中枢神经系统谷氨酸转运体的研究进展

在中枢神经系统,谷氨酸转运体在谷氨酸一谷氨酰胺循环中发挥着重要作用。谷氨酸转运体有高亲和力转运体,即兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters,EAATs）和低亲和力转运体,即囊泡谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporters,VGLUTs）两种类型。其中,VGLUTs的功能是特异地将突触囊泡外的谷氨酸转运进入突触囊泡内,它包括三个成员,分别是VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3。一方面,VGLUT1和VGLUT2标记了所有的谷氨酸能神经元,是谷氦酸能神经元和它们轴突末端高度特异的标志;另一方面,VGLUT1标志着皮质一皮质投射,而VGLUT2则标志着丘脑一皮层投射,VGLUT3则位于抑制性突触末端。     

学习和记忆相关基因:Calsyntenins家族

Calsyntenins（Cstn）是一个独特的将胞外蛋白水解活性与胞内Ca^2＋信号转导相连在一起的家族,属于钙结合蛋白,与钙离子结合,参与信号转导和细胞交流。它包括3个成员,分别为calsyntenin-1、calsyntenin-2和calsyntenin-3,皆为突触后膜蛋白,主要在脑的神经元中表达,但表达模式各自不同,而且其蛋白也表现出高度的结构多样性。Calsyntenin-1位于中枢神经系统（CNS）突触后膜,是一个突触后膜蛋白水解的蛋白质。有一个结合钙的胞质酸性结构域,是一个通过胞外蛋白水解来调节突触后钙的动力调节子。Calsyntenin-1调节突触后膜下或胞内Ca^2＋储存库中的Ca^2＋瞬变,从而参与长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）,与学习和记忆功能紧密相关。尤其是最近研究发现,β淀粉样蛋白前体（APP）和calsyntenins共同作用增加了β淀粉样蛋白（Aβ）的分泌,从而造成神经系统紊乱,促进阿尔采末病（AD）的发生,这对于AD发病机制的揭示和开发新一代治疗AD的药物具有重要的意义。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）研究进展

老年性痴呆症（Alzheimer’s disease,AD）一个重要的病理学特征,是在神经细胞外形成由β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑（amyloidplaques）。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloidprocursorprotein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生AB和APP胞内结构域（APP intrace Uulardomain,AICD）。现在已经知道AB在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展,对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

老年痴呆症中神经递质释放异常的机理

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是以胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)沉积和胞内神经纤维缠结为病理特征的神经退行性疾病。AD典型症状的出现与中枢神经系统突触数量的减少密切相关,因此,明确AD早期突触数量还没有明显降低时突触功能失调的机制对AD的临床诊治具有十分重要的意义。寡聚Aβ、早老素功能缺失等因素造成的突触前神经递质释放异常很有可能是AD突触功能异常的上游机制。对AD中神经递质释放异常的现象和机制进行综述,并对这一领域存在的开放问题作一归纳。     

Alzheimer氏病淀粉样前体蛋白的研究进展

Alzheimer氏病(AD)是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病,其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕(NFT)及细胞外老年斑(SP).构成SP的主要成分β淀粉样多肽(βA)为一由淀粉样前体蛋白(APP)剪切而来的分子质量约为4 ku的多肽,其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca²⁺通道所致.APP的功能目前尚未完全明了,可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性等功能.APP主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径,由一些假定的分泌酶催化;另一为胞内体-溶酶体途径.在形成SP的βA中,较长者比短者更易聚集,因此一些APP突变由于能够释放出更多的较长的βA或者使较短的βA生成量增加而致发家族性AD.一些可能在APP的代谢中起着重要作用的因素,如早衰蛋白的突变,也可通过增加βA的生成量而致发AD.     

β-淀粉样前体蛋白裂解途径及截断型β-淀粉样蛋白对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease’s, AD)是以老年斑(senile plaques, SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)等为主要病理特征的神经退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein, Aβ)在神经元胞外聚集形成老年斑,是引起AD的关键因素。过量Aβ的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)裂解途径的异常。因此,探究APP在AD的发病过程中裂解途径及Aβ的产生机制具有重要意义。目前,很多药物研究以减少和清除老年斑为目的,但是老年斑的形成是由全长Aβ和多种截断型Aβ共同作用的结果,并且其对SPs形成的影响作用机制尚未完全明确。本文就APP裂解途径及截断型Aβ的产生机制进行综述,以期为AD的研究提供理论依据。     

microRNA 对淀粉样前体蛋白调控的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)参与了神经肌肉的信号传导、突触的可塑性及空间学习等生理过程,APP在阿兹海默病(AD)人脑组织中高表达,其切割产物β淀粉样蛋白(Aβ)则在AD的发生发展中起到重要作用。2011年4月,美国阿兹海默病协会将Aβ的聚集程度列入了新版AD诊疗指南中,通过减少APP的表达或降低其以β切割方式进行代谢来延缓AD的进展已成为很多学者的共识。microRNA(miRNA)是一类内生的、长度约19-24个核苷酸的小RNA,其在细胞内具有多种重要的调节作用,据推测,miRNA调控着人类约三分之一的基因。自2008年首次明确miRNA对APP表达存在调控作用之后,miRNA对APP的调控和相关机制的研究以及其对AD诊断和治疗潜在价值的探索已成为AD研究领域的热点之一,本文主要就miRNA对APP的表达、剪切和切割的调控及Aβ对miRNA的影响做一综述。     

α分泌酶在阿尔茨海默病治疗中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer!sdisease,AD)是老年人常见的一种神经系统变性疾病,其特征性病理变化是患者脑内的神经炎性斑,神经炎性斑的主要成分是细胞外β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)的沉积.Aβ由其前体物质——淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)经β分泌酶和γ分泌酶系列水解而来.APP也可在α分泌酶和γ分泌酶的序列作用下水解,既避免了完整Aβ分子的产生,又产生了对细胞有益的胞外片段(sAPPα),因此这条代谢途径已成为研究AD治疗的靶点.较多的实验结果显示,一类解聚素和金属蛋白酶(adisintegrinandmetalloproteinase,ADAM)分子具有α分泌酶的功能,α分泌酶有可能成为AD治疗的潜在药物靶点.     

淀粉样前体蛋白生理功能研究进展

阿尔茨海默病(alzheimer's diasese,AD)是一种神经退行性疾病,以β淀粉样肽(βamyloid,Aβ)为主要成分的老年斑是脑内的主要病理改变,因此Aβ的过量产生和沉积是AD主要发病机制。Aβ主要由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β和γ分泌酶异常剪切产生,APP表达增加被认为是AD的风险因素之一,目前关于APP的研究主要集中在作为Aβ的前体如何剪切及在AD发病中的作用,而对APP的生理功能关注较少。近年研究发现APP具有广泛的生理功能,APP缺失可以影响学习记忆,这与其剪切及Aβ的产生均无关。APP广泛表达于多种器官和组织,生理功能具有多样性,因此了解APP的生理功能将为AD发病机制的研究与治疗干预提供重要的理论依据。本文对此进行综述。     

基于淀粉样蛋白级联假说的阿尔茨海默症防治研究进展

阿尔茨海默症（Alzheimer＇s Disease,AD）是一种中枢神经系统退行性病变,目前发病机制不清。淀粉样蛋白级联假说是有关AD发病机制的主流学说,认为脑内过量产生的β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）是引发AD的主要原因。针对Aβ的生成、聚集、清除及靶向治疗相关的药物开发是目前的研究热点,就淀粉样蛋白级联假说的最新研究进展及AD的预防治疗现状作一综述。     

淀粉样前体蛋白（APP）相互作用及其生物学意义

淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）是一类与阿尔茨海默氏病（Alzheimer＇s disease,AD）的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白,具有膜受体样结构,但迄今人们对APP真正的生理功能仍知之甚少。近年来研究发现,APP分子间可以进行二聚化,并且反式的二聚化作用有促进细胞黏附的功能。而APP的降解产物β-淀粉样蛋白（β—amyloid protein,Aβ）反过来又可以加速APP的聚集,经过一系列反应,最终引发细胞凋亡。本文综述这一领域的研究进展,特别是APP的相互作用,以及这些相互作用对细胞状态和行为的影响。     

β淀粉样蛋白的分泌酶与阿尔采末病的治疗

β淀粉样蛋白(Aβ)级联反应在阿尔采末病(AD)发病过程中起主要作用,Aβ由分泌酶中的β和γ分泌酶水解β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)而来。本文综述了参与APP水解的三种分泌酶(α、β和γ)的发现、研究进展及其在调节β淀粉样蛋白过程中的作用。选择性地激活α分泌薄或抑制β和γ分泌酶格减少Aβ产生,为AD治疗提供新的研究思路,以分泌酶为靶点可能成为治疗AD的理想途径。     

Synaptotagmin在神经递质释放过程中的作用

神经突触间递质的释放是神经系统完成其生理功能最重要的生物现象之一。在贮存递质的突触囊泡上存在一些神经细胞所特有的囊泡蛋白,如突触素（synapsin）、synaptobrevin和synaptotagmin等。其中synaptotagmins是膜转运蛋白中的一个家族,它们的特征是含有两个钙结合区：C2A和C2B。到目前为止,在哺乳动物中已经发现了15种synaptotagmin同形物（isoforms）。神经递质释放是由Ca^2＋内流以诱导突触囊泡发生胞吐而引起的,Ca^2＋需与细胞内部的Ca^2＋感受器相结合来协同控制囊泡胞吐释放,SynaptotagminⅠ可能作为快速同步释放的Ca^2＋感受器而发挥作用。现在已知synaptotagminⅠ在胞吐和胞吞两个过程中都扮演重要角色。     

重组型LRP-Ⅳ——治疗阿尔采末病药物的候选者

脑内β-淀粉样蛋白（amyloid—β,Aβ）的过量积累能够引起突触传递功能的异常和神经细胞坏死,目前认为这是阿尔采末病（Alzheimer＇s disease,AD）的重要原因之一。在体内β分泌酶能够将低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP）的N-端从LRP降解下来,使之成为可溶性LRP（sLRP）,sLRP释放到血液中,可以与血液循环中的Aβ结合,然后将Aβ转移至肝脏中降解。这种LRP调控循环血液中Aβ的水平是清除血液循环中Aβ的主要方式。在AD患者体内由于sLRP含量降低,对Aβ结合能力降低,从而导致血液中游离Aβ的水平明显提高。     

Aβ对阿尔茨海默病影响机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以突触丢失、认知功能衰退和渐进性神经元死亡为特征的退行性神经系统疾病,主要临床表现为认知能力下降和行为障碍.在众多病因学说中,淀粉样蛋白斑块是AD病理的主要标志,在AD的发病过程中起着相当重要的作用.胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,...     

酶解淀粉样前体蛋白的β分泌酶研究进展

β淀粉样蛋白（β－Amyloid,Aβ）是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD)病人脑中老年斑（senile plagues,SP)的主要成分。β分泌酶（β－secretase)是水解淀粉样前体蛋白（amyloid protein precursor,APP)产生β淀粉样蛋白所必须的。多年来众多科学家一直在寻找β分泌酶。最后三个研究组通过不同的研究途径各自独立发现了具有β分泌酶活性的酶,该酶很可能就是寻觅已久的β分泌酶。β分泌酶的发现不仅为药物设计提供了依据,而且为β淀粉样蛋白的生物学研究提供了线索。     

阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以老年人高发、伴有严重认知障碍的神经退行性疾病。淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）是在AD患者脑中发现的主要病理分子，其在AD发生发展中扮演着重要的角色，据此提出的淀粉样蛋白级联假说受到学界广泛认可。但目前针对以Aβ为靶点的治疗手段屡次失利，表明淀粉样蛋白级联假说已不足以全面描述AD的症状及发病机制，需要重新审视Aβ在疾病中的作用。本文综述淀粉样蛋白级联假说的提出及其发展、Aβ在AD中的作用和靶向Aβ的治疗效果，以期全面认识Aβ，为AD治疗提供新的思路。     

泛素-蛋白酶体系统对Aβ生成与代谢调控作用的研究进展

阿尔茨海默症(AD)是中枢神经系统退行性疾病,目前其确切发病机制未明,也无有效的治疗手段。淀粉样蛋白级联假说认为,β淀粉样蛋白(Aβ)是AD形成的关键因素。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是胞内主要蛋白质质量控制系统,最近研究发现其可调控Aβ的生成和代谢,进而参与AD的发生。UPS可通过调控泛素化APP、β-分泌酶及γ-分泌酶各成分的代谢参与Aβ生成;同时UPS也是Aβ主要降解途径之一;而Aβ也可抑制UPS系统蛋白酶体活性。本文对此进行了综述。     

神经末梢突触囊泡释放神经递质过程的调控蛋白

神经末梢突触囊泡释放神经递质是一个复杂且受到精细调控的过程,涉及多种蛋白质间的相互作用。位于突触囊泡膜上的突触囊泡蛋白／突触囊泡相关膜蛋白（synaptobrevin/VAMP),与位于突触前膜上的syntaxin和突触小体相关蛋白SNAP－25,三者聚合形成的可溶性N－甲基马来酰胺敏感因子（NSF）附着蛋白受体（SNARE）核心复合物是突触囊泡胞吐过程中的核心成分。本文主要围绕参与空触囊泡胞吐过程,以及调节SNARE核心复合物的形成,解离及其功能的蛋白质,并对突触囊泡胞吐过程的分子模型作一概述。     

雌激素对淀粉样β蛋白代谢的调节和毒性缓解

以淀粉样β蛋白为主的老年斑胞外沉积和神经元内神经原纤维缠结,是阿尔采末病(AD)特征性的病理学改变。近来,人们逐渐认可淀粉样蛋白假说,即认为淀粉样蛋白沉积是AD最初起因。研究人员正在寻找针对淀粉样β蛋白沉积的药物,雌激素是其中之一。初步的工作证明,雌激素能够调节淀粉样β蛋白前体代谢,减少淀粉样β蛋白生成,也能够减轻淀粉样B蛋白引起的免疫炎症反应、氧应激对细胞造成的损伤,和对抗细胞凋亡。