谷氨酰胺代谢与肿瘤

“谷氨酰胺代谢”是肿瘤细胞除Warburg效应外又一重要的能量代谢方式。迅速增殖的肿瘤细胞消耗谷氨酰胺（glutamine,Gin）来提供生长和增殖所需的能量和生物大分子原料,维持细胞内氧化还原稳态和参与细胞内信号通路的转导。肿瘤中原癌基因与抑癌基因的突变会影响Gin代谢。结合先进的诊断技术和研究手段将有利于了解肿瘤中Gln的生化代谢,揭示Gin代谢的关键环节,为依赖Gin的肿瘤提供治疗新策略。     

线粒体动力学在细菌感染性疾病中的研究进展

线粒体是一种高度动态的细胞器,其分裂与融合的协调循环被称为“线粒体动力学”。线粒体动力学对于细胞代谢调控、免疫调控、氧化还原稳态及钙稳态维持等生物反应至关重要。细菌侵袭细胞后,通过调控宿主线粒体动力学以促进感染和自身增殖。现对线粒体动力学在细菌感染性疾病中的机制、作用及功能的研究进展作一概述。     

体外培养的哺乳动物细胞的葡萄糖和谷氨酰胺代谢

综述体外培养哺乳动物细胞的葡萄糖和谷氨酰胺代谢。大部分的葡萄糖通过糖酵解途径为细胞提供中间代谢物质和能量 ,最终生成乳酸 ,只有很少部分进入TCA循环和磷酸戊糖途径。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶生成谷氨酸 ,并进一步通过谷氨酸脱氢酶或转氨酶生成α -酮戊二酸进入TCA循环 ,为细胞提供中间代谢物质和能量。糖酵解和谷氨酰胺代谢 (glutaminolysis)受葡萄糖和谷氨酰胺的影响而相互调节。     

一碳单位代谢以及抗叶酸类抗肿瘤药物

一碳单位代谢能感知细胞的葡萄糖、氨基酸等营养状况,以满足细胞生长和增殖的需要。一碳单位代谢通路借助叶酸循环和甲硫氨酸循环来调控核酸、蛋白质和脂质的合成,并维持细胞的氧化还原内稳态以及表观遗传的稳定性。近年来的研究发现,代谢重编程是肿瘤细胞一个重要的表征,而靶向一碳单位代谢酶和下游核酸代谢酶的抗肿瘤药物越来越受到人们的关注。该文就一碳单位代谢与疾病的关系以及抗叶酸类抗肿瘤药物的研究现状进行综述,展望了这类化疗药物在临床应用的前景以及面临的挑战。     

PD-1通过抑制糖酵解,促进脂质裂解和脂肪酸氧化改变T细胞代谢重编码

<正>外周免疫耐受对维持免疫系统稳态至关重要。PD-1(CD279)及其配体,PD-L1(B7-H1;CD74)和PD-L2(B7-DC;CD273),参与外周免疫耐受的调控。T细胞激活伴随代谢重编码,并影响细胞发挥不同的效应功能。本文作者发现,PD-1信号可以抑制激活T细胞上调有氧糖酵解以及氨基酸代谢,增加细胞脂肪酸β氧化。PD-1通过上调CPT1A促进内源性脂质的氧化,通过增加ATGL诱导脂质裂解。同为共抑制分子,CTLA-4则在抑制糖酵解同时却不改变脂肪酸氧化,提示CTLA-4将细胞维持在非激活的代谢状态。作者发现了PD-1介导的抑制效应性T细胞分化的代谢机制--抑     

肿瘤糖代谢及靶向治疗策略研究进展

代谢异常是肿瘤的重要特征之一。肿瘤细胞通过代谢重编程来满足恶性增殖所需的能量和生物大分子,并维持氧化还原稳态,促进癌细胞的存活和转移。肿瘤细胞内的代谢酶重塑和肿瘤微环境共同驱动肿瘤细胞代谢重编程,进而促进肿瘤的发生发展。该文综述了肿瘤糖代谢重编程的过程和作用,并结合该实验室的研究工作提出靶向肿瘤代谢的治疗策略。     

杂交瘤细胞的代谢流量分析

应用代谢流量平衡模型定量分析了杂交瘤细胞的代谢流量分布。结果表明,在连续培养的杂交瘤细胞中,当葡萄糖和谷氨酰胺的流加浓度分别为13.8和2.6 mmol·L^-1时,86.2%的葡萄糖通过糖酵解生成乳酸,7.5%的生成脂类,进入TCA循环的仅占0.83%;谷氨酰胺中的氮有3%用于核酸的合成,54.5%生成氨,另有38.2%生成非必需氨基酸,碳骨架61.6%生成非必需氨基酸,34.1%进入TCA循环。     

FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿进程中的作用

葡萄糖及脂肪酸是胰岛β细胞的关键代谢底物,葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素是维持机体血糖稳态平衡的关键。胰岛素抵抗发生时,β细胞对能量代谢底物的选择失调,加速胰岛β细胞由代偿到胰岛β细胞失代偿的进程,是肥胖胰岛素抵抗最终发展为2型糖尿病的始动因素。核转录因子FoxO1属于Fox家族成员,在胰腺内广泛表达,在β细胞的代谢,发育,增殖过程中发挥着重要的调节作用。鉴于FoxO1在维持胰岛β细胞功能中的关键作用,现着重对FoxO1在胰岛β细胞代谢灵活性受损及失代偿过程发生中的作用调节进行阐述。为其作为调控胰岛β细胞功能的关键靶点提供参考。     

生物钟调控肝糖原代谢与葡萄糖稳态的研究进展

生物钟作为一种重要的调控系统,存在于哺乳动物大部分的细胞、组织和器官中,通过调节生物钟控制基因的节律性表达维持机体以接近24 h为周期的各种行为及生理功能变化。哺乳动物中枢生物钟下丘脑视交叉上核通过神经与体液途径协调同步外周生物钟,肝脏、胰腺、骨骼肌、脂肪组织中参与葡萄糖代谢的众多环节都受到中枢与外周生物钟的调控,如激素信号转导、限速酶基因表达以及营养信号传递等,其中生物钟对肝糖原代谢的调控是生物钟调控葡萄糖稳态的重要环节。基因突变、作息和饮食不规律引起的生物节律紊乱常诱发机体出现胰岛素抵抗、肝糖原含量下降、糖耐量受损等异常表型。该文主要综述了生物钟在肝糖原代谢与葡萄糖稳态调控中的作用,重点阐述了肝脏生物钟调控肝糖原代谢的分子机制,并探讨了轮班工作、时差因素引发的昼夜节律紊乱对人体葡萄糖稳态的影响,以期为糖代谢障碍相关疾病的防治提供新的研究思路。     

能量感受器 AMPK 在体调控 T 细胞代谢适应和功能发挥

初始T细胞会进行代谢重编码,进而满足分化为效应性T细胞后,所增加的对能量及生物合成的需要。但是营养物质的利用对T细胞代谢及功能的具体调控机制目前尚不清楚。本文作者证明了在营养物质利用改变的情况下,效应性T细胞代谢的变化。激活的T细胞具有葡萄糖敏感的代谢调定点,受能量感受器AMPK调控,通过调节mRNA翻译以及谷氨酰胺依赖的线粒体代谢维持T细胞生物能量合成和存活。T细胞缺失AMPKα1后,离体葡萄糖饥饿和在体病理状态下都表现出线粒体生物能量合成减少和ATP降低的现象。     

微生物NAD合成酶及其抑制剂的研究进展

NAD(P)生物代谢在能量代谢,维持氧化还原稳态以及调节细胞寿命等许多细胞进程中有重要作用。因此,NAD生物合成途径的关键酶的抑制剂就成为备受关注的候选新药,如NAD合成酶抑制剂。本文对微生物中的NAD合成酶的催化活性特征,晶体结构,调控因子以及基于晶体结构的抑制剂设计方面进行了综述,以期为基于NAD的治疗领域打开新的思路。     

胆固醇代谢重编程在胰腺癌中的作用及靶向胆固醇代谢药物的应用

胰腺癌起病隐匿，缺乏有效的治疗方法，是预后最差的实体肿瘤之一，亟需探索新的治疗方向。代谢重编程是肿瘤的重要标志之一，处于恶劣肿瘤微环境中的胰腺癌细胞为了维持旺盛的代谢需求将胆固醇代谢全面上调，肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞提供大量的脂质。胆固醇代谢重编程涉及胆固醇的合成、摄取、酯化、以及胆固醇相关代谢产物的一系列调整，与胰腺癌的增殖、侵袭、转移、耐药、免疫抑制等表型密切相关，抑制胆固醇代谢具有明显的抗肿瘤作用。本文从胰腺癌的高危因素、肿瘤相关成纤维细胞与癌细胞间的能量交互、细胞胆固醇代谢关键靶点的作用机制及其靶向药物，综述了胰腺癌胆固醇代谢的复杂性与重要性。胆固醇代谢具有严格的调控与反馈机制，单一靶点药物在临床应用中的效果并不明确，因此胆固醇代谢的多靶点疗法是胰腺癌治疗的新方向。     

谷氨酰胺对微囊化重组CHO细胞生长代谢及内皮抑素表达的影响

微囊化技术是一种有发展潜力的生物技术,在细胞移植和药物控释等方面具有广泛的应用。然而由于目前微囊化细胞规模化培养技术还不成熟,阻碍了其在临床治疗中的推广与应用。为了了解微囊化重组CHO细胞的生长代谢特性为今后规模化培养优化提供技术参考,考察了主要氮源物质谷氨酰胺对微囊化重组CHO细胞生长代谢及内皮抑素表达的影响。结果显示:当谷氨酰胺起始浓度从2.69mmolL增加到9.05mmolL时最大活细胞密度并没有增高,细胞增殖没有显著差异。当谷氨酰胺起始浓度较低(2.69mmolL)时,葡萄糖的比消耗速率较大;当谷氨酰胺起始浓度增高时(7.91mmolL～9.05mmolL)葡萄糖和谷氨酰胺的比消耗速率增大,但细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的利用率降低。谷氨酰胺对产物表达有显著影响,起始浓度为4.97mmolL时的内皮抑素累积浓度最高,达546.36ngmL,过低和过高谷氨酰胺起始浓度下内皮抑素的累积浓度均较低。     

氧化还原稳态调控机制与肿瘤治疗

肿瘤往往处于高氧化状态,随着研究的不断深入,人们逐渐发现细胞内氧化还原状态与肿瘤的关系高度复杂,其促瘤和抑瘤效应均有报道。明确氧化还原稳态调控机制,有望为精准靶向该机制,提高肿瘤治疗效果带来新的契机。该文将对氧化还原稳态调控机制及其在肿瘤治疗中应用的最新进展作一综述。     

代谢酶的非经典功能及代谢感知

代谢是基本的生命活动,代谢网络以代谢酶和代谢物为中心,为细胞的生命活动提供物质和能量基础。一方面,代谢酶发挥经典的功能,催化不同代谢通路中的代谢物,并受到严密调控,维持代谢稳态。另一方面,近年来国内外的研究,包括我们研究团队的工作证实了某些代谢酶和代谢物还可发挥非经典的兼有功能(moonlighting functions),参与信号通路调控和/或作为一个信号分子,对代谢进行更精细的调控,在机体的生理和病理过程中发挥关键作用。     

铁蛋白介导细胞凋亡的作用机制

铁蛋白是生物体广泛存在且高度保守的可溶性蛋白质,在铁离子稳态维持、胚胎发育调控、细胞增殖以及细胞凋亡等过程中具有重要作用。过量的铁离子能通过芬顿反应产生活性氧,过量的活性氧会造成氧化应激并直接损害DNA、脂质和蛋白质,最终导致细胞凋亡。铁蛋白能够螯合铁离子,进而保护细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡。铁蛋白表达受阻时,细胞内不稳定铁水平升高并诱导氧化应激,最终造成细胞凋亡。同时,氧化应激可在转录和翻译水平调节铁蛋白表达,升高的铁蛋白则参与维持机体氧化还原水平的稳定。本文主要从线粒体途径和死亡受体途径阐明铁蛋白介导细胞凋亡的分子机制,为深入研究铁蛋白功能以及相关疾病治疗提供理论支持。     

重组CHO细胞培养过程中氨对细胞代谢的影响

研究了重组CHO细胞批培养过程中,氨浓度对细胞的葡萄糖、谷氨酰胺及其它氨基酸代谢的影响。表明,细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的得率系数随着氨浓度的增加而降低,起始氨浓度为566mmol/L的批培养过程与起始氨浓度为021mmol/L的批培养过程相比,细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的得率系数分别下降了78%和74%,细胞对其它氨基酸的得率系数也分别下降了50%～70%。氨浓度的增加明显地改变了细胞的代谢途径,葡萄糖代谢更倾向于厌氧的乳酸生成。在谷氨酰胺的代谢过程中,谷氨酸经谷氨酸脱氢酶进一步生成α酮戊二酸的过程受到了氨的抑制,而氨对谷氨酸经谷氨酸转氨酶反应生成α酮戊二酸的过程有促进作用,但总体上谷氨酸进一步脱氨生成α酮戊二酸的反应受到了氨的限制。     

苹果酸酶1及其对疾病调控的研究进展

苹果酸酶1(malic enzyme 1,ME1)是调节苹果酸代谢的关键酶,主要的生物学功能是维持细胞内氧化还原稳态、调节细胞能量代谢和合成生物分子,可影响细胞生长、分化、增殖和衰老等重要生命活动。近年来的研究表明,ME1与多种疾病的发生发展密切相关,且目前作为多种疾病潜在的治疗靶点备受关注。因此,本文将针对ME1的结构、生物学功能和转录调控机制以及与疾病的关系进行综述。     

能量感受器AMPK在体调控T细胞代谢适应和功能发挥北大核心CSCD

初始 T 细胞会进行代谢重编码,进而满足分化为效应性 T 细胞后,所增加的对能量及生物合成的需要。但是营养物质的利用对 T 细胞代谢及功能的具体调控机制目前尚不清楚。本文作者证明了在营养物质利用改变的情况下,效应性 T 细胞代谢的变化。激活的 T 细胞具有葡萄糖敏感的代谢调定点,受能量感受器 AMPK 调控,通过调节 mRNA 翻译以及谷氨酰胺依赖的线粒体代谢维持 T 细胞生物能量合成和存活。T 细胞缺失 AMPKα1后,离体葡萄糖饥饿和在体病理状态下都表现出线粒体生物能量合成减少和 ATP 降低的现象。最后,作者证明 AMPKα1是 Th1和 Th17分化,以及在体初始 T 细胞对病原微生物反应所必须的。本文提示 AMPK 依赖的代谢平衡调控可能作为干预 T 细胞介导的适应性免疫的关键点。     

葡萄糖和麦芽糖碳源底物对粪产碱杆菌合成凝胶多糖的胞内代谢流影响*

麦芽糖和葡萄糖对粪产碱杆菌发酵合成凝胶多糖有着显著的影响,为了详细分析两种底物对凝胶多糖合成的影响机制,利用恒化培养实验及稳态碳平衡代谢分析,研究发现在稀释速率为0.1h^-1时,利用麦芽糖和葡萄糖为碳源底物的条件下粪产碱杆菌的微观代谢途径通量有较大的差异。以麦芽糖为底物时凝胶多糖的摩尔得率为53.8%,比葡萄糖为碳源时的摩尔得率(36.9%)高出了45.8%以上。同时以麦芽糖为碳源时HMP途径的绝对代谢通量比葡萄糖时的通量提升了40%以上。这条途径通量的增加,提升了NADPH还原力供给速率,促进了依赖于还原力NADPH的凝胶多糖合成途径通量,提升了碳源底物向产物的摩尔转化速率。而且代谢流分析结果显示ED途径通量和能量提供也是影响粪产碱杆菌凝胶多糖合成效率的关键因素。麦芽糖作为碳源底物过程中维持的较低的残留葡萄糖浓度解除了高葡萄糖浓度条件下对凝胶多糖合成的抑制,能够实现更高通量的ATP能量提供效率,更加促进了凝胶多糖合成通量。