核转录因子相关因子2的活化在肿瘤代谢中的作用

核转录因子(NF-E2)相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2, Nrf2）是细胞应对外界应激的主要调控因子,通过调控多种靶基因的表达,在生理条件下减轻氧化应激,维持细胞稳态。其上游受多种因素调控,包括氧化与亲电应激、外界营养状态、细胞内代谢中间产物和能量状态等。在肿瘤细胞中,异常活跃的Nrf2使其抗氧化能力增强,并且通过介导代谢重编程（metabolic reprogramming）,促进肿瘤细胞增殖和生长。Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)是氧化和亲电应激感受器,通过募集泛素降解系统,对Nrf2的活性起主要调控作用。本文介绍Keap1依赖与非依赖条件下Nrf2的活化途径,着重介绍在肿瘤中Nrf2的异常活化,以及如何调控代谢重编程进而调节肿瘤细胞的合成代谢,最终促进肿瘤的进展。     

氧化还原内稳态关键因子Nrf2对新陈代谢的调节作用

核转录因子红细胞系2-p45相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-p45 related factor 2,Nrf2)是调控细胞氧化还原稳态的重要转录因子。除了调节氧化应激反应外,近年来,Nrf2在代谢调节中的重要作用也备受关注。文章重点综述了Nrf2调控细胞的糖代谢、脂代谢、核酸代谢和氨基酸代谢的方式,并论述了Nrf2失调导致的多种代谢相关疾病,包括糖尿病、脂肪肝、帕金森氏症和肿瘤。最后,讨论了代谢压力介导的Nrf2活性改变与长寿、肿瘤防治及压力应激的关系。     

氧化还原内稳态关键因子Nrf2对新陈代谢的调节作用北大核心CSCD

核转录因子红细胞系2-p45相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-p45 related factor 2,Nrf2)是调控细胞氧化还原稳态的重要转录因子。除了调节氧化应激反应外,近年来,Nrf2在代谢调节中的重要作用也备受关注。文章重点综述了Nrf2调控细胞的糖代谢、脂代谢、核酸代谢和氨基酸代谢的方式,并论述了Nrf2失调导致的多种代谢相关疾病,包括糖尿病、脂肪肝、帕金森氏症和肿瘤。最后,讨论了代谢压力介导的Nrf2活性改变与长寿、肿瘤防治及压力应激的关系。     

AhR与Nrf2基因相互作用的分子机制研究进展

芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor,AhR)作为一种配体依赖性激活的转录因子,调控肿瘤细胞的生长、增殖和凋亡,对环境中毒物和异物质代谢、机体免疫调节具有重要作用.核因子E2-相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是氧化还...     

人源LDHA基因启动子质粒的构建及在肺癌细胞中Nrf2对其转录表达调控和功能分析

为探索核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)调节肿瘤代谢进而影响肿瘤细胞迁移的分子机制,着重研究了Nrf2对乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)表达的调控。首先成功构建了人源LDHA基因启动子萤火虫荧光素酶报告基因质粒LDHA-luc。将质粒LDHA-luc与Nrf2表达载体共同转染A549细胞,转染后经双荧光素酶报告基因系统检测,显示共转Nrf2质粒时LDHA-luc活性明显要比对照组高;同时,转染Nrf2质粒时LDHA的蛋白质表达水平明显高于对照组,表明在A549细胞中Nrf2促进LDHA的转录和表达。而LDHA的上调会促进酸性肿瘤微环境的形成,促进细胞迁移。因此,成功构建的人源LDHA基因启动子萤火虫荧光素酶报告基因质粒LDHA-luc及探索出的Nrf2对LDHA基因表达的调控,为进一步研究Nrf2通过LDHA影响细胞代谢进而促进细胞迁移奠定了基础。     

自噬与Nrf2信号通路之间联系的研究进展

自噬是人体内常见且重要的生理现象之一,对于维持细胞的稳定及代谢需要具有关键意义。核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor,Nrf2)是调控细胞对抗外来异物和氧化损伤的关键转录因子,Nrf2信号通路在抗肿瘤、抗应激等方面发挥着广泛的细胞保护功能。随着研究进展,发现自噬与Nrf2信号通路间存在着广泛的相互作用机制。抑制自噬会导致p62积累,进而结合Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)而激活Nrf2信号通路;同时也有研究发现,磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidyl inositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)等自噬和Nrf2的共同调节通路、活性氧(reactive oxidative species,ROS)等因素也参与自噬与Nrf2之间的相互调控。该文将以近期关于Nrf2信号通路与自噬之间关系研究进展作一综述,希望为临床疾病治疗提供新的视角。     

人参皂苷Rd通过下调Nrf2表达调控H460细胞的增殖和凋亡

核转录因子红细胞系-2p45相关因子-2(nuclear factor erythroid-2p45-related factor 2,Nrf2)是细胞应对外界应激的主要调控因子,通过调控一系列细胞保护酶,维持细胞稳态。然而,在许多肿瘤细胞中Nrf2过度激活,导致肿瘤细胞获得增殖优势并产生化疗耐药,因此,靶向抑制Nrf2是肿瘤增敏治疗的一种新思路。人参皂苷Rd是人参皂苷中的重要活性成分,具有显著的抗肿瘤作用。本研究以不同浓度的人参皂苷Rd处理人非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)H460细胞,利用CCK-8法检测细胞活力;倒置显微镜观察H460细胞的形态变化;流式细胞术检测细胞周期及凋亡率;RT-qPCR和Western印迹检测的Nrf2及其下游调控基因的表达情况;此外通过转染Nrf2-siRNA下调H460细胞中Nrf2的表达,观察其对人参皂苷Rd增敏的影响。结果显示,与对照组相比,人参皂苷Rd能够抑制H460细胞增殖活力,诱导细胞G_0/G_(1 )期阻滞,促进细胞凋亡,具有剂量依赖性(P0.05);此外,人参皂苷Rd能够下调Nrf2,醌氧化还原酶1 [NAD(P)H:quinoneoxidoreductase,NQO1],谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基(glutamate--cysteine ligase catalytic subunit,GCLC)和调节亚基(glutamate--cysteine ligase regulatory subunit,GCLM)的mRNA和蛋白质水平,同时增强H460细胞对化疗药的敏感性(P0.05),而转染Nrf2-siRNA后,人参皂苷Rd的增敏作用减弱。表明人参皂苷Rd可以抑制非小细胞肺癌H460细胞活性并增敏化疗,其机制可能是通过抑制Nrf2信号通路来实现。     

叉头框C2蛋白与恶性肿瘤关系的研究进展

叉头框C2蛋白(forkhead box C2,FOXC2)是forkhead box转录因子家族的一员,具有重要的生物学功能,可参与调控细胞的增殖、分化、凋亡和代谢等过程.近年的研究表明,FOXC2与恶性肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和迁移等密切相关,有望作为一种新的生物标记物用于肿瘤的临床诊断和预后评估,针对FOXC2...     

Mondo蛋白在肿瘤相关代谢中的研究进展

转录因子Mondo蛋白家族包括MondoA和ChREBP(MondoB)两个家族成员,是葡萄糖介导的基因转录调控的关键调控因子,可直接调控糖酵解和脂肪酸生成相关基因的表达,在细胞代谢与能量平衡中发挥重要作用。细胞代谢改变是肿瘤的重要特征之一,为肿瘤细胞生长及恶性进展创造了有利条件。近年来,研究发现,Mondo蛋白在肿瘤细胞糖酵解、脂肪酸合成和谷氨酰胺利用等代谢通路中发挥着重要作用,而且Mondo蛋白调控肿瘤细胞的代谢,其在肿瘤细胞生长、增殖和侵袭等过程中的作用值得肿瘤研究者关注。因此,更好地认识Mondo蛋白调控肿瘤细胞代谢的机制,将为癌症的治疗提供新的方向。本文对Mondo蛋白家族成员的分子特征、表达调控、组织特异性功能及其在肿瘤代谢重编程和细胞增殖中的最新研究进行综述,为肿瘤的防治提供新思路。     

c-Myc功能及其下游靶点

c-Myc是一个在进化上较为保守的,具有b/HLH/LZ结构的转录调节因子,它可以与Max形成异源二聚体通过结合于启动子区的E盒结构对基因进行转录激活调控,也可以通过其他方式对基因进行正负调节,参与调控了细胞的增殖、分化、生长、凋亡、细胞周期进程、细胞内生物大分子的代谢以及细胞的恶性转化。近期,研究者通过采用微阵列芯片、生物信息学技术、染色质免疫沉淀(ChIP)、基因表达系列分析(SAGE)等高通量研究的新技术对c-Myc下游靶点进行研究,这对于揭示c-Myc结构与功能之间的关系具有重要的生物学意义。     

苹果酸酶1及其对疾病调控的研究进展

苹果酸酶1(malic enzyme 1,ME1)是调节苹果酸代谢的关键酶,主要的生物学功能是维持细胞内氧化还原稳态、调节细胞能量代谢和合成生物分子,可影响细胞生长、分化、增殖和衰老等重要生命活动。近年来的研究表明,ME1与多种疾病的发生发展密切相关,且目前作为多种疾病潜在的治疗靶点备受关注。因此,本文将针对ME1的结构、生物学功能和转录调控机制以及与疾病的关系进行综述。     

AMPK/mTOR信号通路的研究进展

mTOR是细胞生长和增殖的中枢调控因子。mTOR形成2个不同的复合物mTORC1和mTORC2。mTORC1受多种信号调节,如生长因子、氨基酸和细胞能量,同时,mTORC1调节许多重要的细胞过程,包括翻译、转录和自噬。AMPK作为一种关键的生理能量传感器,是细胞和有机体能量平衡的主要调节因子,协调多种代谢途径,平衡能量的供应和需求,最终调节细胞和器官的生长。能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导,其中AMPK/mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关。此外,AMPK/mTOR信号通路还是一个自噬的重要调控途径。本文着重于目前对AMPK和mTOR信号传导之间关系的了解,讨论了AMPK/mTOR在细胞和有机体能量稳态中的作用。     

缺氧诱导因子与肾细胞癌关系的研究进展

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)对维持肿瘤细胞的能量代谢、肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和转移起着重要作用,是肿瘤细胞低氧条件下产生的关键信号分子。本综述旨在总结前人研究,阐述HIF与肾癌细胞之间的内在关系。HIF成员是参与肾癌细胞对缺氧应答反应中的关键因子,并通过靶基因的调节,促进新生血管的生成,导致肿瘤生长。其中,HIF-1α及HIF-2α在促进新生血管的生成方面发挥着主要作用。HIF-1α及HIF-2α与VEGF密切相关,随着其的表达增高,VEGF在数量上及m RNA水平上均显著增高,显示其可通过调控VEGF参与肾癌血管生成,而HIF-2α转录激活VEGF m RNA的特异性较HIF-1α更强。HIF-3α可能存在的负性调控作用,其异构体-4的作用可能与HIF-lα的负性调节有关,其可以阻止HIF-lα与下游靶基因的缺氧反应元件(hypoxia response elements,HRE)结合,同时可在转录水平抑制HIF-lα。HIF在未来可能有成为肾细胞癌治疗的靶点。     

Nrf2在阿尔茨海默病中的研究现状

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是最常见的神经系统变性疾病,主要病理特征为细胞外老年斑(senile plaques,SP)和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成.但其发病机制不清,涉及多种病理学变化如炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡以及突触功能障碍等.核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是经典的调控机体抗氧化应激反应的核转录因子.Nrf2激活后诱导抗氧化蛋白的表达,提高机体的抗氧化应激能力.随着Nrf2抗氧化应激作用研究的深入,发现Nrf2不仅能够通过抗氧化应激延缓AD的发生发展,且在AD的病理性沉积物的清除、抗炎、抗凋亡、神经营养等方面扮演着重要的角色.近年来,由于多种针对单一靶点的抗AD药物临床试验的失败,有学者提出Nrf2可能是实现AD多靶点疗法的重要因子.因此,本文对Nrf2在AD中的研究现状做一综述,为寻找治疗AD潜在的生物学靶点提供理论依据.     

Nrf2抗氧化的分子调控机制

Nrf2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子,同时也是维持细胞内氧化还原稳态的中枢调节者。Nrf2通过诱导调控一系列抗氧化蛋白的组成型和诱导型表达,可以减轻活性氧和亲电体引起的细胞损伤,使细胞处于稳定状态,维持机体氧化还原动态平衡。本研究为了从分子层面深入探讨剖析Nrf2发挥抗氧化功能的作用机制,通过查找阅读大量相关文献并进行整理归纳,最终从Nrf2的结构与激活、Nrf2抗氧化功能以及Nrf2抗氧化的分子调控机制三个方面进行了概述分析。其中在对Nrf2抗氧化的分子调控机制的探讨部分,既探析了对Nrf2起激活作用的相关调节因子的作用机制,又分析了Nrf2被激活后对其下游多种抗氧化因子及谷胱甘肽氧化还原系统的诱导调控机制,以期较深入了解Nrf2抵抗机体氧化应激损伤作用及其抗氧化分子调控机制。     

PPARγ受体与消化道肿瘤相关性的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)是由配体激活的一类核转录因子,属于II型核受体超家族成员之一。经研究发现,PPARγ在多种肿瘤组织中均有所表达,而且它在调控细胞分化、诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖中发挥重要的转录调节作用。激活后的PPARγ可以调控多种核内靶基因的表达,抑制肿瘤细胞的形成、生长与增殖等,与消化道肿瘤的发生、发展及预后有着密切的关系。     

长非编码RNA CASC15影响肝细胞SREBP1a表达及定位

长非编码RNA CASC15(long non-coding RNA CASC15,CASC15)被认为是一种与肿瘤相关的lncRNA,参与调控多种肿瘤的侵袭、增殖和迁移等生物学过程。然而CASC15在细胞内脂质代谢中的作用仍不明确。胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)是细胞内调控脂质代谢的关键转录因子，其成员SREBP1a主要调控脂肪合成中关键酶基因的表达。本文通过分子生物学实验及细胞功能学实验，研究CASC15对人肝细胞中脂质调控因子SREBP1a表达及定位的影响。研究结果显示，在肝细胞中，过表达CASC15(P<0.001)后细胞内的SREBP1a的mRNA和总蛋白质水平不变，前体蛋白质水平增加(P<0.05)且定位发生改变，即入核增加；SREBP1a调控脂肪酸合成相关产物游离脂肪酸(P<0.001)和甘油三酯(P<0.001)呈下调趋势。本文揭示了CASC15调控肝细胞脂代谢的一种可能机制，希望为脂代谢紊乱相关疾病的治疗和研究提供新思路。     

丙酮酸激酶前mRNA可变剪接的调控在肿瘤代谢中的作用和意义

丙酮酸激酶是糖酵解的关键酶之一,丙酮酸激酶m基因前mRNA(pre-mRNA)通过可变剪接产生M1和M2型两种丙酮酸激酶异构体,2种异构体的选择性表达决定肿瘤细胞的代谢表型,改变肿瘤细胞的增殖和生长。因此,调控丙酮酸激酶可变剪接,对于控制肿瘤细胞的生长代谢十分重要。研究发现,核不均一核糖核蛋白(hnRNP)A1/A2及多聚嘧啶结合蛋白(PTB,又称hnRNPⅠ)具有调控丙酮酸激酶前mRNA可变剪接的作用,并且致癌转录因子c-Myc与hnRNP A1/A2及PTB在肿瘤细胞中的过表达密切相关。我们结合相关研究进展,简要综述丙酮酸激酶可变剪接调控机制。