天然产物类药物的合成生物学研究

结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉。建立在基因工程及代谢工程、合成化学、基因组学、系统生物学等学科基础上的合成生物学研究对于结构复杂的天然产物类药物研究有特殊的意义。核心是通过在发酵友好、高效的微生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径,经系统地调控和优化由重组微生物发酵生产来源稀缺的天然产物类药物或前体。该方法是不远的将来解决来源、成本与环境、资源协调问题最好的途径之一,也是解决海洋天然产物或特殊生境微生物药物面临的如何持续供应化合物这一个瓶颈问题的最佳选择。该文将对天然产物类药物合成生物学研究涉及的主要策略和重要进展进行阐述。     

正青霉属真菌次生代谢产物的研究进展

<正>青霉属(Eupenicillium)真菌作为有性型青霉属的重要分支之一,种类多样,目前已收载了62种。研究发现,该属真菌的次生代谢产物种类多样,具有丰富的化学多样性。本文从菌株来源、化合物结构及其生物活性等方面,综述了自1974年第一个正青霉属真菌天然产物到2016年9月已报道的共66个正青霉属真菌来源的重要天然产物,且50%的化合物表现出细胞毒、抑菌、抗氧化和抗寄生虫等生物活性,为药物的研发提供了潜在的先导化合物,具有很好的研究及药用开发价值。     

海洋曲霉来源的新天然产物

海洋真菌由于其遗传背景复杂、代谢产物种类多且产量高,已成为海洋微生物新天然产物的主要来源,从我们对2010–2013年初的海洋微生物来源新天然产物的统计来看,研究最多的是曲霉属(Aspergillus)真菌,占海洋真菌来源新天然产物的31%。本文从菌株来源、化合物结构及其生物活性等方面,综述了自1992年第一个海洋曲霉天然产物到2014年8月已报道的共512个海洋曲霉来源的新天然产物。这些海洋天然产物具有丰富的化学多样性,且36%的化合物表现出细胞毒、抑菌、抗氧化和抗寄生虫等生物活性;含氮化合物是其主要的结构类型、约占曲霉源海洋天然产物总数的52%,也是出现活性化合物比例最高的结构类型、约40%的含氮化合物具有生物活性,其中脱氢二酮哌嗪生物碱halimide的化学衍生物plinabulin已结束II期临床研究,并于2015年第三季度开始在美国和中国进行III期临床研究,用于治疗转移性的晚期非小细胞肺癌。     

天然药物中抗HIV活性成分研究进展

天然产物往往具有独特的化学结构,是发现新药或药物先导物的重要途径之一.目前,从天然药物中发现了多种结构类型的具有抗HIV活性的化合物,如多糖类、生物碱类、香豆素类、黄酮类、木脂素类、醌类、酚酸类、萜类等,并且其作用机制并不局限于抑制逆转录酶或蛋白酶,可在HIV复制周期的各个环节发挥作用,本文按天然产物的结构类型进行归纳,综述了近年来源自天然药物的抗HIV活性成分研究进展,总结了的151个具有抗HIV活性的天然产物结构及其活性测试数据,以期为从天然化学成分中寻找、发现并研究开发有效的抗艾滋病药物提供线索.     

天然化合物抗真菌活性研究进展

近年来,真菌感染患者的发病率和死亡率持续上升,但现有抗真菌药物种类依然非常少,并且耐药现象的出现使临床可选择的抗真菌药物变得更加有限.因此,对新的抗真菌药物的开发迫在眉睫,从天然产物中寻找新型高效的抗真菌药物成为目前的研究热点之一.从天然产物中筛选出具有抗真菌活性的天然化合物,有助于扩大治疗真菌感染疾病的可选药物种类,减少耐药的发生.该文归纳现有报道的具有抗真菌活性的化合物,根据其不同来源及不同化学结构进行分类,阐明不同类别天然化合物的抗真菌作用机制,为开发新型高效抗真菌药物提供前体结构及抗真菌新靶点.     

化学蛋白质组学在天然产物分子靶标鉴定中的应用

绿色新农药的开发和利用有利于农业的可持续发展,基于天然产物进行活性先导发现及作用机制研究是重要的新农药创制策略,然而其作用靶标和作用机制难以确定,阻碍了其在新农药中的应用。因此发现化合物新靶点对于新农药创制来说是一项既重要又艰巨的任务。化学蛋白质组学作为后基因组时代的新技术,目前已经成为研究药物靶点的重要手段之一。本文对基于化学蛋白组学的化合物作用分子靶点发现方法和典型案例进行探析,介绍这些技术的主要原理、应用以及各自的优点和局限性,旨在阐述基于化学蛋白质组学发现药物作用靶标的最新方法,并为天然产物靶点及新农药创制研究提供参考。     

真菌次级代谢的新时代

真菌作为世界上仅次于昆虫的第二大生物类群与人类有着长久而密切的关系,特别是在化学水平。人们意识到真菌是有害和有益化合物的重要来源起因于两个事件:一是20世纪60年代黄曲霉毒素导致的火鸡中毒事件,二是被称为第二次世界大战神奇药物的青霉素作为第一种广谱抗生素被发现(Nesbittetal.1962;Quinn2013)。这些生物活性分子叫做次级代谢产物,又叫做天然产物。在天然产物学科100多年的研究史中,大量的有益和有害的天然产物被发现,例如:临床上广泛使用的洛伐他汀、棘白霉素和紫衫醇等药物,真菌大环内酯类抗线虫thermolide类化合物,具有除草活性的aspterric acid,伏马毒素、赭曲霉素A和单端孢霉烯族毒素等真菌毒素(Hoffmeister&Keller 2008;Chen et al. 2013;Yan et al. 2018;Gil-Serna et al. 2020;Zhang et al. 2020)。     

天然来源抗肿瘤化合物作用于MAPK通路的机制

天然来源抗肿瘤活性产物是抗肿瘤药物先导化合物的重要资源。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内重要的信号转导系统,可以调节细胞的生长、凋亡、黏附、迁移等过程,继而影响肿瘤的发生、发展、侵袭、转移,是潜在的抗肿瘤药物作用靶点之一。本文将对天然来源化合物作用于MAPK信号通路的靶点分子及生物效应进行阐述,为肿瘤的化学预防及治疗提供启发。     

质谱分子网络在天然产物结构研究中的应用CSCD

质谱分子网络(molecular networking)常用于新颖天然产物发现及鉴定、药物代谢及药物研发等研究。目前,分子网络能够将具有相似二级质谱的化合物连接成簇,在天然产物分析中得到了广泛的应用。本综述将简单介绍分子网络的基本概念和构建分子网络的步骤,以及从化合物的鉴定及发现;鉴定天然产物的代谢产物;天然产物化学成分的定性及定量;天然产物活性成分筛选、分离与制备;天然产物的生物合成途径五个方面对分子网络的应用进行阐述。     

真菌来源的药用天然产物

天然产物及其衍生物,包括基于天然产物药效基团结构设计的化合物,约占临床药物的50%以上。几个世纪以来,真菌天然产物的药用价值闻名于世。无论从市场前景还是人道主义角度,真菌来源的小分子药物都具有极高的应用价值。本篇综述总结了真菌天然产物在临床上的应用,并以他汀类药物的研发历程揭示了真菌来源小分子是化学合成药物研发的重要灵感源泉。本篇综述涵盖了真菌来源的药物小分子,包括天然药物、相关衍生物以及结构修饰药物。     

基于生物合成机制的天然产物结构多样性研究

天然产物尤其是次级代谢产物在药物化学和化学生物学中扮演重要角色.基于天然产物获得结构多样性的类似物对于新药的筛选和医学研究具有重要意义.天然产物均由生物体代谢产生,在了解其生物合成机制的基础上,对生物合成过程进行合理化改造,可以极大地丰富天然产物的结构多样性,获得许多具有重要生理活性和有机化学不易合成的天然产物类似物.本文以硫肽类抗生素中的硫链丝菌素和聚酮聚肽类化合物为例,对生物合成方法在天然产物结构多样性中的应用进行总结和展望.     

天然产物的生物合成研究

长期以来,天然产物作为医药、化工原料、食品或饲料添加剂等的重要来源,与人类的生活密切相关．特别是在药物研究和开发方面的地位尤为显著。据统计．1981-2006年间国际批准上市的药物中有一半以上来源于天然产物、天然产物的衍生物或模拟天然产物药效基团的合成化合物。而在抗菌和抗肿瘤药物方面,更是高达76．5％和77．8％的比例。     

戊二酰亚胺类天然产物生物合成研究进展

微生物天然产物是天然药物的重要组成部分,而天然产物的良好生物活性很大程度上取决于发挥药效的结构基团。这些特殊药效基团的生物合成,通常是利用小分子羧酸、氨基酸等结构简单的初级代谢产物,经过复杂的生物化学过程,最终合成结构复杂活性多样的天然产物。戊二酰亚胺类天然产物是一类重要的细菌来源天然产物,它们具有良好的生物活性,是潜在的先导化合物,部分化合物已被开发成分子探针。本文综述了近年来微生物来源的戊二酰亚胺类天然产物及其生物合成研究,包括Iso-Migrastatin、Lactimidomyin、Cycloheximide、Streptimidone、Gladiostatin、Sesbanimide等,对戊二酰亚胺类天然产物的生物合成研究,将有效促进通过基因组挖掘策略寻找新型戊二酰亚胺类天然产物。     

植物底盘:天然产物合成生物学研究的新热点

天然产物广泛地存在于植物体内,是药物、食品添加剂和新型生物燃料等开发的主要来源,具有重要的商业价值,该类化合物也一直是合成生物学研究的热点之一。随着研究的深入,近年来以植物为底盘的天然产物研究日益兴起。本文中,笔者综述了近年来以植物为底盘的天然产物合成生物学研究的进展,包括该类代谢物代谢途径的解析、以植物为底盘的遗传操作技术和方法等,为相关研究者提供参考。     

天然产物合成生物学体系的优化策略

天然产物是新药研发的重要源泉。天然产物合成生物学通过设计、重构目标化合物的高效生物合成途径,借助宿主改造,利用发酵生产目标化合物,可以有效弥补有机合成化学在复杂天然产物类药物生产方面的不足。虽然合成生物学已经取得了一些进展,但是通过合成生物学技术使目标产物的产量达到工业化生产水平依然是一项非常具有挑战性的任务。综述了天然产物合成生物学体系的优化策略,通过综合运用单个元件、外源代谢途径、底盘系统和发酵条件的优化技术,可以实现生物合成系统的最优化,最大化目标产物的产量,为来源稀缺的复杂天然产物的开发提供持续、稳定、经济的原料供给,推动天然产物类新药的研发。     

昆虫共生菌的次级代谢产物研究进展

微生物与昆虫的共生是一种普遍现象,昆虫种类繁多,与昆虫共生的微生物也多种多样。昆虫共生菌是活性次生代谢产物的重要来源。本文对自2008年以来已报道的177个昆虫共生菌的次级代谢产物进行了统计和分析,结果表明:61.6%的化合物为新天然产物(生物碱类新化合物最多),其中,约75%的新化合物来源于昆虫共生真菌,25%来源于细菌;醌酮类化合物是昆虫共生菌源天然产物的主要结构类型,占23.2%;47.5%的化合物具有显著的抗肿瘤、抗菌、除草和抗氧化等生物活性,且化合物中的主要活性类型是抗菌和抗肿瘤活性,活性范围覆盖面最广的结构类型是生物碱类。以上结果表明昆虫共生菌的次级代谢产物是先导性化合物的重要来源且具有丰富的生物活性类型。本文以天然产物的结构分类为切入点,结合其研究菌株来源、生物活性等进行综述,旨在为充分挖掘昆虫共生菌次级代谢产物提供重要参考。     

天然产物的生物合成专刊序言

天然产物是创新药物、食品、香料和日化产品等的重要来源,和人民的健康生活息息相关.近年来,随着现代生物学技术和天然产物化学技术的发展和融合,天然产物生物合成研究得到了迅猛的发展.一批天然产物的生物合成途径被解析,许多天然产物生物合成相关的途径酶与后修饰酶被挖掘和功能表征.进一步,这些参与天然产物生物合成的途径酶编码基因被...     

天然产物的糖基化及糖基侧链改造

抗生素和抗癌药物等多种天然产物的活性都依赖于其糖基侧链,糖基侧链结构的变化对母体化合物的生物活性、底物适应性及药理学性质具有重要影响。糖基侧链结构变化多端,修饰、改变天然产物的糖基侧链已成为获得临床候选药物的重要方法。利用化学法和酶法,研究者创造了多种改造天然产物糖基化的方法。详细介绍了天然产物的糖基化过程,并从组合生物学、糖基转移酶改造、糖类随机化及新型糖类随机化和糖基转移酶可逆性四方面阐述了糖基侧链的改造方法。     

真菌天然产物异源生产研究进展

真菌天然产物是天然药物的重要来源之一,大规模真菌基因组序列测序的完成表明真菌具有产生丰富的次级代谢产物的潜能。然而,许多真菌或生长缓慢,或不适宜在实验室条件下培养,或难以进行遗传操作,或化合物产量极低等,这些因素导致大量有价值的真菌天然产物无法获得。利用异源表达系统对真菌天然产物进行生产是发现新天然产物及解析其生物合成途径的有效手段,并为定向的以合成生物学的手段去合成重要活性分子奠定基础。本文对目前用于真菌天然产物生产的各种异源表达系统进行了综述,并结合最新的DNA组装技术展望了异源表达系统在真菌天然产物研究中的应用价值和前景。     

微管抑制类抗癌药物——大自然抗癌药物的瑰宝

<正>天然产物一直是药物开发的重要来源,除少部分作为药品直接应用于临床外,大部分都作为先导药物,经过化学修饰等衍生出一系列相关药物。大量的天然产物及其衍生物已在疾病治疗、新药研发和生命科学(包括医学)研究等领域得到广泛应用。癌症化疗一定程度上也受惠于天然产物,已有多种化合物在肿瘤临床治疗方面取得巨大成功,其中以长春花碱和紫杉醇等构成的微管抑制剂最为典型。长春花碱的发现和应用长春花碱(Vinblastine)是较早应用于癌症治疗的天然产物,而它的发现源于一次偶然。爱德华·克里克·诺布尔