组蛋白去甲基化酶JMJD1A

组蛋白翻译后修饰可影响特定基因的表达,从而在多个生理过程中发挥重要作用,是当前生命科学领域的研究热点之一。组蛋白去甲基化酶JMJD1A可催化一甲基化和二甲基化的H3K9(H3K9me1/2)去甲基化,通过解除组蛋白抑制效应而调节基因表达。JMJD1A拥有广泛的生物学功能,参与多种生物学过程包括核受体激活、精子生成、能量代谢、低氧调节和癌症发生等。本文就JMJD1A的特征及功能作一综述。     

组蛋白去甲基化酶JMJD家族的特点和功能

组蛋白甲基化修饰是造成表观遗传变化的原因之一,而去甲基化酶的发现证明甲基化修饰也是一个可逆过程.JMJD家族是一类重要的去甲基化酶,其催化活性需要Fe 2 和a-酮戊二酸的参与,可催化组蛋白H3多个位点赖氨酸的去甲基化修饰,从而调节了特定基因的表达. JMJD家族催化的去甲基化与精子发育、肿瘤发生及其他疾病发生存在密切关系,这些研究为许多生命问题的解决提供了新的思路,同时也为新药的开发提供了潜在的新靶点.     

组蛋白去甲基化酶研究进展

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式,2004年组蛋白去甲基化酶的发现使人们认识到组蛋白的甲基化也是一个可逆的修饰过程,并由此掀起了人们对组蛋白去甲基化研究的热潮。该文主要从近年来研究人员在组蛋白去甲基化酶的鉴定、组蛋白去甲基化酶的功能研究等方面取得的进展进行阐述,并就该方面的研究进行展望。     

组蛋白去甲基化酶与肿瘤发生

组蛋白甲基化修饰是一个可逆的动态的调节过程。甲基化和/或去甲基化状态与表观遗传、转录调控和维持基因组完整性等密切相关。组蛋白甲基化状态异常会直接或间接影响各种生理和病理过程。已知组蛋白去甲基化酶包括赖氨酸特异性去甲基化酶（LSD）家族和含JmjC结构域的JMJD家族。研究发现,两者与肿瘤的发生均有着密切的关系。本文总结了组蛋白去甲基化酶在组蛋白甲基化修饰及肿瘤研究方面的最新进展,为组蛋白修饰的功能及肿瘤诊断、治疗、预后监测等研究提供新思路。在胃癌、乳腺癌、结肠癌等常见肿瘤中,组蛋白去甲基化酶可改变组蛋白的甲基化水平或者直接作用于癌基因,也可调节microRNA或转录因子等,促进或抑制肿瘤的发生发展与影响肿瘤的预后。     

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1与白血病的研究进展

表观遗传学是后基因组时代兴起的一门新学科,它使人们认识到包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA调控在内的修饰也可以记载遗传信息;并且许多表观遗传改变是可逆的,对表观遗传修饰和调控的研究已成为生命科学的热点和发展前沿。2004年发现的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)是第一个真正意义上的组蛋白赖氨酸去甲基化酶,使人们认识到组蛋白甲基化是一个动态的过程,通过组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的相互作用,动态地调控基因转录的激活和抑制等生物学过程。这重新定义了组蛋白甲基化,同时也为进一步深入研究组蛋白修饰提供了新的途径。我们在此简要介绍LSD1的结构与功能、LSD1与白血病的关系,LSD1在白血病的发生和发展中发挥重要作用,是一个潜在的治疗白血病的靶基因。     

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1A在肿瘤发生发展中的作用

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1A (Histone lysine-specific demethylase 1A,KDM1A)作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(Histonelysine-specificdemethylase)家族的一员,在信号传导、染色体重构、胚胎发育、造血和糖脂代谢等生物学过程中起着重要的作用。近年来的研究及临床证据表明,KDM1A的表达与肿瘤的发生发展密不可分,通过与不同的复合物结合并介导不同的下游信号通路,对多种肿瘤的生长增殖起着关键的调节作用,例如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和肝癌等。在大多数情况下,KDM1A在肿瘤的发生发展中扮演着促癌基因角色。文中结合近年来有关文献,阐述了KDM1A在多种肿瘤发生及发展中的研究进展,总结了其作用机制,并对以KDM1A为靶点的抑癌治疗的应用前景进行了展望。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

核小体是真核生物染色质的基本单位,通过对组蛋白核心的N-端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修饰作用而影响细胞的功能。组蛋白乙酰化酶(histone acetylase HAT)及组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases HDAC)之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。当组蛋白去乙酰化水平增加,乙酰化水平相对降低,即会导致正常的细胞周期与代谢行为的改变而诱发肿瘤,及神经退行性变。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylases-inhibitor HDACi)目前是国内外研究的热点。其中,曲古霉素A(Trichostatin A TSA),是最早发现的天然组蛋白去乙酰化酶抑制剂;伏立诺他(Suberoylanilide Hydroxamic Acid SAHA)已经美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。本文就HDACi分类及其功能出发综述HDACi的作用机制及研究进展。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

组蛋白是真核生物核染色体的重要组成部分。它们被分为五类(H,H2A,H2B,H3和H4),两组:核心组蛋白(H2A,H2B,H3和H4)和联结子组蛋白(H1)[1]。由组蛋白修饰所造成的染色体局部构象的改变,在真核生物基因表达调控中发挥着举足轻重的作用[2]。     

组蛋白去甲基化酶LSD1及其生物学功能

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine specific demethylase 1, LSD1) 的发现, 表明组蛋白的甲基化修饰是一个动态可调节的过程。结构分析显示, LSD1 是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide, FAD) 依赖性胺氧化酶, 它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4) 和H3K9 位点上的甲基基团。功能研究显示, LSD1 定位于细胞核内, 调控着基因转录的激活和抑制, 被誉为细胞深处的基因“开关”, 在胚胎发育和肿瘤发生过程中起着重要的作用。文章主要综述了LSD1 的结构、作用机制及其调控作用研究的新进展。     

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1作用机制及其生物学功能的研究进展

与其他化学修饰,如乙酰化、磷酸化、泛素化等相似,组蛋白赖氨酸甲基化是一个可以逆转的组蛋白修饰,是一个动态调节的过程。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（lysine specific demethylase 1,LSD1）是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinulcleotide,FAD）依赖性胺氧化酶,它能够特异性脱去H3K4和H3K9位点上的单甲基化和二甲基化的甲基基团。LSD1参与调控核受体介导的基因转录,并分别维持染色质的活性和非活性状态,被誉为细胞深处的基因＂开关＂。LSD1的功能失衡可引发多种重要生命现象的改变。主要综述LSD1的结构、作用机制及其在肿瘤发生、胚胎发育、体细胞重编程的调控、细胞分裂和造血等过程中生物学功能的研究新进展。     

组蛋白去甲基酶UTX在发育和疾病中的作用

UTX(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat,X chromosome)是抑制性组蛋白H3K27me3的特异性去甲基化酶,和甲基转移酶PRC2共同调控H3K27me3。此外,UTX也是组蛋白H3K4甲基转移酶MLL3/MLL4的组成部分。UTX参与胚胎发育、HOX基因的表达和重编程等生命过程。在歌舞伎综合征中,UTX突变是关键的致病因素。同时,UTX作为肿瘤抑制因子参与多种实体肿瘤和血液肿瘤的产生。该文总结了UTX在正常发育和疾病发生中的作用及近期研究的重大突破,并结合我们的研究探讨了UTX对体细胞重编程的影响。     

JMJD3 is a histone H3K27 demethylase

Histone methylation is an important epigenetic phenomenon that participates in a diverse array of cellular processes and has been found to be associated with cancer. Recent identification of several histone demethylases has proved that histone methylation is a reversible process. Through a candidate approach, we have biochemically identified JMJD3 as an H3K27 demethylase. Transfection of JMJD3 into HeLa cells caused a specific reduction oftrimethyl H3K27, but had no effect on di-and monomethyl H3K27, or histone lysine methylations on H3K4 and H3K9. The enzymatic activity requires the JmjC domain and the conserved histidine that has been suggested to be important for a cofactor binding. In vitro biochemical experiments demonstrated that JMJD3 directly catalyzes the demethylation. In addition, we found that JMJD3 is upregulated in prostate cancer, and its expression is higher in metastatic prostate cancer. Thus, we identified JMJD3 as a demethylase capable of removing the trimethyl group from histone H3 lysine 27 and upregulated in prostate cancer.     

HIF-1-Dependent Induction of Jumonji Domain-Containing Protein (JMJD) 3 under Hypoxic Conditions

Jumonji domain-containing proteins (JMJD) catalyze the oxidative demethylation of a methylated lysine residue of histones by using O₂, α-ketoglutarate, vitamin C, and Fe(II). Several JMJDs are induced by hypoxic stress to compensate their presumed reduction in catalytic activity under hypoxia. In this study, we showed that an H3K27me3 specific histone demethylase, JMJD3 was induced by hypoxia-inducible factor (HIF)-1α/β under hypoxia and that treatment with Clioquinol, a HIF-1α activator, increased JMJD3 expression even under normoxia. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) analyses showed that both HIF-1α and its dimerization partner HIF-1β/Arnt occupied the first intron region of the mouse JMJD3 gene, whereas the HIF-1α/β heterodimer bound to the upstream region of the human JMJD3, indicating that human and mouse JMJD3 have hypoxia-responsive regulatory regions in different locations. This study shows that both mouse and human JMJD3 are induced by HIF-1.     

关于组蛋白甲基化的研究

主要阐述了组蛋白甲基转移酶的类型,组蛋白H3中第9位赖氨酸甲基化与异染色质的形成、常染色体中基因表达的调控,以及与DNA甲基化之间的关系,说明了组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化、磷酸化的相互关系, 指出组蛋白甲基化对维持细胞各种状态的平衡起到极其重要的作用。 Abstract： The types of histone methyltransferases, the relationship between methylation of Lysine 9 of H3 and the formation of heterochromatin, gene regulation in euchromatin, and that with DNA methylation, were mainly introduced. The interrelation between histone methylation and histone acetylation/phosphorylation was summarized. It is showed that histone methylation plays a very important role in maintaining the balance state of cell. The future research tendency of histone methylation was fantanstic.     

组蛋白去乙酰化酶 6 及其选择性抑制剂的研究进展

组蛋白去乙酰化酶 6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶(HDACs)IIb 家族中的一员,主要催化 α- 微管蛋白、热休克蛋白 Hsp90、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等的去乙酰化。HDAC6 与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、细菌感染及心脏病等 诸多疾病的病理生理进程密切相关,是一个极具应用前景的药物靶标。选择性 HDAC6 抑制剂是目前该领域的研究热点,有望克服广谱 HDAC 抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点。综述 HDAC6 的结构、生化功能、与疾病的关系及其选择性抑制剂的研究进展,为开发 新型选择性 HDAC6 抑制剂提供参考。     

JMJD3 in the regulation of human diseases

In recent years, many studies have shown that histone methylation plays an important role in maintaining the active and silent state of gene expression in human diseases. The Jumonji domain-containing protein D3 (JMJD3), specifically demethylate di- and trimethyllysine 27 on histone H3 (H3K27me2/3), has been widely studied in immune diseases, infectious diseases, cancer, developmental diseases, and aging related diseases. We will focus on the recent advances of JMJD3 function in human diseases, and looks ahead to the future of JMJD3 gene research in this review.