组蛋白乙酰化与癌症

由于组蛋白被修饰所引起的染色质结构的改变,在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用,这些修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等,其中组蛋白乙酰化尤为重要.组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）参与决定组蛋白乙酰化状态.HAT通常作为多亚基辅激活物复合体的一部分,催化组蛋白乙酰化,导致染色质结构的松散、激活转录;而HDAC是多亚基辅抑制物复合体的一部分,使组蛋白去乙酰化,导致染色质集缩,并抑制基因的转录. 编码这些酶的基因染色体易位易于导致急性白血病的发生.另一方面,已经确定了一些乙酰化修饰酶的基因在染色体上的位置,它们尤其倾向定位于染色体的断裂处.综述了HAT和HDAC参与的组蛋白乙酰化与癌症发生之间关系的最新进展,以期进一步阐明组蛋白乙酰化修饰酶的生物学功能以及它们在癌症发生过程中的作用.     

组蛋白去乙酰化酶在肾脏疾病中的作用及机制

大量的临床和实验研究表明组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDAC)介导的表观遗传调控在肾脏疾病的发生发展中发挥重要作用. HDAC是一类蛋白酶,通过维持与组蛋白乙酰转移酶(histone acetyl transferases,HAT)的动态平衡,在染色体重塑和基因的表达调控等方面发挥重要作用.本文总结了目前关于HDAC的分类、功能及其在肾脏疾病如糖尿病肾病、肾脏纤维化、急性肾损伤和多囊肾病中的作用和调控机制的最新进展.希望对HDAC介导的表观遗传调控的探讨和肾脏疾病的防治提供新的靶点和思路.     

三氧化二砷对MRL/lpr狼疮鼠脾脏淋巴细胞组蛋白乙酰化的影响

观察三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)对MRL/lpr狼疮鼠脾脏淋巴细胞组蛋白H3乙酰化水平的影响以及对组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)活性的影响。将20周龄MRL/lpr狼疮鼠和正常C57BL/6J小鼠无菌条件下取出脾脏,配制成脾脏淋巴细胞悬液。体外经PHA-P(20μg/ml)和IL-2(1000 U/ml)常规刺激48 h后,随机分为3组:ATO组;曲古抑菌素(Trichostatin A,TSA)组;RPMI 1640组。继续培养24 h。免疫印迹法测定乙酰化组蛋白H3的表达量;酶活性试剂盒分别测定HAT和HDAC活性。结果显示在MRL/lpr狼疮鼠中RPMI 1640组、ATO组、TSA组组蛋白H3乙酰化水平分别为0.46±0.06、O.87±0.02、1.6±0.13(n=3),且差异具有显著的统计学意义(P0.01);ATO和TSA能明显降低HDAC活性(P0.01);而对于HAT,三组间两两相比差异无统计学意义;ATO组和TSA组HDAC/HAT的比值明显低于RPMI 1640组。而在C57BL/6J小鼠中,ATO组和RPMI 1640组之间以上指标均无差异。研究结果表明AT0能明显抑制MRL/lpr狼疮鼠脾脏淋巴细胞的HDAC活性,下调HDAC/HAT的比值,提高组蛋白H3的乙酰化水平,而对正常小鼠并无明显影响。     

细菌感染对家蚕DNA甲基化与组蛋白乙酰化相关基因表达的影响

【目的】探讨DNA甲基化及组蛋白乙酰化是否参与家蚕 Bombyx mori 免疫反应的调控。【方法】对家蚕与其他生物的DNA甲基转移酶 (DNMT)、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与组蛋白乙酰转移酶（HAT）的蛋白序列进行系统进化分析;利用定量PCR检测家蚕5龄第3天幼虫感染病原菌绿脓杆菌 Pseudomonas aeruginosa 和金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus 后 BmDNMT 1, BmHDACI-1, BmHDACI-2和 BmHAT 1在家蚕脂肪体组织中的表达变化;给家蚕5龄第2天幼虫注射DNMT, HDAC和HAT抑制剂,观察它们对家蚕感染细菌后的存活率的影响。【结果】系统进化分析显示,BmDNMT1在进化上呈现特殊性,独立于其他昆虫DNMT1的进化,而BmHDACs和BmHAT在进化上相对保守。定量PCR检测表明,在两种细菌感染后,BmDNMT1, BmHDACs 和 BmHAT1 在家蚕幼虫脂肪体中的表达水平均有不同程度的上升。然而,DNMT, HDAC和HAT抑制剂对家蚕幼虫感染细菌后的存活率并无明显影响。【结论】本研究发现感染绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌后,家蚕幼虫脂肪体中 BmDNMT1, BmHDACs 和 BmHAT1 的表达水平有不同程度的上调,推测DNA甲基化和组蛋白乙酰化/去乙酰化可能参与家蚕免疫反应的调控。     

重组p300组蛋白乙酰转移酶结构域的表达及应用

组蛋白乙酰化修饰是基因起始转录的关键步骤. p300等组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化组蛋白和非组蛋白的乙酰化. HATs具有多种细胞功能,而且乙酰化对底物蛋白的功能改变也具有重要功能. 组蛋白乙酰转移酶p300可乙酰化多种细胞内蛋白,某些病毒蛋白与p300有相互作用并促进病毒复制. 因此, p300是细胞内具有广泛功能的转录激活因子. 组蛋白乙酰转移酶结构域（HAT区）是p300乙酰化酶活性的最小中心功能域,在p300乙酰化底物中具有重要功能. 本文重组表达了对应p300 HAT区的GST-p300 HAT蛋白,对其乙酰化酶的活性进行检测. 结果证实,p300 HAT蛋白在体外可高效乙酰化组蛋白H3. 随后,对体外乙酰化反应的条件进行优化. 总之,本文构建了一种简单高效、非放射性体外乙酰化体系,适用于对潜在底物蛋白的乙酰化水平和机制进行分析,以及乙酰化蛋白的相关功能的研究.     

HAT抑制剂诱导内皮细胞凋亡并抑制体外成管

乙酰化(acetylation)修饰是具有重要生物学意义的蛋白质翻译后修饰方式,由相互拮抗的组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)所催化。近期发现HDAC抑制剂可通过抑制内皮细胞增殖等方式调节血管新生(angiogenesis),但HAT抑制剂是否有相反效应尚不明确。本研究观察了HAT抑制剂Garcinol对体外培养的人脐静脉内皮细胞HUVEC增殖、凋亡、迁移及成管的影响。结果发现,Garcinol在2.5~20μmol/L的范围内可剂量依赖性减少HUVEC的活细胞数目。Garcinol处理对HUVEC的细胞周期无明显影响,但Hochest染色、TUNEL染色及流式细胞术均发现Garcinol处理可显著诱导HUVEC的凋亡。此外,Garcinol处理还可抑制HUVEC的迁移和体外成管。以上结果提示:HAT抑制剂可能通过诱导内皮细胞凋亡而抑制血管新生,这可能是其抗肿瘤效应的新机制。     

神经退行性疾病中的乙酰化内稳态

近年来对神经退行性疾病机制的研究发现,乙酰化和去乙酰化在这一过程扮演了重要角色。组蛋白乙酰化酶(histone acetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)两大家族分别催化组蛋白的乙酰化和去乙酰化,两者相互拮抗,维持体内乙酰化内稳态的平衡。乙酰化内稳态的概念就是在这样的基础上提出的。在神经退行性疾病的发病过程中,组蛋白乙酰基转移酶含量下降,乙酰化内稳态被打破,影响了神经细胞内重要基因的转录,从而导致了神经细胞功能失调甚至死亡。该文主要介绍HAT和HDAC两大家族在神经退行性疾病中的作用机制,以及针对乙酰化内稳态平衡机制的治疗策略。     

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在间充质干细胞C3H10T1/2成脂分化过程中的表达及HDAC11的作用

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）通过参与调节组蛋白乙酰化修饰调控基因表达. 研究发现多种HDAC参与成脂分化,但其机制尚不清楚. 本研究旨在探讨间充质干细胞C3H10T1/2成脂分化过程中组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的表达变化及其对成脂分化的影响. 本研究首先建立了C3H10T1/2体外成脂分化的模型并以油红O染色鉴定成功诱导成脂分化. PCR检测C3H10T1/2细胞成脂分化过程中11种HDAC的变化趋势,发现成脂分化过程中,HDAC1、2、5、9和10的mRNA表达量下降而HDAC3、6、8和11的mRNA表达量明显上升,其中HDAC11上升最为显著. 进一步通过RNA干扰沉默HDAC11表达, PCR检测成脂分化的关键转录因子PPARγ2和成脂标志物Perilipin、Adipoq 的mRNA表达量下降,但Fabp4表达变化不明显. 油红O染色结果表明,诱导C3H10T1/2成脂分化过程中,干扰HDAC11表达,胞浆内脂滴形成数量减少,成脂分化受到抑制. 总之,我们实验的结果提示C3H10T1/2细胞成脂分化伴随着多种HDAC表达的变化,其中HDAC11的增加最显著,干扰HDAC11的表达可以抑制C3H10T1/2细胞的成脂分化.     

组蛋白7通过抑制基质金属蛋白10维持血管完整性

心血管系统的发生及其稳态的维持需要内皮细胞及平滑肌细胞形成紧密连接、相互作用、相互调节。组蛋白的乙酰化可改变染色体结构,调节基因表达,组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）是其重要调节分子。Chang等发现在胚胎发育早期,HDAC7特定表达于血管内皮中。     

组蛋白去乙酰化酶11与基因表达

组蛋白去乙酰化酶11（histone deacetylases11,HDAC11）是最新发现的第Ⅳ类HDACs成员,是调节APC细胞IL-10转录的关键因子,对移植免疫耐受的产生起着负性作用。HDAC11还与中枢神经系统的发育有着紧密联系。拟通过对HDAC11在染色质中的作用靶点和作用机制进行综述,以期为移植免疫耐受的诱导和神经系统的功能的调节寻找到适宜的靶点。     

Embryo and Endosperm Function and Failure inSolanumSpecies and Hybrids

Although the importance of the endosperm as a food store inmany angiosperm seeds is well known, its significance duringearly embryogenesis has been neglected. In many interspecifichybrids, and in some other situations, embryos do not developfully and abort. It has often been stated that this is causedby the endosperm failing to conduct sufficient nutrients tothe embryo, but seldom has it been suggested that the endospermactively controls most of the early stages of morphogenesisof the embryo. Information gleaned from a broad survey of theliterature, combined with additional evidence presented here,obtained fromSolanum incanumand interspecific hybrids, indicatethat the endosperm is dynamic and very active in regulatingearly embryo development. This requires highly integrated geneticcontrol of rapidly changing metabolism in the endosperm. Ininterspecific hybrids, lack of coordination may cause unbalancedproduction of growth regulating substances by the endospermand hence abortion of the embryo, or even unregulated productionof nucleases and proteases resulting firstly in autolysis ofthe endosperm and then digestion of the embryo. The endospermmay thus serve to detect inappropriate hybridization of speciesor ploidy levels and so prevent waste of resources by producingseeds that would result in sterile hybrids or unthrifty subsequentgenerations. This discriminatory function of the endosperm hasdiminished during evolution and domestication of the crop plantSolanummelongenaL.Copyright 1998 Annals of Botany Company Solanum, embryo morphogenesis, endosperm, hybrid, seed development.     

HIFs and tumors--causes and consequences

For most organisms oxygen is essential fo life. When oxygen levels drop below those required to maintain the minimum physiological oxygen requirement of an organism or tissue it is termed hypoxia. To counter act possible deleterious effects of such a state, an immediate molecular response is initiated causing adaptation responses aimed at cell survival. This response is mediated by the hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), which is a heterodimer consisting of an alpha- and a beta-subunit. HIF-1 alpha protein is stabilized under hypoxic conditions and therefore confers selectivity to this response. Hypoxia is characteristic of tumors, mainly because of impaired blood supply resulting from abnormal growth. Over the past few years enormous progress has been made in the attempt to understand how the activation of the physiological response to hypoxia influences neoplastic growth. In this review some aspects of HIF-1 pathway activation in tumors and the consequences for pathophysiology and treatment of neoplasia are discussed.     

Pragmatic Women and Body Politics and Maternities and Modernities: Colonial and Postcolonial Experiences in Asia and the Pacific

Pragmatic Women and Body Politics. Margaret Lock and Patricia A. Kaufert. eds. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1998. xii +364 pp.
Maternities and Modernities: Colonial and Postcolonial Experiences in Asia and the Pacific. Kalpana Ram and Margaret Jolly. eds. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1998. xiv. 305 pp.     

Morphological and constitutional features and self-esteem in children and adolescents

Studies of human constitution and mental features are traditionally among the main concepts of anthropological research. In this research, we attempted to discover connections between morphological and constitutional features and self-esteem in children and adolescents. Such a connection was discovered in some studied age groups. The obtained results could serve as a basis for further studies in this field.     

白蚁与动物及微生物的共生类型及其机制

综述了白蚁螱客的主要种类、共生关系及相关机制的研究进展。白蚁螱客中,已报道的动物种类达170种。在与动物的共生关系中存在偏利共生（宾主共栖和异种共栖）、互利共生和无关共生三种;在与微生物的共生关系中,存在与内生菌（原生动物、细菌、真菌和放线菌）和外生菌（蚁巢伞菌等）间的互利关系。指出了白蚁与螱客研究中存在的问题,给出了解决方案,并提出了今后可能的研究热点或方向,为白蚁的综合利用（如纤维素酶）及今后研究物种间的协同进化提供了基础资料。