心脏α-肾上腺素受体的反应特性和功能意义

从60年代起至今已积累充分的证据说明心脏存在α-肾上腺素受体,其反应特性不同于β受体。α受体兴奋引起缓的正性变力作用,不加快心率,可延长心肌功能不应期,延长蒲肯野纤维动作电位时程;不使细胞内cAMP增加。α受体在协调心肌正常活动、维持正常心律、以及在某些病症的发生上有一定意义。     

豚鼠心肌α-肾上腺素受体的正性变力作用与细胞动作电位变化的联系

在恒定频率驱动下,同步记录豚鼠心室肌的收缩振幅和细胞动作电位,观察心肌。α-肾上腺素受体的缓慢正性变力作用与细胞动作电位之间的联系。在α-受体激动剂甲氧胺的作用下,在肌力增强的同时,心肌细胞的静息电位和动作电位的绝对值显著增加。在10μg/ml 甲氧胺作用下,使动作电位峰值平均增加7%(8.4mV),动作电位时程延长,APD_(50)平均延长9.5%(19ms),平台期电位高抬,动作电位形态呈现顶部高抬、加宽自特殊变化。电位变化出现时间稍早于收缩力增强出现的时间;但持续时间短于收缩力增强的持续时间。甲氧胺的这些效应可被。α-受体阻断剂酚妥拉明阻断。由此表明,α-受体的正性变力作用与细胞电位变化之间存在联系;动作电位峰值增加、平台期电位高抬可能是引起正性变力作用的重要因素。β-受体的效应与α-受体不同,在异丙肾上腺素的作用下,心肌收缩振幅比较快达到峰值,动作电位峰值初期略为增加,以后下降,平台期电位下移,APD_(50)显著缩短。对正性变力作用与动作电位变化的关系作了初步讨论。     

心血管药理的一些进展

一、肾上腺素能受体及其阻滞剂关于受体的概念、动力学、机制和研究方法已有综述。肾上腺素能受体分α和β两种。过去有人认为,在非常低温时,蛙或大鼠心脏的变力性β受体可转变成α受体,但这种假说缺乏实验证据。大鼠心有α受体,但在非常低温时似乎不能作为变力作用的媒介。α和β受体的浓度可以改变,但α和β受体不能互相转变。最近从大鼠肝中已经分离出α和β受体,其活性结合部位并非同时在同一个大分子上,因此更旁证α和β受体不能互相转换。在豚鼠、兔、猫与大鼠的心房与心室中可找到突触后有α受体。刺激这些α受体可增强心肌收缩力,但无正性变时作用。在人的心房中也找到α受体。     

苯肾上腺素对豚鼠和兔离体心室乳头肌的作用

在心得安(1μM)阻断β-受体的情况下,本文通过观察苯肾上腺素(PE)对豚鼠和兔心室乳头肌动作电位及收缩的作用,探讨了心脏α-受体兴奋引起正性变力作用的机制。PE(1—16μM)延长豚鼠心室乳头肌动作电位时程(APD),增加兔和豚鼠心室乳头肌的收缩幅度(AC)。PE 在兔心室乳头肌上表现出的正性变力作用比在豚鼠心室肌上显著得多。FE(16μM)加强兔和豚鼠心室乳头肌收缩力的作用可被α_1-受体阻断剂哌唑嗪(Prazosin)(0.3—0.5μM)所取消。然而,在豚鼠心室乳头肌上被PE延长的APD,仅APD_(30)在哌唑嗪作用下有所缩短,而APD_(90)则不受其影响。在高钾(22mM)除极的心室乳头肌,PE(50μM)使 9个兔标本中的8个、8个豚鼠标本中的2个分别恢复慢反应动作电位。这些慢反应动作电位可被哌唑嗪(1μM)或钙通道阻断剂Mn~( )(1mM)所取消或抑制。以上的结果提示心脏α-肾上腺素能受体兴奋引起正性变力作用可能是由于慢内向电流(I_si)的增加。     

安心酮对心血管系统作用的实验研究

目的研究安心酮（麻黄苯丙酮,Ｏｘｙｆｅｄｒｉｎｅ）对心脏血流动力学、冠脉流量和急性心肌缺血的药理效应方法观察药物对大鼠离体灌流心脏和在体狗心脏血流动力学、冠脉流量和心肌缺血的影响结果安心酮在一定的剂量范围内明显地增强心肌收缩力和对抗戊巴比妥所致的心力衰竭。但是,高剂量的安心酮可导致心功能抑制,使心肌收缩力和血压降低,β受体阻断剂可阻断其对心脏的激动作用,而安心酮又可拮抗异丙肾上腺素对心脏的兴奋作用。因此认为,本品可能是一种β受体部分激动剂。此外,安心酮可明显增加冠脉流量,减轻结扎冠状动脉引起的心肌梗死,以及拮抗高剂量的脑垂体后叶素所致的急性心肌缺血,这些作用可能是激动血管β２受体、选择性扩张冠脉和降低心肌耗氧量的结果结论安心酮明显地增强心肌收缩力、增加冠脉流量和改善心肌缺血。     

大鼠左心房α1受体及其亚型对β受体正性变力效应的影响

本文用放射配体结合实验研究了α１－肾上腺素受体（α１－ＡＲ）及亚型在大鼠左心房的分布。结果表明,大鼠左心房α１－ＡＲ有α１Ａ与α１Ｂ两种亚型,α１Ａ亚型约占１／３,α１Ｂ亚型占２／３。离体灌流左心房功能实验结果表明,α１－ＡＲ不同亚型对β肾上腺素受体（β－ＡＲ）所介导的正性变力反应具有不同性质的协同作用。当酚妥拉明１０μｍｏｌ／Ｌ同时阻断α１Ａ与α１Ｂ亚型时,ＮＥ（同时激动α１－与β－ＡＲ）的剂量－收缩效应曲线显著左移,当用ＣＥＣ２０μｍｏｌ／Ｌ预处理以阻断α１Ｂ亚型时,ＮＥ的剂量－收缩效应曲线则显著右移,而用ＷＢ４１０１１ｎｍｏｌ／Ｌ阻断α１Ａ亚型后,ＮＥ的剂量－收缩效应曲线出现左移;此外,当用苯肾上腺素激动α１－ＡＲ时,异丙肾上腺素的剂量－收缩效应曲线亦显著右移。提示α１Ａ亚型可抑制β－ＡＲ介导的正性变力效应,而α１Ｂ亚型则可增强β－ＡＲ所介导的反应,但当α１－ＡＲ的上述两种亚型同时激动时,则以α１Ａ亚型的调节作用为主。     

异丙肾上腺素对α受体的激动作用

Spancer应用100μg异丙肾上腺素(ISO)引起肾血管收缩,有些实验也曾出现ISO收缩脑血管的效应。我室在离体兔主肺动脉上观察到,大剂量ISO产生显著的收缩效应,收缩效应可为α阻断剂所阻断,而为β阻断剂所加强。阻断后的效应随剂量增加而加强,显示大剂量ISO兴奋α与β受体,β作用被掩盖,突出α的作用。大剂量ISO还引起豚鼠输精管收缩,也说明ISO作用于α_1受体。     

糖尿病合并高血压大鼠心脏α1肾上腺素受体的变化

目的:探讨糖尿病合并高血压大鼠心脏α1肾上腺素受体(α1-AR)及其三种亚型的变化规律和可能的意义。方法:用Wistar雄性大鼠建立糖尿病合并高血压模型,放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验等方法观察心脏α1肾上腺素受体(α1-AR)及其三种亚型的改变。结果:与正常对照大鼠相比,糖尿病合并高血压大鼠心脏α1-AR最大结合容量(Bmax)显著增加(P<0.05),且α1A-AR和α1D-AR均增加。糖尿病合并高血压大鼠左心房α1-AR介导的最大收缩反应较对照组降低41%(P<0.05),pD2值不变。α1-AR亚型选择性拮抗剂5-MU、spiperon和BMY7378拮抗NE正性变力效应的pA2值不变。结论:糖尿病合并高血压大鼠心脏α1-AR介导的最大收缩反应的降低,其主要与受体后信号转导效应减弱有关,其中以α1A-AR和α1D-AR尤为显著。     

类α-蝎神经毒素BmKⅠ对离体大鼠心脏收缩力及电活动的特异调控

本研究探讨了一种特异性钠通道调制剂(Buthus martensi Karsch,BmKⅠ)对离体大鼠心脏收缩力及电活动的调制作用.离体心脏灌流实验显示(1)BmKⅠ(0.5-10 μmol/L)剂量依赖地增强大鼠心肌收缩力,左心室最大发展压(LVDPmax)以及dp/dtmax与对照组相比均显著增强(n=6,P＜0.05),同时可触发正性变时作用(n=6,P＜0.05);(2)大剂量BmKⅠ(20μmol/L)引起负性肌力作用及心动过缓;(3)冠脉流量随心脏收缩力的增强反而减小,应用500nmol/L BmKⅠ时冠脉流量由14.5 ml/min降至8.6 ml/min(n=6,P＜0.05);此外,心电图记录表明BmKⅠ(0.5-10μmol/L)可触发心动过速及复杂的心律失常等电活动变化;正常灌流液洗脱后BmKI引起的大鼠心脏收缩力及电活动的改变可部分恢复.由于β-肾上腺素能受体阻滞剂普奈洛尔预先应用抑制了儿茶酚胺类神经递质的释放,提示BmKⅠ引起的大鼠心脏收缩力及电活动的改变不是由于其调节儿茶酚胺类神经递质的释放及随后β-肾上腺素能受体的激活,而可能与其对心肌电压门控钠通道的调控有关.     

豚鼠心肌α-肾上腺素受体反应的可能机制——增强细胞外钙离子内流

同时记录豚鼠心室肌细胞动作电位、零期最大去极化速率和心肌条的收缩幅度,观察了α-肾上腺素受体激动剂或增加细胞外钙离子浓度([Ca~(2 )]_0)的作用,以及在肾上腺素受体或钙通道阻断剂存在下这些作用的变化,试图分析α-受体与钙通道的可能关系。我们看到甲氧胺与增加[Ca~(2 )]_0都可使动作电位峰值增加、平台期电位高抬、收缩幅度增高,甲氧胺的效应可被戊脉胺阻断,而增加[Ca~(2 )]_0的效应可被酚妥拉明阻断。酚妥拉明同戊脉安两者的效应有近似之处,心得安对甲氧胺和增加[Ca~(2 )]_0效应无显著影响。由此认为:心肌α-肾上腺素受体的电生理效应与缓慢正性变力作用很可能是通过激活钙通道,增加细胞外钙离子的慢内流来实现的。     

长期糖尿病大鼠心脏肾上腺素受体及其介导的功能的变化

目的:探讨长期糖尿病大鼠心脏肾上腺素受体(AR)的改变及其与心功能变化之间的关系.方法:采用链脲佐菌素(STZ)注射造成胰岛素依赖性糖尿病大鼠模型,放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验等方法观察心脏AR及功能的改变.结果:与同龄对照大鼠相比,糖尿病大鼠心脏β-AR的最大结合容量(Bmax)下降34%(P<0.05),KD值不变;心脏α1-AR Bmax无显著改变.糖尿病大鼠左心房β-AR介导的最大收缩反应(Rmax)较对照组下降64%(P<0.05);α1-AR介导的最大收缩反应增加36%(P<0.05),pD2值不变.结论:长期糖尿病大鼠心脏β-AR介导的最大收缩反应降低,其可能与β-AR数量减少有关.α1-AR介导的最大收缩反应代偿性增强,其可能与受体后信号转导效应增强有关.     

高血压糖尿病大鼠心脏肾上腺素受体的改变与心功能变化之间的关系

目的:研究高血压糖尿病大鼠心脏肾上腺素受体(AR)的改变与心功能变化之间的关系.方法:采用左肾动脉缩窄和注射链脲佐菌素制高血压糖尿病大鼠模型,放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验等方法观察心脏AR(β-AR和/或α1-AR)及功能的改变.结果:与正常对照相比,高血压糖尿病大鼠心脏β-AR的最大结合容量(Bmax)增加35%(P＜0.01),KD值不变;且心脏α1-AR的Bmax也显著增加(P＜0.05).高血压糖尿病大鼠左心房与对照相比,β-AR介导的最大收缩反应(Rmax)下降48%(P＜0.01),pD2值不变;α1-AR介导的最大收缩反应也降低41%(P＜0.05),pD2值不变.结论:高血压糖尿病大鼠心脏β-AR和/或α1-AR数量代偿性增加,但其介导的最大收缩反应降低,可能与受体后信号转导效应减弱有关.     

雌激素的心脏保护作用——与β1-肾上腺素受体的相互作用及其信号通路

雌激素是女性体内主要的类固醇性激素。对于心肌缺血性伤害,切除卵巢的成年雌性大鼠在β-肾上腺素受体激动时,比正常雌性大鼠呈现更严重的心肌损伤：而去卵巢后的雌激素替补组大鼠对β-肾上腺素受体激动时心肌缺血性伤害的反应则又回复到正常雌性大鼠水平,这为雌激素对抗缺血性伤害的心脏保护作用提供了证据。雌激素的这种保护作用是通过下调β1-肾上腺素受体的表达来实现的。也有研究证明,雌激素能抑制蛋白激酶A（protein kinaseA,PKA）的表达和活性,PKA是Gs蛋白／腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC）／cAMP／PKA通路的第二信使,而该通路最终影响心肌的收缩功能。有初步证据表明雌激素还能抑制β1-肾上腺素受体通路下游的另一种第二信使钙调蛋白激酶Ⅱ．δc（Ca^2＋/calmodulin kinaseⅡ-δc,CaMKⅡ-δc）的活性,而CaMKII-δc参与PKA非依赖性的细胞凋亡。即时给予生理浓度雌激素可不通过雌激素受体而直接抑制心肌β1-肾上腺素受体并减弱Ca^2＋内流。此外,脑研究也显示雌激素能抑制负责调节动脉血压脑区的β1-肾上腺素受体活性。因此,雌激素和β1-肾上腺素受体之间的相互作用及其信号通路十分复杂。雌激素不仅主导性别决定,在机体其它功能例如心脏保护方面也具有重要作用。     

雌激素的心脏保护作用——与β1-肾上腺素受体的相互作用及其信号通路

雌激素是女性体内主要的类固醇性激素.对于心肌缺血性伤害,切除卵巢的成年雌性大鼠在β-肾上腺素受体激动时,比正常雌性大鼠呈现更严重的心肌损伤;而去卵巢后的雌激素替补组大鼠对β-肾上腺素受体激动时心肌缺血性伤害的反应则又回复到正常雌性大鼠水平,这为雌激素对抗缺血性伤害的心脏保护作用提供了证据.雌激素的这种保护作用是通过下调β1-肾上腺素受体的表达来实现的.也有研究证明,雌激素能抑制蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的表达和活性,PKA是Gs蛋白/腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,AC)/cAMP/PKA通路的第二信使,而该通路最终影响心肌的收缩功能.有初步证据表明雌激素还能抑制β1-肾上腺素受体通路下游的另一种第二信使钙调蛋白激酶Ⅱ-δc(Ca2+/calmodulin kinase Ⅱ-δc,CaMKⅡ-δc)的活性,而CaMKⅡ-δc参与PKA非依赖性的细胞凋亡.即时给予生理浓度雌激素可不通过雌激素受体而直接抑制心肌β1-肾上腺素受体并减弱Ca2+内流.此外,脑研究也显示雌激素能抑制负责调节动脉血压脑区的β广肾上腺素受体活性.因此,雌激素和β1-肾上腺素受体之间的相互作用及其信号通路十分复杂.雌激素不仅主导性别决定,在机体其它功能例如心脏保护方面也具有重要作用.     

刺激蓝斑对心肌收缩力及肾交感神经放电的影响

在64只麻醉及人工呼吸的猫,观察到电刺激蓝斑(LC)能引起血压升高、心率加快,左心室收缩压升高,左心室内压最大变化率增加及肾交感神经放电(RNA)显著地增加。去缓冲神经对电刺激 LC 所引起的上述指标的增加幅度无明显影响,但可明显延长血压反应升高相以及血压恢复期的时间。LC 内微量注射谷氨酸钠可使血压下降,心率减慢,左室收缩压和左室内压最大变化率亦降低。LC 内注射海人酸,也能引起减压反应。而注射海人酸3h 后,使LC 神经元发生变性或去极化阻断时,再电刺激 LC 仍能引起明显的升压反应。以上结果表明,电刺激 LC 可使血压升高、心肌收缩力及肾交感神经放电增加,而 LC 内微量注射胞体兴奋剂则可降低血压、心率及心肌收缩力,说明电刺激 LC 引起的加压反应可能主要是兴奋了过路纤维所致,而 LC 本身神经元的兴奋引起的是减压反应。     

家兔肺动脉内注射乙酰胆碱对肺动脉血压的影响

在65只氨基甲酸乙酯麻醉的兔,向肺动脉内注射2—4μg乙酰胆碱(ACh),可使颈动脉压出现短暂下降,回升时,肺动脉压可出现升压或降压两种反应,但以升压反应较为多见。发生这两种反应时,心率无明显变化。上述颈动脉降压反应、肺动脉升压和降压反应均能被阿托品阻断。乙酰胆碱引起的肺动脉升压反应可以被胆碱能N-受体阻断剂六甲双铵阻断,亦可被α-受体阻断剂酚妥拉明部分逆转。β-受体阻断剂心得安能部分逆转乙酰胆碱降低颈动脉压的作用,但对乙酰胆碱升高或降低肺动脉压的作用无任何影响。 结果表明,当血液中乙酰胆碱水平升高使肺动脉压下降主要是由于乙酰胆碱直接使肺血管平滑肌舒张。而促使肺动脉压上升的原因,是由于乙酰胆碱一方面直接使肺血管平滑肌收缩;另一方面还可激活交感神经节中N-受体,促进去甲肾上腺素释放,后者与α-受体结合而引起肺血管收缩所致。     

腺苷及其受体阻断剂对蟾蜍离体心脏功能的影响

实验采用离体心脏灌流方法,观察了腺苷,腺苷受体特异性阻断ＤＰＣＰＸ以及非特异性腺苷受体阻断剂茶碱对两栖类动物蟾蜍的离体心脏力和心率的影响。结果显示,腺苷对心脏收缩力和心率有明显的剂量依赖性抑制作用。单纯的ＤＰＣＰＸ或茶碱对心肌收缩力和心率无显著影响,但在含腺苷的灌流液中加入ＤＰＣＰＸ或茶碱后,对腺苷有明显的拮抗效应。     

马尾松花粉多糖及其酯化物对离体蟾蜍心肌生理特性的影响

利用常规离体蟾蜍心脏灌流法,通过生理记录仪经张力换能器系统描记心脏活动,观察了60%马尾松花粉多糖及其硫酸酯化多糖对离体蟾蜍心肌收缩力及心率的影响,并用普萘洛尔、氯化镉、维拉帕米等药物对心肌上的特异受体进行阻断,初步探讨了酯化多糖对心肌的作用机制.结果表明:60%多糖有降低离体蟾蜍心肌收缩力的作用,酯化60%多糖则有增强心肌收缩力的作用,两者对心率都没有影响;酯化60%多糖可以逆转普萘洛尔、氯化镉对心肌的抑制作用,而在维拉帕米存在的情况下,其正性肌力作用受到抑制,说明酯化多糖的正性肌力作用可能是通过胞膜上的L-型钙通道介导完成,而与β1受体无关.因而,加深研究酯化多糖影响心脏生理活动的的分子机制,对治疗相关疾病和开发松花粉多糖具有双重意义.     

犬冠状动脉节段阻力的α-肾上腺素能调节

在14条麻醉开胸犬,分别在搏动的与心室纤颤(VF)的心脏观察了电刺激左侧星状神经节(LSGS)和冠状动脉内注入去甲肾上腺素(NE)对冠状动脉节段阻力的作用。冠状动脉内给心得宁2.5mg 阻断心肌的β_1-肾上腺素能受体。冠状动脉左旋支恒流灌注。测量左旋支灌注压与左族支远端冠状动脉压。不论在搏动的或VF的心脏,NE和LSGS均使心肌内小冠状动脉阻力和冠状动脉总阻力显著增加;而对心外膜大冠状动脉阻力并无明显作用。该结果表明,α-肾上腺素能活动主要收缩心肌内小冠状动脉。     

心肌d_1-肾上腺素受体激动对豚鼠心室乳头肌的影响

用α-受体激动剂新福林(5.0×10~(-6)mol/L)激动豚鼠心室乳头肌α-受体,观察乳头肌跨膜动作电位和收缩力的变化,并用α_1-受体阻断剂哌唑嗪(5.0×10~(-7)mol/L)和α_2-受体阻断剂育亨宾(5.0×10~(-7)mol/L)来判别何种α-受体亚型参与。实验中,β-受体阻断剂心得安(1.0×10~(-6)mol/L)始终存在。实验结果表明心肌α_1-受体激动使(1) 豚鼠心室乳头肌收缩力增强;(2) 收缩峰时间延长;舒张期不变;(3) 快反应动作电位时程延长;(4) 慢反应动作电位零相最大除极速率增加。提示,心肌α_1-受体激动的电生理和正性变力效应的离子机制可能是促进慢内向离子流,使Ca~(2 )内流增加。