量蛋白质,其基本功能是通过泛素-蛋白水解酶复合体通路(Obiquitin proteasome pathway UPP)高效并高度选择性降解蛋白质.本文综述了昆虫泛素基因的克隆鉴定、表达特点、作用途径,重点介绍了昆虫泛素在调控转录因子、调节细胞周期和细胞凋亡、细胞生长以及信号转导中的作用.泛素调控机制、信号转导、生理功能及其影响因素,以及针对泛素设计特异性昆虫生长发育调节剂可能是今后昆虫泛素研究的重点.     

RhoA的泛素化降解机制及功能

Rho小G蛋白(Ras homology frowth-related,Rho G)家族作为分子开关(molecular switch)在GTP结合的激活形式和GDP结合的非激活形式之间转换,发挥着重要的生物学功能,细胞内Rho小G蛋白的含量可由泛素–蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)降解途径来调控。Rho A(Ras homolog gene family member A,Rho A)是Rho小G蛋白家族成员,其功能涉及细胞极性、细胞迁移、细胞周期调控、神经系统发育等,通过UPS途径对该蛋白在细胞内的含量进行调控,可保证细胞的相关正常生理功能。在Rho A泛素化降解过程中,不同的泛素连接酶(ubiquintin ligases,E3)发挥了重要的作用。该文将简单介绍UPS的过程和Rho A蛋白质的结构、功能,详细论述Rho A泛素化降解过程的分子机制和生物学功能。     

病毒利用泛素系统生存、增殖的方式

真核生物中, 泛素系统是个复杂的体系, 主要包括泛素,26S 蛋白酶体和酶系统E1、E2 、E3。泛素- 蛋白酶体通路是细胞内非溶酶体蛋白降解的主要系统, 在许多细胞功能中发挥重要作用。最近研究发现, 许多病毒利用泛素系统为其自身服务, 这涉及病毒生活史的各个阶段并干扰宿主抗病毒反应的多种方式, 如下调细胞表面免疫分子而实现免疫逃避、调控病毒的基因转录、抑制细胞凋亡、促使病毒出芽和释放等。深入了
解病毒利用泛素系统的机制, 将为研究病毒感染机制提供新的视角, 并为药物研发提供新的靶标。     

泛素化介导的非蛋白质降解功能

泛素因标记被26 S蛋白酶体降解的蛋白质而著名．然而近几年发现,泛素作用远不止此,不仅具有参与蛋白质降解这一重要“传统作用”,还起着比先前想象更多变的、更精美的细胞调控作用,是非常重要的细胞过程的多层面调节因子,具有许多重要的非蛋白质降解功能,包括DNA损伤修复、DNA复制、信号传导、转录调节、膜运输、胞吞、蛋白激酶活化、染色质重塑和病毒芽殖．这些功能涉及多聚泛素化和单泛素化及多泛素化．因此,泛素化异常可能涉及疾病的发生和发展．对这些功能的了解可以拓展人们对泛素的认识,有助于对多种细胞过程的深入理解,也有助于相关新药的研发．     

关键酶泛素化位点对柚皮素生物合成的影响

黄酮类化合物具有多种生物活性,在食品、药品、化妆品等领域都有重要应用.柚皮素是多种重要黄酮类化合物生物合成的平台化合物.泛素化是蛋白质翻译后修饰的重要一环,参与调控细胞的生命活动.泛素化的蛋白质通过泛素-蛋白酶体系统降解,对维持细胞正常生理活动具有重要意义,对外源蛋白的表达和积累也可能具有显著影响.文中利用荧光双分子互...     

SUMO化在细胞生长中的作用

小泛素样修饰蛋白SUMO是与泛素相类似的蛋白质,属于类泛素蛋白家族中的一个重要成员。SUMO可参与蛋白质翻译后修饰,通过一系列酶介导的级联反应而共价结合于靶蛋白的赖氨酸残基上,该过程被称为SUMOylation,即SUMO化。近年来,继泛素在细胞中的作用被不断探索之后,SUMO蛋白的多种作用也被发掘而出。现就SUMO化在细胞周期、凋亡、信号通路与转录调控及细胞应激等方面的作用作一综述。     

去泛素化酶在卵巢癌发生发展中的作用

泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的重要方式,调节蛋白质稳定性。去泛素化酶可以识别特定蛋白质的泛素化信号从而使底物蛋白质去泛素化,逆转蛋白质泛素化过程,进而调控细胞增殖、分化、凋亡和迁移等多种生物学功能。去泛素化酶家族的多个成员通过影响细胞增殖凋亡及对化疗药物的敏感性等,在卵巢癌的发生发展中发挥十分重要的作用。一些小分子抑制剂通过抑制去泛素化酶的活性从而起到抗肿瘤的作用,并且具有特异性强,细胞毒性较弱等优势。本综述对参与卵巢癌发生发展的去泛素化酶以及相关的小分子抑制剂做一个全面的总结,为卵巢癌的诊断和治疗提供一个新的方向。