蛋白酶体激活因子REGγ的研究进展

REGγ(PSME3,proteasome activator complex subunit 3)是20S蛋白酶体的一种重要激活因子,REGγ-蛋白酶体系统可以非泛素和非ATP依赖方式介导多种重要蛋白降解。研究发现,REGγ以降解不同底物蛋白的方式参与肿瘤的进程、免疫反应、神经性疾病等系列生理病理过程。REGγ的表达可被不同的信号刺激诱导。翻译后修饰也可调控REGγ蛋白的活性,如REGγ的SUMO修饰和乙酰化修饰,均对其降解底物的功能至关重要。因此,REGγ是一个受多水平调控、具多种功能的细胞核内蛋白。本文较系统地综述了REGγ研究的最新进展,阐述了REGγ在许多生理病理过程中的重要作用及其机理。     

E3泛素连接酶接头蛋白Keap1的研究进展

Kelch样ECH关联蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)是E3泛素连接酶的底物识别亚单位,在蛋白质的泛素化修饰中起重要作用.蛋白质的泛素化修饰作为一种重要且复杂的蛋白质翻译后修饰,在自噬和蛋白酶体系统中作为降解信号而被利用.野生型Keap1能够识别、结合多种底物...     

PA200蛋白酶体介导蛋白质降解的功能及作用机制

蛋白酶体是一种由几十个亚基组成的庞大蛋白质复合物,负责细胞内大多数蛋白质及时、高效和不可逆地降解,因而调控众多关键的生命活动.同时,蛋白酶体也是重要的药物靶点,目前已经有多种蛋白酶体抑制剂用于治疗多发性骨髓癌和套细胞淋巴癌.迄今已发现三种蛋白酶体,分别为26S蛋白酶体、PA28蛋白酶体和PA200蛋白酶体.其中,最主要的类型是降解泛素化底物蛋白的26S蛋白酶体.作为免疫蛋白酶体的PA28蛋白酶体主要在抗原提呈中起着关键作用,而PA200蛋白酶体则可通过依赖于底物乙酰化的方式降解核心组蛋白.核心组蛋白的翻译后修饰模式可能作为表观遗传密码而指导基因表达的表观遗传调控.在睾丸中, PA200蛋白酶体因含有特异的α4s亚基而特化为生精蛋白酶体,为精子发生所必需.本文综述了PA200蛋白酶体分布、结构和组装机制,重点总结在核心组蛋白降解、精子发生、DNA损伤修复、衰老及表观遗传调控中的最新研究进展.这些对于PA200蛋白酶体的认识将为生殖、发育、衰老生理机制的解析,为男性不育、老年性相关疾病和癌症等疾病的诊断和治疗提供基础.     

O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响

O-GlcNAc修饰是一种特殊的糖基化修饰,几乎参与生物体内所有细胞过程的调控。该修饰与泛素化作为两种重要的蛋白质翻译后修饰形式,都与2型糖尿病、神经退行性疾病、癌症等疾病密切相关。O-GlcNAc修饰对蛋白质泛素化降解途径的影响主要体现在4个方面:(1)O-GlcNAc修饰能够抑制26S蛋白酶体的ATPase活性;(2)O-GlcNAc修饰会减少某些底物蛋白的泛素化降解;(3)O-GlcNAc修饰泛素化相关酶并调节其功能;(4)某些蛋白质(包括调控因子)发生O-GlcNAc修饰后间接影响蛋白质泛素化。     

降解的智慧

蛋白质的"泛素—蛋白酶体"降解途径是生物体最基本的生命过程之一,它保证了细胞内各种蛋白的稳态和氨基酸的循环利用。Ci蛋白作为Hedgehog信号通路中的关键转录因子,能通过蛋白酶体发生完全降解和部分降解,而其中的分子机制一直未知。基于此,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵允课题组利用多种生物化学和果蝇遗传学手段,最终发现Ter94复合物和K11连接形式泛素化修饰共同参与了蛋白酶体的选择性降解。该发现一方面揭示了Hedgehog信号通路中Ci蛋白的调控机制,为未来相关癌症的治疗提供了参考;另一方面揭示了Ter94和K11泛素化修饰的新功能,为蛋白酶体降解领域的研究提供了新的思路。     

泛素化在调控铁死亡中的作用

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性的新的细胞死亡方式,越来越多的证据表明,铁死亡与各种病理状态有关,如神经退行性疾病、糖尿病肾病、癌症等,脂质过氧化驱动的铁死亡可能促进或抑制这些疾病的发生发展,细胞中抗氧化系统通过抑制脂质过氧化在抵抗铁死亡过程中发挥着重要作用。铁死亡的关键通路有以SLC7A11-GPX4为关键分子的氨基酸代谢通路、以铁蛋白或转铁蛋白为主的铁代谢通路,以及脂质代谢通路。铁死亡的发生受到细胞内蛋白质的调节,这些蛋白质会发生各种翻译后修饰,包括泛素化修饰。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）是细胞内主要降解系统之一,通过酶促级联反应催化泛素分子标记待降解蛋白,随后由蛋白酶体识别并降解目标蛋白质。UPS根据其降解底物的不同在调节铁死亡的反应中发挥双重作用。UPS通过促进铁死亡关键分子（如SLC7A11、GPX4、GSH）以及抗氧化系统成分（如NRF2）的泛素化降解从而促进铁死亡,也可以通过促进脂质代谢通路中相关分子（如ACSL4、ALOX15）的泛素化降解从而抑制铁死亡。本综述介绍泛素化修饰在调控铁死亡进程中作用的最新研究进展,总结了已发表的关于E3泛素连接酶和去泛素酶调控铁死亡的研究,归纳了泛素连接酶、去泛素酶调控铁死亡的作用靶点,有助于确定人类疾病中新的预后指标,为这些疾病提供潜在的治疗策略。     

泛素化和磷酸化协同作用调控蛋白质降解

在真核细胞中,泛素化和磷酸化是2种常见的蛋白质修饰方式。泛素在蛋白酶体降解途径中发挥重要的靶向作用,细胞外信号严格调控着目的蛋白的泛素化。在很多情况下,这种调控依赖于蛋白质的磷酸化。由磷酸化影响的调控步骤可能与E3泛素连接酶对底物的识别有关,也可能与实际的交联反应有关。这种调控是通过对底物或E3连接酶本身的磷酸化实现的。     

蛋白质SUMO化修饰与肿瘤调控

SUMO化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰方式,在细胞周期调控、细胞代谢、基因转录、DNA损伤和修复等众多细胞生物学过程中,对底物蛋白质的表达、定位和活性进行调控。蛋白质SUMO化修饰是动态可逆的过程,去SUMO化修饰由SUMO特异性蛋白酶(SENPs)家族成员所催化。由于受到SUMO化修饰的底物蛋白种类众多、功能多样,SUMO化修饰能够在整体和特定蛋白质修饰层面,参与调控肿瘤的发生发展,并且这种调控机制非常复杂,比如调控细胞周期的进程、DNA损伤和基因组不稳定性、肿瘤代谢与生长、抗肿瘤免疫等。SENPs家族成员是底物蛋白质SUMO化修饰程度的决定者,该研究团队对SENPs家族成员在肿瘤中的作用开展了系列研究,因此该文也将以SENP1和SENP3为例,对SENPs在肿瘤进程中的作用及其作用机制展开介绍。     

泛素蛋白磷酸化修饰的功能与解析

泛素化是存在于真核生物中一种重要的翻译后修饰过程,参与调控包括蛋白质降解在内的多种生命活动。实现这一调控过程需要将一个由76个氨基酸组成的泛素蛋白共价连接到底物蛋白上。同时,泛素本身也存在多种翻译后修饰,包括泛素化、磷酸化、乙酰化等,进一步丰富了泛素的修饰类型,决定了底物蛋白不同的命运。近年来,伴随着第65位丝氨酸磷酸化泛素蛋白参与调控线粒体自噬这一突破性进展,泛素蛋白其余磷酸化位点的功能研究也获得越来越多的关注。本文根据目前已有的国内外研究和报道,总结了泛素蛋白已知的磷酸化修饰位点,梳理了泛素蛋白第12位和66位苏氨酸、第57位和65位丝氨酸等位点的磷酸化修饰对其生物物理特性带来的改变,并对相应修饰位点所涉及的生物学功能调控进行了综述。     

泛素连接酶APC/C参与的泛素化与细胞周期调节

后期促进复合物/细胞周期体（anaphase promoting complex/cyclosome,APC/C）是一个多功能的泛素连接酶,参与细胞周期、代谢、DNA损伤修复、细胞自噬、凋亡、衰老及肿瘤发生等多种生物学过程。泛素化作为一种重要的翻译后修饰,可通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）调控蛋白质的降解。APC/C的分子量巨大,由多个亚基组成,在细胞周期调控中具有重要地位,可以通过介导细胞周期相关蛋白质的泛素化降解从而精确调控细胞周期的转换,并受共激活分子CDC20或CDH1的调控。了解APC/C的结构和功能,对于研究细胞周期及蛋白质翻译后修饰等生物学事件至关重要。近年,对APC/C分子结构和组成的解析工作取得了极大的进展,其在肿瘤中的作用及潜在的治疗应用也受到了关注。本文将着重对APC/C的组成和结构、参与泛素化的具体过程、在细胞周期中的调控和被调控机制以及参与肿瘤生成的最新研究进展进行综述。     

Regulation by S-nitrosylation of protein post-translational modification

Protein post-translational modification by S-nitrosylation conveys a ubiquitous influence of nitric oxide on signal transduction in eukaryotic cells. The wide functional purview of S-nitrosylation reflects in part the regulation by S-nitrosylation of the principal protein post-translational modifications that play a role in cell signaling, including phosphorylation, acetylation, ubiquitylation and related modifications, palmitoylation, and alternative Cys-based redox modifications. In this minireview, we discuss the mechanisms through which S-nitrosylation exerts its broad pleiotropic influence on protein post-translational modification.     

细菌蛋白质磷酸化修饰研究进展

细菌蛋白质磷酸化修饰是调控细菌基因表达的一种重要方式,在细菌诸多生命活动中发挥非常关键的作用。本文系统概括了近年来细菌蛋白质磷酸化修饰的种类、双组分调控系统中磷酸化修饰调控信号传导、酪氨酸残基磷酸化修饰以及丝/苏氨酸残基磷酸化修饰等,同时对不同种类细菌蛋白质磷酸化修饰的功能进行综述,这些研究将对人类了解细菌蛋白质翻译后修饰的磷酸化调控及其与控制细菌感染的关系提供参考价值。     

Functional O-GlcNAc modifications: Implications in molecular regulation and pathophysiology

Abstract

O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) is a regulatory post-translational modification of intracellular proteins. The dynamic and inducible cycling of the modification is governed by O-GlcNAc transferase (OGT) and O-GlcNAcase (OGA) in response to UDP-GlcNAc levels in the hexosamine biosynthetic pathway (HBP). Due to its reliance on glucose flux and substrate availability, a major focus in the field has been on how O-GlcNAc contributes to metabolic disease. For years this post-translational modification has been known to modify thousands of proteins implicated in various disorders, but direct functional connections have until recently remained elusive. New research is beginning to reveal the specific mechanisms through which O-GlcNAc influences cell dynamics and disease pathology including clear examples of O-GlcNAc modification at a specific site on a given protein altering its biological functions. The following review intends to focus primarily on studies in the last half decade linking O-GlcNAc modification of proteins with chromatin-directed gene regulation, developmental processes, and several metabolically related disorders including Alzheimer’s, heart disease and cancer. These studies illustrate the emerging importance of this post-translational modification in biological processes and multiple pathophysiologies.     

Emerging roles of protein palmitoylation and its modifying enzymes in cancer cell signal transduction and cancer therapy

Protein palmitoylation is an increasingly investigated form of post-translational lipid modification that affects protein localization, accumulation, secretion and function. Recently, emerging findings have revealed that protein palmitoylation is crucial for many tumor-related signaling pathways, such as EGFR, RAS, PD-1/PD-L1 signaling, affecting the occurrence, progression and therapeutic response of tumors. Protein palmitoylation and its modifying enzymes, including palmitoylases and depalmitoylases, are expected to be new targets for effective tumor treatment. Recognizing the significance of palmitoylation modification on protein stability, localization and downstream signal regulation, this review focuses on the regulatory roles of protein palmitoylation and its modifying enzymes in tumor cell signal transduction, aiming to bring new ideas for effective cancer prevention and treatment.     

硫巯基化：一种新的蛋白质翻译后修饰

随着对硫化氢（hydrogen sulfide,H2S）生理效应的研究,蛋白质硫巯基化（S-sulfhydration）修饰已进入人们的视野。已知依赖于H2S的蛋白质硫巯基化是继磷酸化（phosphorylation）、泛素化（ubiquitylation）、乙酰化（acetylation）和S-亚硝基化（S-nitrosylation）等之后的一种新的蛋白质翻译后修饰方式。对动物的研究表明,蛋白质硫巯基化修饰通过影响蛋白质活性和功能,从而在细胞内信号通路中发挥重要的调控作用。最近的研究结果提示,硫巯基化修饰还参与调节植物新陈代谢和形态建成。本文阐述了依赖于H2S的蛋白质硫巯基化的作用机制、检测方法和生理功能,并提出硫巯基化修饰也可能参与植物细胞信号转导的观点。     

PGC-1α的转录调节和翻译后修饰

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)辅助激活因子-1α(PPARγcoactivator-1α,PGC-1α)是线粒体生物合成的关键调节分子.外界刺激(寒冷、饥饿、运动)一方面可以改变PGC-1α的基因和蛋白质表达水平,另一方面可以通过翻译后修饰方式调节其蛋白质活性,最终调节细胞能量代谢和线粒体生物合成过程.PGC-1α表达的异常是代谢性疾病及老年性疾病等发病的重要原因.本文就PGC-1α在转录水平和翻译后修饰水平的调节方式的最新研究进展作一综述.     

Intracellular glycosylation and development

O-linked N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) is a highly dynamic post-translational modification of cytoplasmic and nuclear proteins. Although the function of this abundant modification is yet to be definitively elucidated, all O-GlcNAc proteins are phosphoproteins. Further, the serine and threonine residues substituted with O-GlcNAc are often sites of, or close to sites of, protein phosphorylation. This implies that there may be a dynamic interplay between these two post-translational modifications to regulate protein function. In this review, the functions of some of the proteins that are modified by O-GlcNAc will be considered in the context of the potential role of the O-GlcNAc modification. Furthermore, predictions will be made as to how cellular function and developmental regulation might be affected by changes in O-GlcNAc levels.     

泛素化和SUMO化对DEC1的拮抗调控作用

分化的胚软骨表达蛋白1(differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1,DEC1)作为一种时钟蛋白,除了在周期节律的调控中发挥转录抑制作用外,还在能量代谢以及多种肿瘤相关的信号通路的调控中发挥重要作用。此外,蛋白质的翻译后修饰是实现蛋白质功能精细调控的一种重要方式。目前发现,DEC1主要可被两种翻译后修饰,即泛素化和SUMO化修饰。尽管泛素化和SUMO化是两种过程非常类似的蛋白质翻译后修饰方式,但是它们对目的蛋白功能的调控却截然不同。由于泛素化和SUMO化与底物的作用靶点都是赖氨酸(Lys),因此在多数情况下,泛素化和SUMO化以拮抗性的方式调控底物蛋白的功能。鉴于此,该文旨在阐述泛素化和SUMO化修饰对DEC1功能的拮抗调节过程,为了解时钟蛋白DEC1对多种信号通路的调控过程中的分子机制提供新的思路。     

Roles of various cullin-RING E3 ligases involved in hormonal and stress responses in plants

Post-translational modification plays an important role in the regulation of protein stability, enzyme activity, and the cellular localization of proteins. Ubiquitination is a representative post-translational modification in eukaryotes that is mainly responsible for protein degradation. There have been a number of reports on the role of ubiquitination in various cellular responses in plants, such as regulation of the cell division cycle, stress responses and hormonal signaling. Among the three types of ubiquitination-related enzymes, E3 ubiquitin ligase is critical in determining substrate specificity. The importance of cullin-RING E3 ligase (CRL), a type of E3 ligase, has been emphasized during the recent decade due to its large number and its involvement in various plant cellular processes. Here, we describe how CRL E3 ligase complexes are involved in cellular events mediated by plant hormones and during plant stress adaptation while focusing on their substrate receptors.