Nogo-B受体的生物学功能

Nogo-B受体(Nogo-B receptor, NgBR)是网状蛋白家族4成员Nogo-B的受体,广泛分布于机体的多种组织和器官,并定位于细胞膜及内质网。NgBR参与了体内多种生理和病理生理过程,如多萜醇合成、脂肪代谢、胆固醇转运,以及胰岛素抵抗、血管重塑和生成、肿瘤形成和神经系统疾病等。本文拟对近年来关于NgBR的结构与功能做一简要综述。对NgBR的结构及功能的进一步探究,将有助于深入了解其参与各种疾病的作用机制,为疾病的防治提供可能的临床策略。     

Nogo-B与Clusterin结合对细胞凋亡的影响

神经轴突生长抑制因子Nogo—B在体分布广泛,提示其除了具有抑制中枢神经系统轴突再生作用外,可能还扮演其他重要的功能角色。该研究为探讨Nogo-B下游新的结合分子及其功能开展相应研究。通过设计诱饵蛋白筛选人脑cDNA文库、免疫共沉淀方法,寻找Nogo-B下游结合分子：通过流式细胞术,检测结合对于细胞凋亡的影响：通过绿色荧光蛋白标记和免疫组织化学方法,探讨Nogo-B诱导细胞凋亡的机制。结果提示,Clusterin除了与Nogo-66功能域在酵母双杂交系统中存在结合,与Nogo—B在哺乳细胞中也能发生结合。过表达Nogo-B可明显诱导HEK293细胞凋亡,与Clusterin共表达可下调早期细胞凋亡率,但后期Nogo—B可通过调节Clusterin由胞浆到胞核转位,进一步诱导细胞凋亡进程。该研究首次提出Nogo—B与Clusterin之间存在结合,且结合参与了Nogo-B诱导的细胞凋亡进程。     

Nogo与Nogo受体研究

nogo是新近发现的一种基因,编码3种蛋白质：Nogo-A、Nogo-B和Nogo-C.迄今为止,已证明它有抑制成熟中枢神经系统(CNS)神经元轴突再生及诱导细胞凋亡的作用.Nogo受体是一种糖基醇磷脂结合蛋白.对Nogo和Nogo受体的研究,对于CNS再生障碍及肿瘤的认识和治疗有重要意义.     

Nogo-B抑制Ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化

Nogo-B在血管损伤、组织修复和炎症反应中发挥重要作用。然而,Nogo-B在动脉粥样硬化中的作用仍不明确。本研究拟在巨噬细胞中探讨Nogo-B对巨噬细胞泡沫化的影响。在RAW264.7细胞中沉默Nogo-B后,采用氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)或DiI修饰的Ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化;通过激光共聚焦显微镜观察巨噬细胞中荧光脂质,并在透射电镜下观察各组细胞中自噬泡;采用Western 印迹分析Plin2、p62和LC3-II的蛋白质水平;采用实时荧光定量PCR检测p62 mRNA水平;采用氯喹处理以及mRFP-GFP-LC3双荧光体系分析自噬流功能;进一步过表达Nogo-B后,比较巨噬细胞中脂质负荷程度以及Plin2、p62和LC3-II的蛋白质水平。结果显示,DiI-Ox-LDL处理后,Nogo-B沉默组细胞中脂质负荷程度高于对照组（2.34±0.67 vs. 0.69±0.14,P＜0.05）;Ox-LDL处理后,Nogo-B沉默组细胞中自噬泡数量（8.67±0.58 vs. 4.33±0.58,P＜0.01）、Plin2（4.65±0.50 vs. 3.24±0.71,P＜0.05）、p62（10.13±1.79 vs. 5.76±1.84,P＜0.05）和LC3-II（4.38±0.20 vs. 2-33±1.56,P＜0.01）的蛋白质水平均显著高于对照组,而p62 mRNA水平无差异（P＞0.05）;进一步研究发现,Nogo-B沉默组的自噬流被抑制了;过表达Nogo-B后,虽然p62蛋白质水平无明显变化,但是细胞中脂质负荷程度显著低于对照组（1.68±1.06 vs. 4.94±0.70,P＜0.05）,Plin2和LC3-II的蛋白质水平也明显降低。上述结果表明,Nogo-B通过促进自噬流抑制了Ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化,Nogo-B可能具有抗动脉粥样硬化的作用。     

Nogo-B抑制Ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化

Nogo-B在血管损伤、组织修复和炎症反应中发挥重要作用。然而,Nogo-B在动脉粥样硬化中的作用仍不明确。本研究拟在巨噬细胞中探讨Nogo-B对巨噬细胞泡沫化的影响。在RAW264.7细胞中沉默Nogo-B后,采用氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)或DiI修饰的Ox-LDL诱导巨噬细胞泡沫化;通过激光共聚焦显微镜观察巨噬细胞中荧光脂质,并在透射电镜下观察各组细胞中自噬泡;采用Western 印迹分析Plin2、p62和LC3-II的蛋白质水平;采用实时荧光定量PCR检测p62 mRNA水平;采用氯喹处理以及mRFP-GFP-LC3双荧光体系分析自噬流功能;进一步过表达Nogo-B后,比较巨噬细胞中脂质负荷程度以及Plin2、p62和LC3-II的蛋白质水平。结果显示,DiI-Ox-LDL处理后,Nogo-B沉默组细胞中脂质负荷程度高于对照组（2.34±0.67 vs. 0.69±0.14,P＜0.05）;Ox-LDL处理后,Nogo-B沉默组细胞中自噬泡数量（8.67±0.58 vs. 4.33±0.58,P＜0.01）、Plin2（4.65±0.50 vs. 3.24±0.71,P＜0.05）、p62（10.13±1.79 vs. 5.76±1.84,P＜0.05）和LC3-II（4.38±0.20 vs. 2-33±1.56,P＜0.01）的蛋白质水平均显著高于对照组,而p62 mRNA水平无差异（P＞0.05）;进一步研究发现,Nogo-B沉默组的自噬流被抑制了;过表达Nogo-B后,虽然p62蛋白质水平无明显变化,但是细胞中脂质负荷程度显著低于对照组（1.68±1.06 vs. 4.94±0.70,P＜0.05）,Plin2和LC3-II的蛋白质水平也明显降低。上述结果表明,Nogo-B通过促进自噬流抑制了Ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫化,Nogo-B可能具有抗动脉粥样硬化的作用。     

抑制CD36与Nogo-B表达抑制三阴性乳腺癌细胞增殖与迁移

分化聚类36（cluster of differentiation 36,CD36）是一种位于细胞表面的膜蛋白受体,可以结合并转运脂肪酸。内质网膜蛋白4B （Nogo-B）在肝脏中调控脂肪酸代谢而影响肝癌的发展。目前并不清楚CD36和Nogo-B的相互作用是否能够影响乳腺癌细胞的增殖和迁移。本研究在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）细胞中同时干预CD36与Nogo-B的表达来探索它们对细胞增殖与迁移的影响。结果表明在三阴性乳腺癌细胞中,单独抑制CD36或Nogo-B的表达都能够抑制细胞的增殖与迁移;同时抑制CD36与Nogo-B的表达时,这种抑制效果更加明显,且Vimentin、B细胞淋巴瘤-2（B-cell lympoma-2,BCL2）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）的表达受到抑制。在小鼠移植瘤模型中,E0771细胞转染CD36或Nogo-B的siRNA后成瘤能力降低;同时敲减CD36和Nogo-B时,肿瘤生长速度显著减慢。机制研究发现,抑制CD36和Nogo-B表达能够抑制脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4,FABP4）和脂肪酸转运蛋白4（fatty acid transport protein 4,FATP4） mRNA的含量,同时CD36和Nogo-B过表达刺激的细胞增殖被FABP4的siRNA降低,预示着抑制乳腺癌细胞中CD36与Nogo-B的表达可能通过抑制脂肪酸的吸收和转运而抑制细胞的生长和迁移。此外,抑制CD36与Nogo-B的表达可激活P53-P21-Rb信号通路,参与抑制CD36与Nogo-B表达而抑制的细胞增殖与迁移。本研究证明同时抑制CD36和Nogo-B的表达能够协同抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖和迁移,为临床抗三阴性乳腺癌药物的开发提供了新的靶点。     

内源性硫化氢在中枢神经系统中的作用研究进展

硫化氢是继NO和CO之后发现的又一种新的气体信号分子,其被认为是一种神经递质,在中枢神经系统中起着重要的作用。内源性H2S主要由胱硫醚-β合酶(CBS)和胱硫醚γ-裂解酶(CSE)合成,其不仅可以直接作用于中枢神经系统发挥作用,还能通过抗氧化、调节神经内分泌及脑血管功能,进而间接影响中枢神经系统功能,具有广泛的生理作用。近年来,越来越多的研究发现内源性H2S在AD、热惊厥、PD、脑卒中、缺血再灌注脑损伤及遗传性疾病脑损害等神经系统疾病的发病过程中也起着重要作用。本文简要介绍H2S的生化和生理特点,并总结其在中枢神经系统中作用的进展。     

溶酶体组织蛋白酶D与中枢神经系统疾病

组织蛋白酶D(cathepsinD,carD)是溶酶体内天门冬氨酸蛋白内切酶,广泛分布于人体组织,在脑组织中则主要定位于神经元和脉络丛上皮细胞,其表达、分布及活性的变化影响着中枢神经系统疾病的发生发展,而平衡catD表达与活性及稳定其基因多态性有利于减少疾病发展的风险.在早期的研究中,catD的功能主要与乳腺癌的浸润和转移有关,而后将其作为雌激素依赖的肿瘤标志物来观察.但近几年的研究发现其在神经元的损伤中发挥着重要作用,说明catD与神经系统疾病也有着非常重要的关系.     

小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用在中枢神经系统疾病中的作用机制研究进展

小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统主要的两种胶质细胞,两者各自在中枢神经系统中扮演着重要的角色。本文主要从小胶质细胞和星形胶质细胞相互交流这一新的角度,概述两种胶质细胞相互作用方式及在中枢神经系统中的研究现状,并进一步阐明两者相互作用在各种中枢神经系统疾病的功能及机制,旨在为进一步了解这两种胶质细胞在中枢神经系统疾病的作用机理提供理论依据、为治疗相关中枢系统疾病提供新思路。     

lncRNA NEAT1在中枢神经系统疾病中的研究进展*

存在于人类基因组中的长链非编码RNA（lncRNA）因其发挥着重要的调节作用而备受关注.越来越多的研究表明，lncRNAs在神经发育、神经可塑性以及中枢神经系统疾病中发挥着重要作用.lncRNA 核富集转录体1（NEAT1）在阿尔茨海默症（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等多种中枢神经系统疾病中表达异常，并参与了重要的病理生理过程.本文即对lncRNA NEAT1在中枢神经系统疾病中的研究进展进行综述.     

PARP-1与中枢神经系统疾病的关系

聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶1[poly（ADP-ribose）pdymerase-1,PARP-1]是-种广泛存在于真核生物细胞核中的蛋白酶,在中枢神经系统的疾病发生中扮演着重要的角色。在外界损伤刺激下,PARP-1易被受损的DNA激活,进而通过不同途径影响神经细胞的生理功能,引起细胞炎性反应,甚至导致细胞死亡,触发中枢神经系统疾病的发生。抑制PARP-1在治疗慢性和急性的中枢神经系统疾病的作用也越来越受到重视。     

miRNAs及其在中枢神经系统中作用的研究进展

miRNAs是一类小的非编码RNA,能够在转录后水平调控基因的表达,近年来备受关注.miRNAs在中枢神经系统中含量丰富,它们在大脑的发育及中枢神经系统疾病等方面都发挥着重要的调控作用.对miRNAs及其在中枢神经系统中的作用的研究进展进行综述.     

外泌体载体治疗在中枢神经系统疾病中的研究进展

中枢神经系统疾病包括脑血管疾病、神经退行性疾病和脑肿瘤等。血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)阻碍了大多数通过血液循环系统输送到大脑来治疗和预防中枢神经系统疾病的药物。外泌体在细胞间物质运输和信号交流中发挥重要作用,由于其具有较小的体积、高递送效率、低免疫原性和良好的生物相容性等特点,可以通过正常的内吞作用和转胞吞作用进入脑内皮细胞,进而穿过血脑屏障转运内容物。为提高外泌体靶向性,对其膜进行工程改造,从而产生具有靶向能力的囊泡是今后外泌体载体研究的重要方向。该文就外泌体的生物学特征、工程化修饰及其作为治疗载体在中枢神经系统疾病中的研究进行综述。     

神经干细胞研究进展

神经干细胞(neural stem cells, NSCs)是中枢神经系统中保持分裂和分化潜能的细胞,对它的研究和应用已成为近年来脑科学研究的一个重要领域.神经干细胞体外培养技术的建立提供了对其进行研究的有力手段.目前的研究主要集中于神经干细胞在脑中的起源、分布及在中枢神经系统疾病治疗中的应用等方面.     

GPR17在少突胶质细胞分化和脱髓鞘疾病中的作用

了解少突胶质细胞分化的调控机制对促进中枢神经系统脱髓鞘疾病髓鞘再生有重要意义。近年来研究发现,G蛋白偶联受体GPR17在调控少突胶质细胞分化和髓鞘再生中发挥了重要作用。本文主要就GPR17的特点及其在少突胶质细胞分化和脱髓鞘疾病中的作用作一简要综述,从而为中枢神经系统脱髓鞘疾病的治疗及药物研发提供新的理论依据。     

中枢疲劳研究与思考

中枢疲劳既可以作为独立疾病影响人们的日常工作和学习,又可以作为症状出现于多种慢性疾病,其定义和机制国内外说法不尽相同。中枢疲劳是由于中枢神经系统发生退行性或其他不良变化,从而导致躯体、神经、包括心理一系列的疲劳样反应。其机制涉及到中枢神经系统和外周传导系统等多个维度、多个节点的变化,充分把握中枢疲劳的概念本质及潜在生物学机制对其临床防治有着重要理论和实践意义。此外,动物模型作为基础研究的前提和必要工具是中枢疲劳研究过程中又一重要问题。本文在文献整理的基础上,先从定义的角度出发由疲劳引申到中枢疲劳,将现阶段对中枢疲劳的不同概念阐述做一分析,并从机制和动物模型两个方面展开对国外研究进展进行综述。     

5-脂氧酶途径——研究神经元退行性疾病的新靶点

5 脂氧酶(5 LOX)是催化花生四烯酸形成白三烯的关键酶.它除了存在于外周参与炎症反应外,在中枢神经系统也大量表达.在中枢的表达主要受褪黑素和糖皮质激素的调节.尽管其对于中枢神经系统的作用目前并不十分清楚,大量研究表明,5LOX参与了生理状态下的脑细胞增殖,并在神经元退变中扮演了重要角色.因此,5 脂氧酶途径可能成为研究神经元退行性疾病的防治的重要靶点.     

脑脊液蛋白质组技术及临床应用研究进展

脑脊液(CSF)围绕并支持中枢神经系统(CNS),包括脑室和蛛网膜下腔,由于脑脊液与中枢神经系统直接接触,所以其是寻找中枢神经系统疾病生物标记物的重要来源。国内外学者开展了大量CSF蛋白质组学的研究工作,并取得了较大进展。文中综述了近年来CSF蛋白质组学技术及临床应用研究进展。     

脑膜淋巴管重塑在中枢神经系统疾病中的研究进展

近年来，随着脑膜淋巴管(meningeal lymphatic vessels, MLVs)研究的进一步深入，越来越多的证据表明MLVs在中枢神经系统疾病的发生发展中扮演着重要角色，而血管内皮生长因子C (vascular endothelial growth factor-C, VEGF-C)/血管内皮生长因子受体3 (vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR-3)信号通路在MLVs重塑中起到重要作用。本文拟对VEGF-C/VEGFR-3信号通路的作用机制及其介导的MLVs重塑在阿尔茨海默病、多发性硬化症、创伤性脑损伤等中枢神经系统疾病的发病和进展中的作用进行综述，旨在为中枢神经系统疾病的治疗提供新策略。     

胆固醇代谢异常与神经系统疾病关系的研究进展

胆固醇是一种广泛存在于动物体内的常见小分子脂类物质,是构成细胞膜和血浆脂蛋白的重要成分。其在中枢神经系统内的含量尤为丰富,与神经元突起的产生、发育和形成,星形胶质细胞的增生,神经元的存活,神经的修复重塑以及发育相关的信号通路的传递等活动紧密相关。由于血脑屏障的隔离,脑内胆固醇主要由星形胶质细胞合成,其代谢需要通过转化为可透过血脑屏障的分子才能排出脑外。正常情况下,脑内胆固醇的浓度维持在相对稳定的范围内,对中枢神经系统的生长发育以及正常功能的维持起着至关重要的作用,其代谢异常可以诱多种神经系统疾病,因此以维持脑内胆固醇代谢的稳态为靶标可以为许多神经系统疾病的防治提供新思路。本文综述了脑内胆固醇的合成、代谢以及其与中枢神经系统疾病的相关性。